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2005临床医学进展
内容包括：
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麻醉学
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乳腺癌
神经疾病
糖尿病
头颈耳鼻咽喉外科学
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心律失常
血液学
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原发性肝癌
子宫颈病变和子宫颈癌
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艾滋病治疗
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2005年临床医学进展回顾 乳腺癌
北京大学临床肿瘤学院乳腺癌预防治疗中心 欧阳涛
乳腺癌相关研究领域充满活力,新的研究结果不断充实我们对乳腺癌的认识,并推动观念的更新。跟踪乳腺癌诊断治疗领域的研究进展有利于确定研究方向,有助于在循证医学原则指导下不断优化乳腺癌诊断治疗体系,提高乳腺癌的诊疗水平。本文中笔者根据自己的理解,结合部分重要期刊与会议发表的相关信息,概要总结 2005年度原发性乳腺癌诊断和治疗的进展。
乳腺癌的早期诊断
在乳腺癌发病率持续上升的同时,欧美发达国家的乳腺癌死亡率开始出现下降趋势。广泛开展的乳腺癌普查与治疗的优化被认为是死亡率下降的主要原因。
2005年10月,Berry等在NEJM上发表了一项研究结果,该研究应用7种不同的统计学模型分析了美国1975-2000年乳腺癌普查与辅助治疗对同时期乳腺癌死亡率的影响。研究结果显示,在参加乳腺癌普查的人口比例大幅度增长,与应用辅助性化疗和内分泌治疗方法治疗乳腺癌的比例明显增加的大前提下,乳腺癌死亡率的降低与普查和辅助性治疗的综合因素相关,而无法用任何一项单一因素解释。结合以往资料,乳腺癌人群普查降低乳腺癌死亡率的结论进一步得到证实。
乳腺钼靶照相、临床体检与乳腺定期自检是以往乳腺癌普查的常用方法。依据近年来的资料,Elmore等于2005年3月在JAMA上发表综述,比较了不同方法的敏感性,认为乳腺钼靶照相的敏感性最高,为64.3%~90.3%,但是乳腺致密度高的病例,影像检查的敏感性降低。临床体检以发现可触及的乳腺癌为主,最高的敏感性数据源于加拿大国家乳腺普查研究Ⅱ,为63%,一般为48%~60%,但是可发现部分乳腺钼靶普查出的间期癌。定期乳房自检的敏感性为20%~30%。
普查的目的是通过早期诊断降低乳腺癌的死亡率。因此,对死亡率的影响是评价乳腺癌早期诊断(发现)方法有效性的标准。“定期乳房自检”在以往被推荐为早期发现乳腺癌的重要方法,但是近年来不断出现的证据提示,“定期乳房自检”不能有效降低乳腺癌的死亡率。正是基于这些证据,美国癌症学会(ACS)于2005年对2003年版“癌症早期发现指南”作了修订,不再推荐“定期乳房自检”作为乳腺癌的早期诊断手段。
近来的研究表明,乳腺癌发病风险与普查手段之间存在联系。乳腺癌基因(BRCA1/2)突变是目前研究较多的乳腺癌高风险因素。由于BRCA1/2基因突变的乳腺癌生长较迅速,近半数发生在每年普查间期,因而更小的普查间隔与更敏感的检查手段在这一特定人群有特殊意义。
在2005年JCO公布的一项研究中,529例可疑或证实BRCA1/2突变的妇女在中位随访5.3年的时间内,接受了每年1次的应用乳腺磁共振成像、乳腺超声和乳腺钼靶的检查共1542次,发现34例浸润性乳腺癌和9例导管原位癌。敏感性分别为:乳腺磁共振成像 91% 、乳腺超声40%和乳腺钼靶33%。结果提示,对明确的乳腺癌高危群体如BRCA1/2基因突变携带者,常规检查方法不能提供理想的普查结果。
以往的研究表明,良性乳腺疾病是乳腺癌重要的危险因素之一。Hartmann等于2005年7月在NEJM上发表了一项迄今为止最为全面的回顾性研究结果。9087例妇女的良性乳腺病变中,66.7%为非增殖性纤维囊性病变(包括纤维腺瘤、囊肿等),29.6%为不伴有非典型性的增殖性纤维囊性病变(包括乳头状瘤、硬化性腺病等),3.7%为伴有非典型性的增殖性纤维囊性病变。中位随访15年,发现707例乳腺癌。分析结果显示,在全组乳腺癌风险为1.56(95%可信区间1.45~1.68)的前提下,不同病理类型的乳腺癌风险,在伴有非典型性的增殖性纤维囊性病变为4.24(95%可信区间3.26~5.41),不伴有非典型性的增殖性纤维囊性病变为1.88(95%可信区间1.66~2.12),非增殖性纤维囊性病变为1.27(95%可信区间1.15~1.41)。研究结果还显示,伴有非典型性增殖性纤维囊性病变者,发现时年龄越小,乳腺癌风险越高。没有家族史的非增殖性纤维囊性病变,乳腺癌风险没有增加。这一研究结果再次表明,与升高的乳腺癌发病风险相关的是乳腺疾病中的某些特殊病理类型,乳腺癌发病风险涉及的是病理概念而非临床诊断。
乳腺癌的外科治疗
乳腺癌的治疗理念已经开始从应用“可耐受的最大量治疗”向应用“有效的最小量治疗”转变,外科治疗方式的变迁是这一转变的最好写照。
在循证医学高等级证据的支持下,“保留乳房治疗”已经成为目前乳腺癌外科治疗的主流方式。迄今发表的有关切缘阴性病例的局部复发率为:5年2%~4%,10年2%~6%,12年5%。“钼靶照相除外临床多中心(非局限性)病灶”,“切缘无癌的病灶完全切除”和“术后全乳放射治疗”3大要素构成了“保留乳房治疗”的安全保障体系。2005年第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上公布的EORTC 10853、ABCSG 08B和ABCSG 06B临床试验的长期随访结果再次强调了切缘阴性与全乳放射治疗的重要性。
在EORTC 10853临床试验中,1010例导管原位癌病例随机接受局部切除或局部切除+放射治疗。中位随访10.5年的结果表明,两组的总生存率相同,但放射治疗提高了同侧乳房无复发生存率,降低了浸润性和非浸润性肿瘤的局部复发风险(74%对5%,HR=0.53, P<0.0001)。与切缘未报告阴性亚组(占22%)相比,切缘明确阴性亚组无局部复发生存率更高(68%对81%,P<0.0001)。在没有报告切缘阴性的亚组中,放射治疗虽然能够降低同侧乳房局部复发率(39%对24%),但是报告者指出,这一研究结果表明,放射治疗不能完全弥补切缘阳性对局部复发带来的不良影响。
ABCSG 08B试验将827例病灶局部切除后的低风险乳腺癌患者随机纳入放射治疗组与观察组,中位随访53.8个月的结果显示,两组总生存率不存在差异,但是观察组的同侧乳房局部复发风险高于治疗组(5.2%对0.4%,HR 10.9,P<0.0001)。
会议上同时发布了ABCSG 06B前瞻性非随机试验的结果,在该试验中,712例低风险乳腺癌患者在病灶局部切除后,根据研究者判断或患者意愿决定是否接受放射治疗,中位随访13年的结果显示,非放射治疗组与治疗组同侧乳房局部复发率没有统计学差异(HR=1.43,5年:2.6%对1.4%,10年:3.6%对3.3%)。研究者总结指出,对于低风险乳腺癌患者,放射治疗仍然是降低保留乳房治疗后同侧乳房局部复发风险的重要手段,对于特殊选择的低风险乳腺癌病例,特别是70岁以上的患者,不包含放射治疗的保留乳房治疗仍然可以获得可以接受的局部控制结果。
前哨淋巴结活检技术是当代乳腺癌治疗的另一标志。虽然尚没有循证医学Ⅰ级证据支持前哨淋巴结阴性病例避免腋窝淋巴结清扫的安全性,但是越来越多的单中心研究结果(Ⅱ级证据)支持了此项技术在一些乳腺癌治疗中心的应用,前哨淋巴结病理检查癌转移阴性进而避免腋窝淋巴结清扫成为提供给患者的治疗选择。
发表在2005年JCO上的美国临床肿瘤学会(ASCO)关于“早期乳腺癌前哨淋巴结活检指南”认为,腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌,前哨淋巴结活检可以替代腋窝淋巴结清扫判断腋窝淋巴结状态。前哨淋巴结阳性是应该实施腋窝淋巴结清扫,而在可靠的实施条件(包括人员)下,前哨淋巴结阴性病例可不进行腋窝淋巴结清扫。与腋窝淋巴结清扫相比,前哨淋巴结活检与较少的合并症相关,但是目前尚不能明确肿瘤复发对生存方面的影响。与2001 年费城(Philadelphia)会议共识中着重专家的意见不同,此指南完全基于2004年2月以前相关研究的结果。
2005年圣安东尼奥乳腺癌会议上发布的相关研究结果,对开展前哨淋巴结活检后解决诸如“前哨淋巴结阳性病例是否都需要清扫腋窝淋巴结”,“详细的前哨淋巴结病理检查是否必要”等问题具有指导性意义。NSABP B-32试验中技术方面的分析结果表明,在B-32的试验条件下(同位素+染料+触诊示踪、2~3 mm间隔切片H.E染色),前哨淋巴结检出数目、发现放射性“热点”与存在阳性非前哨淋巴结呈“负相关”(OR=0.74,P<0.0001;OR=0.54,P=0.002);阳性前哨淋巴结数目、肿瘤直径与存在阳性非前哨淋巴结呈“正相关”(OR=2.53,P<0.0001;OR=1.21,P=0.0002)。研究者的结论是,在前哨淋巴结H.E染色阳性时,腋窝淋巴结全清扫是目前的标准治疗。
在会议报告的另一项有关前哨淋巴结微转移的回顾性研究中,3047例常规H.E染色前哨淋巴结癌转移阴性病例中,258例经免疫组织化学染色诊断为前哨淋巴结N1mi (0.2 mm<病灶≤2 mm)或N0(i+) (病灶≤0.2 mm)病例[N1mi,N0(i+),AJCC 2001] 病灶。111例前哨淋巴结N1mi的病例中,15.3%的非前哨淋巴结H.E染色阳性;116例前哨淋巴结N0(i+) 的病例中,12.9%的非前哨淋巴结H.E染色阳性。这一结果提示,前哨淋巴结的免疫组织化学检查尤有必要性,N1mi和N0(i+)病例在目前阶段需要腋窝淋巴结清扫。
乳腺病灶的穿刺组织病理学检查正在逐步取代切除活检成为主流方式。以往的研究结果如NSABP B-32试验结果表明,切除活检对前哨淋巴结活检的可靠性存在不利影响。2005年第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上,有学者报告,美国国家综合癌症网(NCCN)数据库中6282例0~Ⅱ期乳腺癌治疗过程的分析结果显示,80%以上以切除活检方式确诊的病例,在接受保留乳房治疗时需要两次手术才能获得满意的切缘,而穿刺病理学确诊的病例中,仅20%需要两次手术。由于需要切除更多的组织,通过再次切除获得阴性切缘被认为会影响保留的乳房外形。这一结果与以往相关研究的相似结论提示,乳腺病变的病理学检查取材方式可能会影响保留乳房治疗的实施与效果。
局部治疗对生存的影响
局部治疗对总生存率的影响近年来受到越来越多的关注。上世纪最后10年内,两项随机前瞻性临床试验结果以及一项荟萃分析结果显示,在系统性辅助治疗的前提下,放射治疗在减少局部复发事件的同时,可以有效降低系统性转移事件。继1997年British Columbia 15年随访结果在NEJM上发表后,2005年JNCI又发表了该项随机试验的20年随访结果,明确了在一组接受中位11个淋巴结的Ⅰ/Ⅱ级腋窝淋巴结清扫+辅助性化疗的绝经前淋巴结阳性乳腺癌病例中,放射治疗对总生存率可产生影响。
复发转移的风险评估
复发转移的风险评估对指导辅助性系统性治疗有重要意义。2005年初,在瑞士St. Gallen举行的第9届“早期乳腺癌治疗国际研讨会”上,专家们对St. Gallen 2003乳腺癌辅助治疗指南中的风险因素进行了调整,“激素受体表达”作为治疗选择因素而不再作为风险评价因素,新增“瘤周脉管癌栓与Her-2过度表达”作为风险评价因素。
乳腺癌辅助治疗的关键在于判断肿瘤个体的“治疗必要性”与“治疗针对性”两方面。在“治疗必要性”方面,荷兰癌症研究所首先发现的与淋巴结阴性乳腺癌预后相关的76个基因表达谱被寄予很大希望。
在2005年第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上,Foekens 报告了76个基因表达谱判断淋巴结阴性乳腺癌预后的多中心试验验证结果,共有来自EORTC RBG研究组数家治疗单位的180例淋巴结阴性,未接受过系统性治疗的乳腺癌病例的标本,与中位随访100个月的资料用于验证研究,结果显示,43%的病例经过76个基因谱检测定义为“低风险”,其5年与10年无转移生存率分别为96%和94%,而74%的“非低风险”病例的5年与10年无转移生存率分别为74%和65%。
我们从St. Gallen第9届“早期乳腺癌治疗国际研讨会”获知,EORTC-BIG MINDACT临床试验将入组6000例淋巴结阴性乳腺癌患者病理样本,以验证应用76个基因表达谱指导辅助性治疗的可行性,试验设计者希望能使20%~28%的患者避免辅助性化疗。
乳腺癌系统性辅助治疗
2005年最突出的进展可能是曲妥珠单抗用于在Her-2过度表达乳腺癌的辅助治疗。2005年NEJM发表了NSABP B-31与N9831前瞻性随机临床试验的综合分析结果。3351例Her-2过度表达的可手术乳腺癌患者在手术治疗后,随机接受蒽环类序贯紫杉类方案或相同化疗方案同时或随后开始曲妥珠单抗治疗。中位随访2年的结果显示,应用曲妥珠单抗在无病生存(HR=0.48,P<0.0001)、总生存(HR=0.67, P=0.015)以及无远处转移生存(HR=0.47,P<0.0001)方面有明确优势。研究结果也显示,在蒽环类方案后应用曲妥珠单抗与Ⅲ/Ⅳ度充血性心衰和心源性死亡发生率升高相关(B-31: 对照组0.8%,试验组4.1%; N9831: 对照组0,试验组2.9%)。
同一期NEJM还发表了另一项曲妥珠单抗用于辅助治疗的HERA临床试验的部分结果。在HERA试验中,5090例可手术乳腺癌患者在完成手术治疗、辅助化疗与放射治疗后,随机接受观察、1年曲妥珠单抗和2年曲妥珠单抗治疗。中位随访1年的结果显示,与观察组相比,曲妥珠单抗1年组无病生存(HR=0.54,P<0.0001)和无远处转移生存(HR=0.49,P<0.0001)获得显著改善,但是短时间的随访还未发现总生存方面有统计学意义的改善。
第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的BCIRG 006是另一项有关曲妥珠单抗应用于辅助治疗的重要临床试验,3222例淋巴结阳性或高危淋巴结阴性Her-2过表达原发性乳腺癌患者,随机接受蒽环类序贯紫杉类(AC→T)、蒽环类序贯紫杉类+曲妥珠单抗(AC→TH)或卡铂联合紫杉类+曲妥珠单抗(TCH)辅助治疗。中位随访23个月的初步结果表明,与对照组相比,曲妥珠单抗辅助治疗显著改善了研究组的无病生存(AC→TH组:HR=0.49;TCH组:HR=0.61)。临床相关心脏毒性的分析结果表明,AC→T、AC→TH与TCH 3组心脏事件发生率分别0.95%、2.34%和1.33%,仅AC→T组与AC→TH组存在统计学差异(P=0.016)。而当以左室射血分数下降>10%为指标时,与AC→TH相比,不含蒽环类的TCH方案有明显优势(8%对17.3%,P<0.0001)。
以往的研究结果提示,TopoⅡ的过度表达与蒽环类治疗的敏感性有关,BCIRG 006试验在这方面也进行了进一步的研究。研究者应用FISH方法检测了3222例病例中2120例Her-2与TopoⅡ的过度表达情况,并分析其与疗效的关系。结果显示,Her-2与TopoⅡ同时过度表达的病例中(约35%),曲妥珠单抗与含蒽环类方案联合应用可能具有优势,而在Her-2与TopoⅡ无同时过度表达的病例中(约65%),并没有见到同样的趋势。结合蒽环类联合曲妥珠单抗治疗增加心脏毒性的既往结论,BCIRG 006的结果提示,检测TopoⅡ的过表达情况可能有助于选择兼顾疗效与心脏安全性的治疗方案。
第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上,Soon报告的NSABP-31(AC→T 对AC→TH)试验资料的回顾性分析结果显示,Her-2与 cMyc同时过表达病例在无复发生存方面从AC→TH治疗中获益最大。综合NSABP B-31和Intergroup N9831试验中的2351例Her-2过表达病例资料分析显示,AC→T与AC→TH治疗组间生存率存在差别,应用曲妥珠单抗可以改善4年总生存率(87%对91%,HR=0.67,P=0.015)。但是亚组分析结果显示,曲妥珠单抗治疗的优势仅体现在471例cMyc过表达亚组(HR=0.36,P=0.012),优势在1078例cMyc非过表达亚组中基本消失(HR=0.99,P=0.96)。
在辅助内分泌治疗方面,BIG 1-98的初步结果再次表明,与传统的他莫昔芬相比,芳香化酶抑制剂在无病生存方面具有优势。而2005年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的ITA、ARNO95与ABCSG 8试验数据的荟萃分析结果表明,他莫昔芬治疗 2~3年后换用阿那曲唑不但改善了无病生存率(HR=0.59,P<0.001),而且首次以数据支持换用阿那曲唑显著改善总生存率(HR=0.71,P=0.038)。
MA.17揭盲后的试验数据分析结果显示,在接受5年他莫昔芬以及随后的1~5年安慰剂治疗后,服用来曲唑仍然能够改善无病生存率(HR=0.31,P<0.0001)、无远处转移生存率(HR=0.28,P=0.002)和总生存率(HR=0.53,P=0.05),以及降低对侧乳腺癌发病率(HR=0.23,P=0.012)。该研究结果提示,完成5年他莫昔芬治疗并经历了一段无治疗状态的激素受体阳性乳腺癌患者,可以通过来曲唑的继续治疗获得生存状态的进一步改善。
新辅助治疗
1990年以来,新辅助治疗越来越多地应用于可手术乳腺癌的治疗。Mauri发表于2005年JNCI上的一项有关新辅助化疗的荟萃分析结果显示,新辅助化疗与辅助化疗在死亡风险、远处转移风险和疾病进展方面不存在差异,而局部复发风险在新辅助治疗组较高。这一结果在支持新辅助治疗合理性的同时,提示了临床完全缓解病例手术治疗的必要性。
与传统的辅助治疗相比,新辅助治疗更适用于作为临床研究平台。IMPACT临床试验虽然没有能重复ATAC试验的结果,但表明了Ki67表达与内分泌治疗后的无复发生存相关。Dowsett在2005年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告了IMPACT中对158例患者Ki67表达与预后的分析结果,显示2周后Ki67表达与无复发生存相关。
Miller报告了另一项关于内分泌治疗敏感性的相关研究结果,58例激素受体阳性乳腺癌患者接受3个月来曲唑新辅助治疗,治疗前与治疗两周时检测肿瘤组织基因表达谱,研究数据分析显示,基因表达谱的变化与临床疗效相关。该研究提示,肿瘤组织基因表达谱以及治疗早期表达谱的变化有可能预测治疗的临床反应。
展望
乳腺癌的治疗模式正从“可耐受的最大量治疗”向 “有效的最小量治疗”过渡。界定“有效的最小量治疗”将是今后一段时间内的研究重点。由于“普查发现的乳腺癌比例”逐步上升,“早期”乳腺癌的治疗也将是研究的热点。“系统性辅助治疗中普遍存在过度治疗”的共识也将推动“治疗必要性”的预后指标与“治疗有效性”的预测指标的深入研究。 2005年临床医学进展回顾 冠脉介入治疗
复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 葛雷 葛均波
在刚刚过去的2005年里,药物洗脱支架的研究仍然是冠脉介入界中最值得关注的领域。然而,与过去不同的是,目前有关药物洗脱支架的研究更多的是针对复杂病变和高危患者。以下笔者就2005年药物洗脱支架的研究进展作一综述。
糖尿病
在2005年美国心脏病学会(ACC)大会上,来自巴西圣保罗的Abizaid医生对6项关于雷帕霉素洗脱支架的随机研究 (SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS、DIRECT、SVELTE)进行了汇总分析。在这6项研究中,共有糖尿病患者525例,其中雷帕霉素组292例,金属裸支架组233例。汇总分析结果表明,与金属裸支架相比,糖尿病患者置入雷帕霉素支架安全有效,其造影率(88.7%)和临床再狭窄率 (74%)显著降低。9个月靶病变血运重建率(TLR)在雷帕霉素支架组和对照组分别为5.8%和22.3% (P<0.001);靶血管血运重建率(TVR)分别为 8.9% 和 24%(P<0.001);主要不良心脏事件(MACE)的发生率分别为8.9%和26.2%(P<0.001)。
ISAR-DIABETES研究
来自德国莫尼黑的Kastrati医生也在此次ACC会议上公布了世界上第一项直接比较不同药物洗脱支架在糖尿病患者中应用的ISAR-DIABETES研究的结果(已发表在2005年新英格兰医学杂志,353:663)。该研究入选了250例糖尿病患者,其中125例接受雷帕霉素药物洗脱支架治疗,125例接受紫杉醇药物洗脱支架治疗。该研究的主要终点为6个月晚期管腔丢失,次级终点为冠脉造影再狭窄率和TLR。结果显示,与紫杉醇支架组相比,雷帕霉素支架组晚期管腔丢失(支架内:0.46 mm 对0.19 mm,P=0.002;节段内:0.67 mm对0.43 mm,P<0.001)和再狭窄率(16.5%对6.9%,P=0.03)均显著降低。
复杂病变
REALITY研究
在2005年ACC会议上,来自法国马赛的Morice医生公布了REALITY研究的结果。这是第一项比较雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架临床疗效的全球多中心随机研究,共有近90个中心1353例患者入选。在REALITY研究中,急性冠脉综合征患者、开口病变、慢性闭塞病变和支架内再狭窄病变患者被剔除。因此REALITY研究入选的病变代表了中等复杂程度病变。该研究的主要终点为术后8个月节段内界定再狭窄率。结果显示,雷帕霉素支架组和紫杉醇支架组患者的界定再狭窄率无统计学差异(节段内:9.6%对11.1%;支架内:7.0%对8.3%),但雷帕霉素支架组晚期管腔丢失明显减少(节段内:0.04 mm对 0.16 mm,P<0.001;支架内:0.09 mm对0.31 mm,P=0.002)。
SIRTAX研究
SIRTAX研究为另一项比较不同药物洗脱支架在复杂病变应用中的随机研究,共入选了1012例患者。与REALITY研究不同,SIRTAX入选了所有接受经皮冠脉介入治疗(PCI)的患者,其中包括急性冠脉综合征患者、慢性闭塞病变和分叉病变患者。在2005年ACC会议上,来自瑞典的Windecker医生公布了SIRTAX研究的结果,显示与紫杉醇支架相比,雷帕霉素支架显著降低了9个月MACE(死亡、心肌梗死、TLR)的发生率 (10.8%对6.2%,P<0.009),与REALITY研究结果相似,且雷帕霉素支架组患者支架内和节段内晚期管腔丢失明显减少 (支架内:0.25 mm对0.13 mm,P<0.001;节段内: 0.32 mm对0.19 mm,P=0.001),同时界定再狭窄率(包括支架内和节段内)在雷帕霉素支架组也明显低于紫杉醇支架组 (支架内:3.2%对7.6%,P=0.013;节段内:6.7%对11.9%,P=0.02)。
SCANDSTENT研究
在2005年ACC会议上,来自丹麦哥本哈根的Kelbaek医生公布了SCANDSTENT研究随访6个月的结果。该研究在丹麦4个中心进行,322例患者随机分组接受雷帕霉素洗脱支架和金属裸支架治疗。入选的患者代表临床常见的高危病人,其中包括心绞痛、非ST段抬高心肌梗死以及临床常见的高危病变如闭塞病变(闭塞段长度>15 mm)、分叉病变、开口病变和成角病变,3天内罹患心肌梗死的患者则被排除在外。结果显示,与金属裸支架相比,雷帕霉素洗脱支架应用于高危患者和高危病变安全有效,显著降低再狭窄率(31.9%对2.0%, P<0.0001)和TLR(29.8%对2.4%,P<0.0001)。
TAXUS Ⅴ研究
同样,与金属裸支架相比,药物洗脱支架对小血管病变的疗效也值得关注。美国纽约的Stone医生对TAXUSⅤ研究进行了亚组分析。该研究为随机双盲研究,在16个中心入选了1172例患者,其中203例(对照组95例,紫杉醇支架组108例)接受了2.25 mm支架治疗,尽管紫杉醇支架治疗组的糖尿病患病率较高,但该组患者TLR(10.4% 对21.5%,P=0.03)及界定再狭窄率(24.7% 对 44.7%,P=0.007)均较对照组患者明显降低。
慢性闭塞病变 RISONⅡ研究
慢性闭塞病变一直是冠脉介入治疗的难点,不仅仅是因为其手术成功率低,更主要的是因为其再狭窄率和再闭塞率较高。药物洗脱支架在非闭塞性病变中显著降低了再狭窄发生率,为数不多的小规模回顾性分析资料也表明,药物洗脱支架在慢性闭塞病变中也有较好的疗效。
在2005年美国经导管心血管介入治疗(TCT)会议上,Suttorp医生报告了雷帕霉素洗脱支架在慢性闭塞病变患者中应用的PRISONⅡ研究结果。
PRISONⅡ研究旨在比较雷帕霉素洗脱支架和普通金属支架在慢性闭塞病变应用的疗效。该研究为两个中心参与的前瞻性、单盲随机研究,200例患者随机分入雷帕霉素洗脱支架组(SES,100例)和普通金属支架组(BMS,100例)。两组患者中分别有44%和46%的病变其闭塞时间大于3个月。
结果表明,两组患者1个月内MACE发生率无显著差异(SES组1%,BMS组4%),而在6个月时SES组MACE发生率显著低于BMS组(4%对20%, P<0.001),其中TLR在SES组为4%,而在BMS组则高达19%(P=0.001)。冠脉造影随访显示,SES组晚期管腔丢失为0.05 mm,而BMS组则高达1.09 mm。SES组支架内和节段内再狭窄的发生率显著低于BMS组(支架内:7%对36%,P<0.001;节段内:11% 对 41%, P<0.001),SES组再狭窄率相对降低73%~81%。SES组再闭塞的发生率也低于BMS组(4% 对 13%,P<0.04)。在整个研究期间,SES组有1例患者出现亚急性支架内血栓,1例患者出现晚期血栓,而BMS组无血栓形成事件。
Suttorp医生最后指出,与普通金属支架相比,雷帕霉素洗脱支架可以显著降低支架内和节段内再狭窄发生率,并且显著降低TVR和TLR。
多支血管病变:ARTSⅡ研究
大量研究表明,多支血管病变是严重心脑血管不良事件(MACCE)和TVR的主要预测因素。对于这类高危病变治疗策略的选择一直存有争议。
2005年欧洲心脏病学会(ESC)会议上,来自比利时的Wijns医生回顾了目前已发表的对多支血管病变采用介入治疗和冠脉搭桥术(CABG)治疗的疗效对比的4项随机研究(ARTSⅠ、SoS、ERACI Ⅱ和MASS Ⅱ),在这4项随机研究中,接受介入治疗(置入支架)的患者1518例,接受CABG治疗的患者1533例。研究者通过对这4项研究的荟萃分析发现,1年后主要临床终点事件(死亡、心肌梗死、卒中)的发生率在两组患者中无统计学差异 (介入治疗组8.7%,CABG治疗组9.1%),但介入治疗组患者1年内再次血运重建率高于CABG治疗组(18%对4.4%)。
然而,这些随机研究并不能够真正反映我们的日常工作。当多支血管病变患者既往曾接受过CABG治疗或者有肾功能不全时,他们在以后的治疗中更倾向选择介入治疗;相反,当患者同时合并瓣膜疾病时,他们更多的是选择CABG治疗。Wijns医生指出,这类患者在日常工作中非常多见,通过欧洲心脏调查发现,有64%的具有类似病情的患者均被排除在上述的随机研究之外。
来自荷兰鹿特丹的Serryus医生在这次ESC会议上报告了ARTSⅡ研究的结果。该研究为最早研究药物洗脱支架在多支血管病变中应用的多中心、非随机的开放研究,旨在观察雷帕霉素洗脱支架在多支血管病变中的疗效,并且和已经发表的ARTSⅠ研究中的CABG治疗组进行疗效比较。与ARTSⅠ研究CABG治疗组患者相比,ARTSⅡ研究入选了更多的糖尿病患者(16%对26%)和3支血管病变患者(30%对54%),而且每一患者的平均病变数也较多(2.8对3.6)。尽管在ARTSⅡ研究中入选了病情较为严重的患者,然而其12个月内雷帕霉素洗脱支架组患者的MACCE的发生率与ARTSⅠ研究CABG治疗组相似(10.4% 对 11.6%)。对糖尿病患者进行的亚组分析显示,12个月内雷帕霉素洗脱支架组患者MACCE的发生率与ARTSⅠ研究CABG治疗组相似(15.7% 对 14.6%)。尽管在ARTSⅡ研究中,置入药物洗脱支架的糖尿病患者,其MACCE的发生率为15.7%,远低于置入普通金属裸支架的患者,但这个发生率仍高于非糖尿病患者。
再狭窄病变
ISAR-DESIRE研究
支架内再狭窄一直是制约冠脉内支架疗效的主要因素。
为了治疗支架内再狭窄,介入医生曾尝试过不同的治疗方法,但疗效不佳。随着药物洗脱支架的问世,似乎给再狭窄病变的治疗带来了曙光。
在2005年ACC会议上,来自德国的Kastrati医生报告了ISAR-DESIRE研究结果。该研究入选了300例再狭窄病变患者,随机分组接受雷帕霉素洗脱支架(100例)、紫杉醇洗脱支架(100例)和单纯球囊扩张术(100例)治疗。6个月冠脉造影随访结果表明,与单纯球囊扩张术相比,使用药物洗脱支架能显著降低再狭窄率(雷帕霉素支架组14.3%、紫杉醇支架组21.7%、单纯球囊扩张术组44.6%)和TVR(8%、19%和33%)。如果比较不同药物洗脱支架在再狭窄病变中的疗效,雷帕霉素洗脱支架似乎优于紫杉醇洗脱支架。
SISR研究
血管内放射治疗是美国FDA批准用于治疗支架内再狭窄病变的治疗方法。然而对于普通支架再狭窄,血管内放射治疗和药物洗脱支架孰优孰劣尚不明确。
在2005年美国TCT会议上,Holmes医生公布了SISR研究结果。SISR研究为一项多中心的随机研究,旨在评价雷帕霉素洗脱支架和血管内放射治疗对再狭窄病变的治疗效果。该研究共入选了384例再狭窄病变长度介于15~40 mm,血管直径介于2.5~3.5 mm的患者,这些患者按照2 ∶ 1的随机比例分别置入雷帕霉素洗脱支架(259例)和接受血管内放射治疗(125例)。主要研究终点为术后9个月的靶血管失败率(心源性死亡、心肌梗死、TVR)。在SISR研究中,剔除了既往接受过放射治疗或者雷帕霉素支架内再狭窄的患者,同时开口病变、桥血管病变和左主干病变患者也被排除在外。除肾功能不全患者的比例在雷帕霉素支架组较高以外(9.3%对3.2%,P=0.036),两组患者的其他临床特征非常相似。
6个月后冠脉造影随访结果显示,与放射治疗组相比,雷帕霉素支架组节段内再狭窄率有降低的趋势(29.5%对19.8%,P=0.067),晚期管腔丢失分别为 0.27 mm和0.33 mm。令人感兴趣的是,雷帕霉素支架组节段远端晚期管腔丢失明显低于放射治疗组(0.04 mm 和0.21 mm,P<0.001),两组再狭窄率分别为0.9%和4.0%(P=0.077),雷帕霉素支架组主要终点靶血管失败率明显降低 (12.4%对21.6%,P=0.023)。临床随访发现,两组患者均无急性和亚急性血栓形成发生,但雷帕霉素支架组有2例患者出现晚期血栓(0.8%),令人惊讶的是,放射治疗组无晚期血栓形成事件发生。
Holmes医生总结认为,药物洗脱支架和放射治疗均可有效地治疗支架内再狭窄,但是药物洗脱支架没有像放射治疗一样出现边缘效应,而且可以进一步降低靶血管失败率。Willamas医生在对该试验的点评中指出,雷帕霉素支架治疗组中约1%的患者出现支架内晚期血栓,而放射治疗组这一不良事件的发生率为0,的确让人惊讶,这可能与SISR研究入选的病例数较少有关,放射治疗会导致血栓形成仍值得医生提高警惕。
RESULTS研究
回顾分析目前已知的关于药物洗脱支架的临床研究,如SIRIUS、C-SIRIUS、E-SIRIUS、TAXUSⅠ、TAXUSⅡ、TAXUSⅣ、TAXUSⅤ等,可以发现,药物洗脱支架再狭窄的发生率小于10%。尽管与裸支架相比,药物洗脱支架再狭窄的发生率明显降低,然而如何治疗药物洗脱支架再狭窄病变,目前仍不明确。
在2005年ACC会议上,来自美国的Torguson医生公布了RESULTS注册研究的结果。该研究的主要目的是评价血管内放射治疗对药物洗脱支架再狭窄的安全性和有效性,共入选了4个国家8个中心的111例药物洗脱支架再狭窄的患者,其中61例接受单纯PCI治疗同时辅助血管内放射治疗,50例接受PCI治疗并再次置入药物洗脱支架。6个月的随访结果显示,与再次置入药物洗脱支架相比,血管内放射治疗显著降低MACE的发生率(22.0%对3.3%,P=0.002)和TVR(16.0%对3.3%,P=0.04)。
RESULTS研究结果表明,血管内放射治疗用于药物洗脱支架再狭窄病变的治疗是安全的,与再次置入药物洗脱支架相比,可以降低MACE和TVR的发生率。但必须指出的是,该研究入选患者的例数比较少,随访时间较短,冠脉造影随访率较低,因此,对于药物洗脱支架再狭窄治疗方法的选择仍然是一个悬而未决的难题。另外在该研究中由于上述缺陷,也没能回答血栓形成这一非常值得关注的问题。
药物支架内血栓形成的预测因素
药物支架内血栓形成因其预后凶险一直是众多心脏病医师关注的焦点。在2005 年TCT会议上,意大利Colombo医生做了关于“药物支架内血栓形成预测因素分析”的报告,该篇论文已经发表在2005年5月的JAMA杂志上。Colombo医生在其报告中详细阐述了药物支架血栓形成的预测因素、预防及治疗。不同于既往其他相关研究,该报告是直接观察在介入治疗的“真实世界”中药物支架的血栓形成情况。
该研究前瞻性地观察了2002年4月至2004年1月间意大利和德国3家医院的2229例患者,其中1062例置入雷帕霉素洗脱支架,1167例置入紫杉醇洗脱支架。所有患者在置入支架前都接受了阿司匹林和氯吡格雷或噻氯匹定治疗,所有患者在术后均建议阿司匹林终生服用,置入雷帕霉素洗脱支架的患者至少服用氯吡格雷或噻氯匹定3个月,置入紫杉醇洗脱支架的患者至少服用氯吡格雷或噻氯匹定6个月。
9个月临床随访结果显示,29例(1.3%)患者出现支架内血栓,其中置入雷帕霉素洗脱支架者9例(0.8%),置入紫杉醇洗脱支架者20例(1.7%)(P=0.09)。亚急性血栓形成的发生率为0.6%,晚期血栓形成的发生率为0.7%。在29例血栓形成的患者中,13例(45%)患者死亡。统计分析表明,药物支架内血栓形成的独立预测因素包括:过早停用双重抗血小板治疗、肾功能衰竭、分叉病变、糖尿病和左室射血分数低下。
其他药物洗脱支架相关研究
EndeavorⅢ研究
继EndeavorⅠ和EndeavorⅡ研究结果相继公布后,在2005年TCT会议上,Kandzari医生报告了EndeavorⅢ的研究结果。与EndeavorⅠ和EndeavorⅡ研究不同,Endeavor Ⅲ研究主要是比较Endeavor支架和雷帕霉素洗脱支架的疗效,主要终点为节段内晚期管腔丢失。该研究在美国的30个研究中心入选了436例患者,这些患者随机分入Endeavor支架组(323例)和雷帕霉素洗脱支架组(113例)。
结果显示,Endeavor支架组的器械成功率和手术成功率均高于雷帕霉素支架组(98.8%对94.7%,P=0.02;98.1%对91.2%,P=0.002)。8个月时冠脉造影随访表明,雷帕霉素支架组无论是支架内还是节段内晚期管腔丢失均明显低于Endeavor支架组(支架内:0.15 mm对0.60 mm,P<0.001;阶段内:0.13 mm对0.34 mm,P<0.001),与之相似,雷帕霉素支架内和节段内再狭窄的发生率也明显低于Endeavor支架组(支架内:2.1%对9.2%,P<0.001;节段内:4.3%对11.7%,P<0.001)。30天临床随访显示,MACE的发生率在Endeavor支架组为0.6%,雷帕霉素洗脱支架组为3.5% (P=0.04),其原因均为非Q波心肌梗死所致。两组均无支架内急性和亚急性血栓形成。9个月临床随访发现,两组患者MACE发生率相似(7.6% 对 7.1%, P=1.0),TVR和TLR也均无显著差异,两组患者均无晚期血栓形成不良事件发生。
荷兰Serruys教授在对EndeavorⅢ试验的点评中指出,为什么两个支架组晚期管腔丢失差异比较显著,但TLR并没有显著差异?这可能与EndeavorⅢ试验入选的低危患者有关。根据REALITY、SYNTAX、ISAR-DIABETES、ISAR-DESIRES和CORPAL的研究资料,在高危患者中,晚期管腔丢失与TLR明显相关。而在EndeavorⅢ研究中,入选的患者中仅有29.7%为糖尿病患者,血管直径较大(2.75 mm),病变长度较短(仅为15 mm), 平均每例患者置入的支架为1.14枚,支架的总长度为22.3 mm。Endeavor支架的疗效仍待进一步验证。
ISAR-TEST研究
最近几年来,不断有不同设计理念的新型的药物支架进入临床试验。然而在这些研究中鲜有令人振奋的结果。在2005年的TCT会议上,德国Kastrati医生公布了ISAR-TEST研究的结果,该结果似乎给无涂层药物支架带来一丝曙光。
由于作为药物载体的涂层可能导致慢性炎症反应,延迟血管内皮化,从而导致支架内血栓形成和再狭窄的发生,因此许多医生致力于无涂层药物支架的研究。ISAR-TEST研究的目的就是验证无涂层的雷帕霉素药物支架在减少支架内再狭窄的发生率方面并不劣于带有涂层的紫杉醇药物支架。研究入选了450例患者,随机分为无涂层雷帕霉素支架组 (225例)和带有涂层的紫杉醇支架组(225例)。ISAR-TEST研究剔除了左主干病变、支架内再狭窄病变、急性心肌梗死患者以及对雷帕霉素、紫杉醇、阿司匹林和氯吡格雷过敏的患者。主要研究终点为晚期管腔丢失。
9个月临床随访结果表明,两组患者的死亡率、死亡和心肌梗死累计发生率无显著差异。冠脉造影随访发现,无涂层雷帕霉素支架组和有涂层的紫杉醇支架组的晚期管腔丢失也无显著性差异(支架内:0.48 mm对0.48 mm,P=0.98;节段内:0.34 mm对0.24 mm, P=0.09),支架内再狭窄的发生率在无涂层组为14.2%,在紫杉醇支架组为15.5% (P=0.73)。两组患者TLR均为9.3%(P=1.0)。Kastrati医生总结认为,无涂层的雷帕霉素药物支架在降低支架内再狭窄的发生率方面并不比带有涂层的紫杉醇药物支架差。ISAR-TEST研究为第一项无涂层药物支架成功应用于冠脉介入治疗的研究。
Goldberg教授在对该研究的点评中指出,由于ISAR-TEST研究剔除了高危病变和高危患者,糖尿病患者的比例仅为26%~32%,因此,在这些高危患者中,无涂层的雷帕霉素药物支架是否仍能取得和涂层药物支架相似的疗效,目前尚属未知。
展 望
在过去的一年里,许多药物洗脱支架在复杂病变和高危患者中应用的研究开展得很多,这些研究结果表明,在复杂病变和高危患者中置入药物洗脱支架是安全和有效的。但是毋庸置疑,对于具有多个高危临床因素和病变因素的患者,置入药物洗脱支架的安全性和有效性仍需进一步研究。在这类患者中,如何更为有效地预防药物洗脱支架血栓形成仍然是另一个亟待解决的问题,其中尤其应当注意的是最佳双重抗血小板治疗方案的选择,例如氯吡格雷的最佳剂量和最佳给药持续时间仍需更多循证医学的依据。尽管药物洗脱支架总的再狭窄发生率小于10%,但随着药物洗脱支架适用范围的不断扩大和接受药物洗脱支架治疗的患者人数的增加,何为药物洗脱支架再狭窄的最佳治疗方案也是今后必须回答的问题。 2005年临床医学进展回顾 原发性肝癌
复旦大学附属中山医院 复旦大学肝癌研究所 汤钊猷 钦伦秀
原发性肝癌(绝大部分是肝细胞癌,简称肝癌或HCC)是全球第三位癌症死因,在我国更高居第二位。笔者通过回顾2005年的相关文献对这一年中肝癌基础与临床研究的相关进展予以综述。
针对肝癌病因的预防已见成效
近来,乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)合并HIV感染的发生率迅速增加,特别是在东南亚地区,这也进一步增加了肝癌的发病率。Yu等在JNCI上发表文章指出,测定HBV的病毒负荷和基因型(C型),有助于确定HBV携带者中的肝癌高危人群。作为代谢性综合征一部分的非酒精性脂肪性肝炎也是肝癌的危险因素之一(发病率可达15%)。Davil在Gut杂志上报告,糖尿病可使肝癌发病危险增加2~3倍,是肝癌的独立危险因素。
注射HBV疫苗可降低肝癌的发病率,使肝癌成为第一个可用疫苗预防的肿瘤。有效的抗病毒治疗,减缓肝病进展是HBV/HCV感染后预防肝癌的主要措施,已发现干扰素可持久清除肝炎病毒,从而降低肝癌的发病率,但一旦出现肝硬化,抗病毒疗法或长期应用干扰素则无明显预防作用。
早期发现、早期诊断、早期治疗仍是延长肝癌病人生存期的最重要方面
复旦大学肝癌研究所的随访研究表明,至2004年底有951例肝癌病人术后生存5年以上,其中57.4%是小肝癌(≤5 cm)切除,小肝癌病人(2335例)切除术后10年生存率为39.5%,而大肝癌病人(2699例)仅为21.1%。
对高危人群的筛查是肝癌早期发现、早期诊断的主要途径。复旦大学肝癌研究所的随机对照试验(RCT)表明,对高危人群每6个月监测1次甲胎蛋白(AFP)和B超,有助于早期发现肝癌,提高病人生存率。意大利Colombo等也认为,筛查不仅有效而且有较高成本-效益比。Mok等在J Clin Oncol杂志上发表的一项研究中,对HBV携带者每6个月检测1次AFP和超声,如果结果异常,再实施“加强筛查计划(intensive surveillance program,ISP)”,包括碘油CT,其后连续两年每隔3个月测定AFP和超声,然后每隔6个月再测,结果显示,ISP可更早期发现小肝癌,提高早期切除率,延长病人生存时间。但Buix等总结了欧洲肝病研究学会(EASL)的意见后认为,尽管AFP有助于确定高危病人,但作为筛查手段价值有限。
探索作为AFP辅助或用于AFP阴性肝癌诊断的标志物是一热点。AFP与其他标志物联合可提高诊断的准确性,如与α-L岩藻糖苷酶(AFU)联用,敏感性提高到88.6%,与血管内皮细胞生长因子合用,敏感性为95.5%,三者联合的敏感性为100%。el-Houseini 等报告,AFP与鳞状细胞癌抗原(SCCA)联合诊断肝癌的准确率达90.8%。Hsia等认为,在发现肝癌方面,谷氨酰转肽酶(GGT)比AFP好,IL-6、IL-10和GPC3等有助于识别AFP低水平的病人。
EASL提出了肝癌诊断的非侵袭性EASL标准,强调影像学检查中肝占位动脉期强化在肝癌诊断中的重要作用。但Bolondi等发现,仅61%的肝硬化结节(1~2 cm)符合这一诊断标准,需结合穿刺活检。
肝癌治疗的策略更加依靠循证医学
一、外科根治性切除可获得最好疗效,仍为首选疗法
肝癌病人根治性切除术后的5年生存率可达40%左右,小肝癌可达60%~70%。局部和全身疗法的进步,使部分“不能根治”变为“可根治”。Lau等汇总1966-2005年间7篇研究结果后报告,8%~18%的病人可获得降期后切除,5年生存率为25%~57%。周信达等报告,146例不能切除的肝癌病人,降期后切除,其5年生存率为59.2%,与小肝癌切除相似。
二、外科技术的改进进一步提高手术安全性,改善生存
Hasegawa等报告,解剖性切除的效果略好于非解剖性肝切除。Iwamoto等用“血管造影性亚肝段切除(AS)”(即同时栓塞供应肝癌的动脉和门脉,导致肝癌及其周围肝实质坏死,达到与外科亚肝段切除相近的效果)治疗小肝癌(最大3 cm)病人,其4年生存率为78%,3年复发率不到10%。Zak等报告,采用射频消融(RFA)辅助肝切除,可减少术中出血和术后并发症。Wang等报告,采用冷冻处理切缘可降低局部复发和延长生存。Torzilli等认为,术中超声不仅有助于发现微小病灶,还可明确肿瘤与主要管道的关系,避免巨量肝切除。Makino认为,术中选择性门静脉阻断可提高肝癌切除术后无瘤生存。Chen等发现,伴脾亢的肝癌病人同时行切除肝肿瘤和脾切除有助提高5年无瘤生存。Nardo等对7例肝癌累及下腔静脉(IVC)的病人进行肝切除联合IVC部分切除和重建,病人5年生存率为38.1%。
经腹腔镜肝切除已得到认可和推广,手辅助经腹腔镜肝切除可扩大适应证范围,甚至可包括已有肾上腺转移者。
三、肝移植是肝癌的可取治疗手段
肝移植可同时去除肿瘤和潜在的肝脏疾病。如按Milan标准,移植术后病人4年生存率可达75%。Suh等报告了312例肝癌肝移植病人,尸体供肝移植(DDLT)术后3年生存率为61.1%,活体供肝移植(LDLT)为73.2%。目前关注的问题包括:
1.病人入选标准是否应进一步放宽?随着LDLT的推广,愈来愈多的超过Milan标准的肝癌病人接受肝移植。樊嘉等根据中国情况提出,可将指征扩大至单个肿瘤≤9 cm,或不多于3个,最大≤5 cm,总体直径总和≤9 cm。病人术后3年生存率与Milan标准和UCSF标准无明显区别。Ichida甚至提出,进展期HCC病人可通过接受介入治疗降期后再进行移植。
2.肝功能Child A病人是否应接受肝移植?由于尸体供肝来源受限,手术切除仍为首选。范上达等认为,适于移植的Child A肝癌病人宜作肝切除,其术后生存与肝移植组相近。美国Roayaie等认为,切除和移植各有利弊,如移植等待时间长则可选择切除,移植可作为切除术后的补救。但Margarit发现,单个早期肝癌Child A病人接受肝切除术后,其肿瘤复发率高于移植组,切除组主要为肝内复发,而移植组主要为肝外复发。
3.合并肝硬化的HCC切除术后复发行肝移植是否可行?补救性肝移植已成为肝癌切除术后复发的重要治疗手段之一,但结果不一,有学者认为效果较差,另也有学者报告与原发性肝癌移植效果相近。法国Adam等采用回顾性方法,分析其15年间治疗的358例合并肝硬化肝癌病人后发现,肝癌切除术后复发再移植的手术死亡率和复发率均高于首选移植者,且预后较差。此外,肝切除后再移植,降低了病人的可移植性及病人长期生存的机会。
四、微创治疗观念逐渐被广泛接受
不同局部消融治疗技术之间以及消融与手术切除之间的疗效比较是值得关注的热点。陈敏山等通过RCT研究比较了RFA和手术切除治疗180例单个肝癌(≤5 cm)病人的疗效,发现RFA组4年总生存率(67.9%)和无瘤生存率(46.4%)均与手术切除组相似(64.0%和51.6%),但RFA的优点在于微创。Huang等前瞻性比较了手术切除与经皮酒精注射(PEI)治疗2个以下≤3 cm肝癌的效果,显示两者的效果相似。日本学者的RCT研究显示,RFA后4年生存率(74%)明显优于PEI(57%),且局部复发率低于PEI。Lin等的RCT研究同样表明,RFA优于PEI和经皮醋酸注射,但并发症也略高。
五、进展期HCC的治疗仍是挑战
Llovet等荟萃分析了61项RCT结果后指出,肝动脉栓塞化疗(TACE)对延长部分肝癌病人的生存期略有好处,但三苯氧胺、抗性激素疗法和全身化疗均无明显疗效。这些结论已被EASL和美国肝病研究学会(AASLD)认可。
放疗的作用得到重新评估。曾昭冲发现,放疗联合TACE可明显提高不能切除肝癌的疗效,与单用TACE相比,病人3年生存率明显增加(11%对24.0%对),放疗对肝癌合并门脉和(或)下腔静脉癌栓、淋巴结转移、肾上腺转移等均有一定疗效。质子放射治疗HCC已进入Ⅱ期临床研究,Kawashima等在J Clin Oncol杂志上发表的研究结果表明,其可有效控制肿瘤,病人2年生存率为66%。Chiba等报告,不能切除的肝癌病人接受质子放疗,其5年生存率可达23.5%。
Ota提出,联合皮下注射α干扰素和动脉内应用5氟尿嘧啶可作为合并门脉主要分支癌栓肝癌的理想疗法,可明显延长生存,特别是Ⅱ型干扰素受体阳性者。陈志南的抗肝癌新药HAb18G/CD147抗体系统不仅可抑制肝癌生长,也可用于移植术后抑制肝癌转移复发。发表在JNCI上的一项Ⅲ期临床研究显示,联合应用顺铂、干扰素、阿霉素(多柔比星)及氟尿嘧啶方案(PIAF)的总有效率和生存率均较单用阿霉素组好,但无统计学意义,且PIAF方案的毒性较大。
HCC术后转移复发的研究
一、转移复发的防治
Poon等报告,HCC病人术后5年复发率为70%以上,80%以上的复发发生在余肝。复发的危险因素包括血管侵犯、镜下微转移灶以及进展期肿瘤等。由于复发多在余肝,积极的治疗(包括再切除、局部消融、TACE甚至肝移植等)有助于进一步延长生存。周信达等报告,复发后再切除370例HCC病人,其5年生存率为60.6%。105例病人手术切除术后接受预防性肝动脉化疗,其3年复发率由33%降至18%。Nakajima等认为,术后肺转移再行手术切除可延长病人生存期,甚至使其长期生存。Park等比较了手术切除、TACE和保守治疗等治疗肝癌肾上腺转移病人的效果,发现手术切除是唯一可获得长期生存的途径。
在预防复发方面,131I碘化油TACE和过继性免疫疗法等生物疗法有较好疗效,干扰素也有一定效果。
二、转移复发的预测
复旦大学肝癌研究所相继发现外周血DNA中8p位点缺失可预测转移,并克隆转移抑制基因HTPAP。研究证实,骨桥蛋白(OPN)、CK19、热休克蛋白27(HSP27) 可以作为HCC转移复发的预测指标。
通过比较不同转移潜能肝癌组织中内皮细胞的基因表达谱,Zhang等发现,血小板衍生生长因子α(PDGFRα)基因表达增高与转移潜能相关,阻断PDGFRα可抑制肝癌的生长与转移。
有学者基于对癌周肝组织基因表达谱的研究发现,宿主癌周肝组织中炎症及免疫反应状态在促进肝癌转移中发挥重要作用,这也验证了顾健人等提出的“肝癌是一特征性地表现为特定组织或器官的全身性疾病”的观点。
总之,在21世纪,生物学和分子生物学将在肝癌研究和防治方面发挥重要作用。在诊断方面,分子诊断与分期正进入临床,如基于基因表达谱的分子诊断标签为肝腺瘤与高分化肝癌,肝癌与非典型增生结节的鉴别提供了新的手段,可根据分子指标判断肝癌外科治疗的指征和手术预后。在治疗方面,微创外科的概念将被广为接受。随着个体化医学的进步,利用分子标志物将可预测疾病的过程和疗效,以及个体药物代谢的状况等。预期不久的将来,将会出现更多新颖的治疗方法。转移复发研究是进一步延长病人术后生存期的重要课题。目前以HBV疫苗预防乙肝以及对HBV和HCV感染的有效治疗等为重点的一级预防,以及早期诊断和早期治疗为主要内容的二级预防,在肝癌防治研究中仍占据重要地位。 2005年临床医学进展回顾 头颈耳鼻咽喉外科学
西安第四军医大学西京医院 邱建华 乔莉 林颖
耳鼻咽喉——头颈外科学因其特殊性使得我们对疾病的处理十分复杂,头颈部鳞癌的治疗、微创自由皮瓣移植的功能重建、听力恢复、鼻窦炎及过敏性疾病的治疗及小儿气道问题的处理等只是耳鼻咽喉科广泛开展治疗的一部分。本文将着重评述一些临床新进展、治疗策略的变革与争议和研究方面重要新发现。
头颈部肿瘤
头颈部肿瘤的流行病学
Dobrossy等报告,头颈部鳞癌仍然是全球关注的重大疾病之一,估计2005年全球有超过40万新发头颈肿瘤病例,其中超过2/3的病例都集中在发展中国家,如印度、南美和南非的热带地区。40%的新发头颈部鳞癌发生在口腔,其中15%在咽部,25%在喉部。
男性发病倾向仍很明显,特别是在发展中国家,男女发病率之比高达10∶1。最近的资料表明,年轻男性的口腔癌发病率上升惊人。中东部欧洲头颈部鳞癌的发病也剧增。除外地理因素,这主要与一些主要致病危险因素,如吸烟和酗酒的流行有关。
不幸的是,目前尚无资料表明对癌前病变和早期侵袭肿瘤的筛查可降低该病的发病率或死亡率,因此,对头颈部鳞癌的治疗就显得更加重要。
激光微创手术治疗头颈部肿瘤
经口激光微创手术作为一种微创切除口咽部、喉部、声门上和下咽部头颈部鳞癌的方法,在欧洲已经成功地被推广用于各期疾病的治疗。德国Steiner等对该技术持支持态度,他认为该技术挑战了传统手术肿瘤必须整块切除的教条。
最近,由美国6家医学中心对530例各期肿瘤病人的生存、复发和功能转归进行了研究。原发肿瘤都行经口的微创手术(CO2激光),伴或不伴颈清扫。
根据肿瘤分级和位置来分类,对于口咽部肿瘤,Ⅰ~Ⅱ期与Ⅲ~Ⅳ期病人的生存率分别为89%和77%;对于声门区肿瘤,分别为97%和87%;对于声门上区的肿瘤,分别为100%和59%;对于下咽区肿瘤,为67%和5%。
9%的病人有局部复发。住院日平均为3天。绝大多数病人(82%)可恢复正常吞咽或仅有轻微吞咽困难。喉癌病人发音质量的评分尚可。
经口激光微创手术可用于晚期放疗失败声门癌病人的补救性治疗,其3年总生存率是74%。与补救性喉切除相比,该方法因保留了喉而显得更为优越。
小部分病人需接受气管造口术,通常是暂时性的。
在530例病例中,只有1例发生软骨坏死,需接受全喉手术。没有严重并发症。
经口激光微创手术需要术者有高超的技术和丰富的经验,特别是在切除晚期肿瘤组织时。所以,手术能否获得良好的肿瘤切除和功能恢复往往依赖术者。该项微创技术的广泛推广改变了我们对头颈部鳞癌的治疗。
头颈部肿瘤同步辅助放化疗
在欧洲癌症临床试验研究与治疗组织(EORTC)和美国肿瘤放疗协作组(RTOG 9501/Intergroup)等进行的研究中,对于头颈部鳞癌高危病人的治疗,在放疗的第1、22和43天给予剂量为100 mg/m2顺铂的化疗,并且与仅接受放疗的病人进行疗效比较。结果显示,同时接受放化疗病人的2年局部无转移率达到了82%,而仅接受放疗的病人为72%。尽管两组病人的总生存率并无差异,但放化疗病人的无病生存期明显延长。
术后同步放化疗的并发症比术后单独放疗严重得多,77%接受放化疗病人都发生了3级或3级以上的不良反应,而仅34%术后单独放疗的病人发生上述情况。在接受放疗的病人中,未发生试验协议所涵盖的不良反应的死亡,而放化疗组有4例(2%)死于不良反应。
虽然目前急需提出降低高危病人复发率的治疗方案,但是,更需要精确评价哪些病人能从上述强化治疗中获益。
头颈部肿瘤病人生活质量的提高
目前,还应继续进行有关提高头颈部鳞癌病人生活质量的研究。Nguyan等报告,接受放疗、放化疗或术后辅助放疗病人的吞咽困难仍然很常见,而吞咽困难的严重程度直接关系到病人的生活质量。因此,解决病人的吞咽困难仍需要多学科的协作。
另一个关于头颈部鳞癌病人的关键问题是营养不良。Petruson等报告,在就诊期间,体重下降明显病人的生活质量评分明显低于未下降者。对病人进行营养不良筛查对预测病人的预后十分有价值。Prosintz等报告,接受放疗前存在贫血是晚期病人预后不良的危险因素。
头颈部肿瘤病人的器官重建
口腭重建一直是对头颈部医师的挑战,这是由于骨及软组织的巨大缺损常常需要进行复合微血管游离皮瓣的重建。
最近相关的研究趋势可谓是“新瓶装旧酒”。桡前臂骨皮游离皮瓣是传统的修复皮瓣,具有供区发病率低的特点,供区桡骨要预防性地装上钢板。近来这种皮瓣又复兴起来。Werle等指出,如果使用特殊的固定板,那么截骨后,大约50%桡部皮瓣不会出现供区疾病(如病理骨折)。
口腭重建的另一个趋势是并非修补材料越大越好。越来越多的术者使用小于2.0 mm的重建钢板替代镀钛空心螺丝重建钢板或者2.8 mm/2.4 mm钛板和螺丝,簿钢板可以形成更好的轮廓。在用钢板稳定固定骨皮自由瓣的骨质时,应用更方便,不会增加骨折或并发症。
对于面部巨大缺损的重建,例如暴露的硬脑膜、开放的鼻窦或眼眶的缺损等,Mureau等报告,大腿前外侧皮瓣(筋膜皮瓣和肌皮瓣)在皮瓣的生存率和功能等方面均是理想的选择。
皮瓣设计和组合的多样性可抵消皮瓣过厚及肤色不相配的缺点。
头颈部肿瘤分级的进展
联合应用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)与CT有助于发现头颈部鳞癌病人隐蔽的颈淋巴结转移和未知的头颈部鳞癌原位肿瘤。近来在对HNSCC病人准确分级方面,它的作用被逐渐提升。Koshy等报告,如果在病人进行放疗时,采用PET/CT对病人进行分级,病人肿瘤TNM评分和癌症分级都发生改变,其中超过1/3的病人(36%)TNM评分发生改变,14%分级发生改变。此外,大约15%病人放疗的剂量因此而调整。
同时,采用该技术还发现了一些其他的原位癌如肺癌等。Nishiyama等在53例头颈部鳞癌病人中研究全身FDG-PET扫描的应用价值,他们发现,该技术对病人其他原位癌有很高的检出率。在53例病人中,6例病人(约10%)被检出同时有其他原位癌,包括胃、胰、结肠和甲状腺癌等。在其他47例病人中,随访或其他手段的检查均未再检出原位癌。
PET/CT扫描的结果也许会改变头颈部鳞癌病人的分级方法。现在有一些研究正在对PET或PET/CT补充扫描对分级的益处与限制进行探讨。PET扫描对检出放疗或放化疗后持续存在的残余肿瘤也十分有价值。
对于肿瘤等复发性疾病的检出,PET或PET/CT技术也能助一臂之力。Zimmer等报告,联合PET/CT对头颈部鳞癌复发的定位灵敏性达95%,而特异性达60%。
此外,在新的示踪剂辅助下,对细胞增殖和其他细胞功能进行量化也成为可能。Nahas等进行的研究显示,PET/CT联合扫描对于检测和处理复发的甲状腺乳头状癌十分有利,特别是当病人的甲状腺球蛋白水平超过10 ng/ml或者肿瘤不再能浓聚放射性碘时,其灵敏性和特异性分别达到66%和100%,阳性预测值达到100%。
与联合应用传统的影像学检查和细针穿刺的检查手段相比,PET/CT已成为术前方案可信的检测法。不过也要强调,PET/CT阴性预测值仅为27%,因此,如果PET/CT的结果为阴性,还需进行进一步检查。
头颈部肿瘤的靶向治疗
头颈部鳞癌表皮生长因子受体(EGFR)表达高达88%~100%。EGFR高表达与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药等相关。
西妥昔单抗是一种抗EGFR单抗。在一项前瞻性研究中,对103例铂类药物一线治疗后进展的复发或转移性HNSCC病人进行西妥昔单抗单药治疗,西妥昔单抗单药治疗的有效率为13%,完全缓解、部分缓解和疾病无进展的病人为46%,中位生存时间为5.9个月。
在另两项前瞻性试验中,分别有96例和79例病人接受西妥昔单抗加铂类药物治疗,西妥昔单抗加铂类药物化疗的有效率均为10%,中位生存期为6.1个月和5.2个月。
其他抗EGFR抗体的研究正在进行中。但是缺乏选择病人的可信标准仍是亟待解决的主要问题。而且令人疑惑的是,EGFR的表达量与EGFR拮抗剂的治疗效果并不相关。
耳科疾病
听神经瘤的治疗
立体定向放射治疗越来越多地用于听神经瘤的患者,但是仍需强调补救性手术治疗的可行性和结果。面神经功能恢复情况和手术时间等问题受到特别关注。最近,一项以放疗后行手术切除病人为对象的研究结果显示,因为瘢痕、纤维机化和与临近神经结构的粘连增多,病人在放疗后接受手术切除的难度系数明显增加。此外,病人手术时间也明显延长,面神经术后功能恢复也更差。因此,研究者们认为,在制定听神经瘤病人的治疗方案时,应进一步研究放疗后手术切除难度系数的问题。
人工耳蜗置入
对重度和极重度感音神经性听力损失的病人,耳蜗置入仍然是提供听力重建的有效方法。这项革命性的治疗,传统上是用于有残留听力的儿童,这些病人成为首选对象是因为他们无法借助于最优良的助听器。
但是,有稳定的术前残余听力的成年人也能从耳蜗植入中获益,因此,也应将其考虑为耳蜗置入的对象。尽管人们起初认为这些病人仍有残余的神经细胞而并非听力完全丧失,是耳蜗置入最佳的对象,但他们的术后效果却并非尽如人意。不过值得欣慰的是病人的听力与术前听力相比,可能刚开始会有一点下降,一些病人的术后改善要比预想的慢,但最终会超越他们术前佩戴助听器时的听力,低中频听力仍会保留,耳蜗置入可以对高频听力做出弥补。
拥有残余听力的患儿在接受了耳蜗置入后,言语分辨率明显提高,各项测试评估的均值都会比较理想,但最惊人是,对患儿双耳进行的检测结果显示患儿言语识别力的提高是源自耳蜗置入后的双峰分布双侧听力。
骨锚式助听器
恢复听力的另一大革新是骨锚式助听器(BAHA)。它是以一个钛固定装置置入单侧耳聋成人耳后的半置入听力处理器,听力以骨传导的方式直接传入正常听力侧的耳蜗。
单侧耳聋可能的原因很多,例如病毒感染、外伤、麻疹、一侧听神经瘤的切除或者脑膜炎。病人在一侧听力丧失后,在嘈杂环境中对声音的定位和言语的识别就下降,通常是由于来自患侧耳的声音被头屏蔽了。
最近的一项研究比较了这种骨锚式助听器和传统助听器,研究表明BAHA震动机械刺激克服了头屏蔽对单侧耳聋病人的负面效应。BAHA置于患侧耳,其言语识别能力较传统的助听器效果更好,单耳非立体声病人的“听野”明显扩大,听力理解力提高。但还需对患者进行长期随访,以明确BAHA所带来的听力改善是否能抵消手术、购买和维护的费用。
上半规管骨裂综合征
最近发现了一种响亮噪声和压力诱导的眩晕新病症,称为Tullio现象,典型症状是听觉过敏和有骨传导声音,特定频率的响噪声或中耳、颅内压力的变化都会诱导眩晕和眼球震颤。检查时发现,响噪声诱发病人向上和旋转的眼球震颤。听阈检查常表现为传导性听力下降伴有气骨导差。病人的颞骨薄层CT检查有独特的表现,上半规管裂开。
症状严重病人的手术治疗包括中颅窝进路的上半规管裂口修补,以减轻前庭症状,增加气导听阈。
毛细胞再生
耳毒性药物、老化、自身免疫性疾病、感染和过度刺激都会损伤Corti器的感音毛细胞。感音毛细胞的损伤除引起平衡障碍外,还可造成不可逆的永久性的感音神经性听力损失。因此,寻求成体内耳耳蜗感觉上皮和螺旋神经节神经元再生的办法一直是许多研究关注的焦点。
最近,研究人员首次报告了对耳聋成体哺乳动物Corti器细胞与功能的修复。Isumikawa等利用腺病毒将Atoh1基因转入非感觉细胞中,使得耳聋的成体豚鼠听力阈值提高。他们还发现,Atoh1基因编码了一个螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix,HLH)转录因子,诱导了毛细胞的再生。该研究提示在成体哺乳动物耳蜗产生毛细胞是可行的,也支持了利用基因治疗来诱导Corti器细胞转化和分化的细胞进行替代治疗的可行性。
鼻科疾病
鼻窦炎的定义
目前各种形式的鼻窦炎缺乏一致的定义,这阻碍相关研究的进行及以循证医学为基础的鼻窦炎指南的制定。
因此,美国5家学会组织联合召开了专家座谈会。会议制定了鼻窦炎新的定义并设计了临床试验的策略。这标志着治疗策略的研究转为关注对疾病机制的深层研究。例如,急性鼻窦炎本质上是感染性的,但是慢性鼻窦炎更多的是一种炎性疾病而不伴随窦口阻塞的慢性感染;细菌感染在成人和儿童慢性鼻窦中的作用现在仍有争议;我们对抗生素治疗慢性鼻窦的作用有了新的认识。
多重因素同时引起了慢性鼻窦,例如源自生物膜和骨炎的持续感染、金黄色葡萄球菌超抗原、过敏及其他免疫疾病、上气道的内在因素、嗜酸性炎症的真菌感染和代谢紊乱等。
专家座谈会对鼻窦炎作如下定义:“鼻窦炎是以鼻和副鼻窦黏膜炎症为特征的一组病症”。当冷风、病毒、细菌及炎症介质进入副鼻窦,就产生感染或使原有感染加重。鼻窦炎最常见的原因是“社区获得性病毒感染引起的上呼吸道症状的一个半自限病程”。在某些情况下,鼻窦内可能有继发细菌感染,这就需要特定的抗生素治疗,最常检测到的细菌有肺炎葡萄球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。
对鼻窦炎的其他一致定义包括:急性假定性细菌鼻窦炎;慢性鼻窦伴有息肉,主要以嗜中性炎症反应为标志;慢性鼻窦伴有息肉,以嗜酸性的炎症为特点;经典真菌过敏鼻窦炎,病人有对真菌过敏的迹象,例如产生嗜酸性黏液素,伴有非侵袭真菌菌丝、鼻息肉和其他特点。
微侵袭垂体手术
过去10年内,耳鼻咽喉医生内镜下前后颅底的手术通过与神经外科的协作已有了长足进展,改变了传统垂体手术的入路方式。
与传统的唇下经鼻中隔入路相比,内镜下经鼻、经蝶的垂体腺入路术野良好,避免了经口的切口、鼻腔填塞及其他许多并发症(中隔偏曲、唇麻木、鼻出血)。微侵袭垂体手术的住院时间、腰椎穿刺次数和鼻腔填塞都明显改善。
耳鼻咽喉科和神经外科医生熟练掌握内镜手术技巧和垂体手术,可以向侵袭范围更小的垂体切除术努力,因为它并不需要漫长的学习。该方法已成为一些医院的常规手术方式。
内镜下经鼻入颅的蝶鞍暴露新手术技巧的发展,则可能会引发一些严重的并发症。如肿物切除后蝶鞍塌陷。Senior等展示了用盐水冲洗的轻柔方法以暴露蝶鞍,并称之为“内镜下蝶鞍的水镜”。该法可以使术者能更好地看清蝶鞍,从而有利于在角度镜和器械下进一步扩大微侵袭内镜下前后颅底手术的边界,使入颅的结构更清晰,更易操作。此外,经面经颅的联合内镜入路也是传统的前颅窝手术方法重要的替代法。
过敏疫苗
目前,对过敏疫苗作用机理的认识已有了长足进展,其中涉及多重通路、免疫球蛋白IgG封闭抗体、诱导免疫和从Th2到Th1抗原特异免疫应答的转变等。对过敏疫苗作用机制的进一步认识将有助于疫苗的创新研制,例如,新型的免疫辅剂——单磷酰脂A(Monophosphoryl Lipid A ,MPL)可以被添加到疫苗中,达到加速免疫应答,缩短疫苗起效的时间的目的。
疫苗的舌下给药是一种安全有效的方法,并已在欧洲广泛应用,但是,美国对其安全和有效性的多中心研究还正在进行中。
喉气管食管学
经鼻食管镜
喉部门诊手术随着技术进步已发生了巨大的变化,如软性食管镜传统上需要在手术室或一个内镜检查室才能进行,但高分辨率的食管镜现在可以就在诊室使用,不需要使用镇静剂就可以对病人食道进行全面检查。
2005年一项对超过700例病人的大型回访调查表明,这种方法不但安全,耐受性好,而且半数情况下可以诊断出许多有意义的疾病(食道炎、食管裂孔疝和Barrett食道等),疾病的检出率与既往的报道相当。
研究者认为这种方法简单易学,并且这种门诊检查法完全能替代其他的食道影像检查方法。可以选择耳鼻咽喉科出现反流、癔球症、吞咽困难等症状的病人进行这项检查。
小儿耳鼻咽喉科学
中耳炎治疗
2004新的“幼童分泌性中耳炎”临床实践指南与1994年版有显著不同。新的指南应用年龄范围更广,从2月至12岁,新的指南也不局限于无发育疾病的患儿。新指南最惊人的变化莫过于“允许一部分经选择的儿童在接受抗生素治疗前依靠自身来抵抗耳部感染”。在发病之初,只给予这些儿童止痛剂,除非状况恶化或者在48~72小时内无改善才会使用抗生素。
每年仅在美国就有520万的急性中耳炎病例接受抗生素治疗,但其中大多数是自愈的,因此指南的这种修改十分必要。Rosenfeld等进行随机临床试验进一步证实了指南修改的必要性,他们发现,对患有急性中耳炎的患儿不使用抗生素,并没有增加化脓性感染的并发症(如急性乳突炎等)。
尽管最近的资料支持对急性中耳炎病人选择性应用抗生素,但改变医生和护理者的观念还需假以时日。最近对儿童家长和儿科医生的调查显示,多数家长(72%)对选择性的抗生素应用没有概念,53%家长对急性中耳炎的观察法有好感。在被调查的儿科医生中,73%的医生赞同观察法,但有半数医生声称他们会给急性中耳炎患儿处方抗生素。
Rosenfeld指出,新指南针对大于2岁的无严重症状的儿童或是急性中耳炎诊断尚不明确时,只做为一种选择参考而不加以推荐。
扁桃体切除术
关于小儿扁桃体切除术新方法的资料不断涌现,但是均有待进一步的评估。例如,在使用CO2激光的包膜内部分扁桃体切除术与传统的钝性扁桃体全切除术长期效果(术后6年)比较研究中,由于2组病人在打鼾、感染数量、进食困难和满意度等方面的回答无明显差异,部分CO2激光扁桃体切除术似乎是扁桃体切除术的可信方法。
由于原位发病率和长期满意率似乎与传统的扁桃体切除术相近,包膜内扁桃体切除术也许是扁桃体全切除术的理想替代,特别是对阻塞性腺样体肥大的病人。通过保留扁桃体包膜——这层天然的生物外衣,可以保护咽肌不受分泌物刺激,避免大血管的损伤。
未来的研究将要阐明,这种方法与传统的电烙术相比是否能减少术后疼痛,减少对周围组织的损伤,使病人术后能尽快回到学校或工作。
青少年发作的复发性呼吸道乳头瘤
青少年发作的复发性呼吸道乳头瘤是由人乳头状瘤病毒(HPV)6型和11型引起的,是儿童病人声嘶的第二大病因。
由于该病是对呼吸道特别是喉部反复的刺激所致,用脉冲激光无疑是安全有效的,但需要注意术中气道的保护。
青少年发作的复发性呼吸道乳头瘤的术后复发非常常见,呼唤着有效辅助治疗的出现。目前应用的有干扰素α-2a、病毒唑、腮腺炎疫苗、吲哚-3-甲醇、光力学的治疗及西多福韦(cidofovir)等。但由于来自独立诊所的病人数目有限,除了干扰素,一直缺乏有效的辅助治疗对照临床试验。
热休克蛋白(Hsp)E7是新出现的一种治疗性疫苗,该疫苗是将Hsp连接到HPV-16的E7蛋白上的一种重组融合蛋白。最近的一项临床Ⅱ期试验表明,HspE7可以降低手术复发率,延长手术间期。HspE7的Ⅲ期试验现正进行中。 2005年临床医学进展回顾 子宫颈病变和子宫颈癌
北京大学人民医院 魏丽惠
子宫颈癌是威胁妇女健康最为严重的疾病。尽管经过妇科学家多年的努力,但子宫颈癌仍为仅次于乳腺癌的女性第二位高发肿瘤,且有年轻化的趋势。随着分子生物学的进展,上世纪90年代,人们发现人乳头状瘤病毒(HPV)是引起子宫颈癌发生的主要病因。近年来,降低子宫颈癌发病率已成为政府相关部门、临床医师、妇女保健工作者的主要任务。WHO提出让全球妇女终生接受一次健康检查,以减少子宫颈癌的发生率。当前不仅在全球对子宫颈病变的关注日益增加,在我国也成为社会及妇产科医师关注的热点。
子宫颈病变重在筛查
筛查主要针对无症状的、有患子宫颈癌风险的妇女,其目的是将癌前病变尽早筛查出来,对发现有异常结果的妇女,进一步检查治疗,把病变阻断在癌前期或癌症早期。
筛查的主要方法包括细胞学检查(最好采用超薄液基细胞学检查)、高危型HPV检测、阴道镜检查下取材进行病理学检查;对阴道镜检查不满意者还需进行宫颈管诊断刮宫、宫颈锥切、高频电刀切除(LEEP)取材进一步明确诊断。
1. 宫颈上皮内瘤样病变(CIN) 是宫颈癌前病变。CIN 1级中大部分病变可在2年内自发逆转,只有2%~30%的患者进展为更严重的病变。CIN 2级中大约20%的病变进展为宫颈原位癌(CIS)。CIS进展为浸润癌的几率为5%。在进展变化中,均包括细胞学改变。在筛查中大多数医师采用细胞学做为初筛方法,异常者再进一步筛查。此法因受制片方法及其阅片者水平及主观原因制约,质控受到影响。组织病理检查是诊断宫颈病变的金标准,但由于观察者的主观因素与技术水平的差异,存在细胞学与病理学诊断不一致。
韩国Saw等报告,由5位病理学专家对细胞学与病理学结果进行对照,两者一致率,正常71%、CIN 1级 52%、CIN 2级 23%、CIN 3级 37%、宫颈癌94%。此结果显示了在宫颈病变的细胞学筛查中,正常及子宫颈癌符合率高,而对CIN则误差较大。
近年来,对高危型HPV的检测意义的研究较多,特别是HPV-HC2(hybrid cuptureⅡ)的应用。该技术采用标准化试剂盒,人为主观因素影响小,阴性预测值可高达98%以上,并对辨别非典型鳞状细胞(ASCUS)、35岁以上首次筛查者及宫颈病变治疗后随访均有意义。在细胞学筛查中,对ASCUS者可选择以下三种方法:重复细胞学检查、即行阴道镜检查或进行HPV检测。HR-HPV检测有助于ASCUS的管理。也有学者以HPV做为初次筛查的主要方法,但存在假阴性。Jastania等对2306例CIN2/3级者进行HPV检测,发现有4.5% HPV阴性(10/2306例),说明仅用HPV筛查,有可能漏掉高度病变者,值得注意。在有条件的情况下,有学者仍建议行细胞学检查、HPV检测、阴道镜及病理活检。2005中国癌症筛查及早诊早治指南(试行)提出,在经济不发达地区,可用肉眼观察方法进行筛查。对病变明显部位应取材活检。
有学者提出,为防止妊娠期妇女子宫颈癌发生,应重视筛查。筛查的原则是,在妊娠前1年未筛查者应在早孕期间接受细胞学筛查。对于CIN,原则是在严密随访下延迟至产后处理。对宫颈癌Ia1期者,如患者有迫切要求,在其本人和家属充分理解下也可延迟至产后处理。我国卞美璐等对5296名妊娠期妇女进行细胞学检查,结果8.72% (462/5296例)为细胞学阳性,其中宫颈癌 0.02%。 高度鳞状上皮内病变(HSIL)0.64%、低度鳞状上皮内病变(LSIL)2.74%、非典型腺细胞(AGC)0.09%、高度病变的不典型鳞状细胞(ASC-H)0.26%、 ASCUS 4.97%。6个月以后随访,细胞学与组织学一致仅29例。于是研究者提出,妊娠期细胞学检查存在假阳性,应对其密切随访,可延迟至产后6个月复查、处理。
美国学者对妊娠期细胞学为ASCUS、LSIL、HSIL者,进行产前及产后细胞学与活检对照,证实ASCUS、LSIL发生CIN2级以上病变的几率低于HSIL。因此,对妊娠期中细胞学为LSIL及ASCUS者,可延迟至产后复查,对高度病变在妊娠期至产后应严密随访。
2. 宫颈糜烂 随着学术界对宫颈组织病理解剖认识的不断加深,目前人们认为宫颈“糜烂”不是炎症,即不是病理学意义的上皮缺失和炎症反应,而是宫颈管柱状上皮外移。在阴道镜下观察到的宫颈“糜烂”是在鳞柱交界转化区。在雌激素的影响下,先天性宫颈柱状上皮外移,形成临床所见的“糜烂”。组织病理学上,可见到鳞状上皮、柱状上皮以及化生上皮,可能有少量或中等量淋巴细胞、组织细胞及浆细胞浸润。只有当炎症细胞浸润很密集,才被认为是病理学意义的慢性宫颈炎。因此对于生理学变化的宫颈“糜烂”,不必治疗。当无病原微生物感染时,宫颈“糜烂”可无临床症状,或仅表现为分泌物增多,不需进行治疗。尽管“糜烂”常伴随炎症,但也多由于柱状上皮防御能力低所致,针对病因、病原体治疗后,患者症状多可自行消失。由于宫颈柱状上皮抵抗力较差,常有纵沟和隐窝形成,病原体不易清除,导致部分患者阴道炎反复发作甚至上行感染至盆腔。对于此类患者的宫颈糜烂可酌情予以物理治疗。目前,在临床治疗中,对无炎症的宫颈“糜烂”存在过度治疗的问题,应引起注意。
宫颈病变即筛即治策略
由于CIN要经过CIN 1级、2级、3级的发展,经过将近8~10年时间,才可能变为宫颈癌,那么,针对不同级别的CIN,应采取不同的治疗方法。对CIN 1级可以观察,但如果没有随访条件的,仍建议治疗。对CIN 2级、CIN 3级需进行治疗,并在治疗后定期随访。不少国外文献提出“即筛即治”(screen and treat)和“即查即治” (see and treat)两个概念。
南非Denny 等提出即筛即治。所有患者均接受HPV检测和肉眼检查(VIA),然后将患者分为三组——HPV阳性、VIA阳性与未治疗组。前两组同时进行冷冻治疗,6~12个月后行阴道镜下活检对其进行评估,并与未治疗组比较。6个月后,CIN 2/3级在HPV阳性组是0.80%、VIA组2.23%、未治疗组为3.55%;12个月后,CIN 2/3级在HPV阳性组是1.42%、VIA组2.91%、未治疗组为5.41%。两种即筛即治方法是安全的,并且与未治疗组比较发展为CIN 2/3级及癌变率低。
美国Numnum 等用即查即治,排除明显为子宫颈癌患者后,在阴道镜下对细胞学为HSIL者诊断同时进行LEEP手术,切除全部移行带。结果显示,所有经过即查即治者85% (43/51例)为满意的阴道镜检查,Reid 评分为3.5,84% CIN 2/3级, 16%为CIN 1级或更低;无1例子宫颈癌发生。因细胞学提示为HSIL的患者多为CIN 2级或CIN 3级,因此应用即查即治治疗细胞学为HSIL (CIN 2级)者是可行的,减少了患者再次就诊治疗。这种新的尝试目的是减少患者反复就诊的不便,特别对于资源缺乏地区有其经济价值。因为目前尚缺乏对于治疗癌前病变远期效果的数据,所以无法作出确切评估。我国也缺乏这方面的资料。笔者建议,在有条件情况下,在进行细胞学和HPV检测后,金标准是阴道镜下活检的组织病理学结果。有了明确诊断后,再进行治疗是恰当的。
疫苗防治子宫颈癌临床试验
对青少年女性,及早使用疫苗,预防HPV感染也成为当前一种积极的探索。美国默克和英国葛兰素史克两家公司已经研制成功GARDASILTM,这是一种四价体HPV(6/11/16/18型)L1类病毒微粒(VLP)疫苗,在酵母菌中及铝辅助下表达。上述公司预防HPV感染的疫苗在三期临床试验中都显示了良好的结果。
默克公司支持的临床试验将1.2万名16~26岁未感染HPV的女青年分成两组,一组每间隔半年分别注射疫苗3次,另一组注射3次安慰剂。2年后,在未用疫苗组发现了21例子宫颈病变。疫苗组仅发现了1例子宫癌病例,成功率为97%。葛兰素史克公司支持的临床试验是在俄罗斯和欧洲完成的。试验共涉及158名身体健康的10~14岁的少女和458名15~25岁的女性,在6个月中,接种3次子宫颈癌疫苗。结果显示,在接种宫颈癌疫苗后,10~14岁少女组其体内产生的免疫反应强于15~25岁组接种疫苗的女性,前者的免疫反应强度是后者的2倍。另一项研究对2391位妇女进行40个月的随访,结果显示,预防持续性HPV16感染有效率为94.3%,预防HPV16相关CIN为100%。疫苗产生的抗体反应高于自然感染者,并持续至少3.5年。研究者同时发现,GARDASIL可减少约90%与持续感染HPV6、HPV11、HPV16或HPV18相关的联合发病率或相关生殖道疾病,说明预防HPV感染的子宫颈疫苗在临床试验中显示了良好结果。
此外有研究显示,对抗E6和E7基因的治疗性疫苗可为控制HPV相关的恶性肿瘤提供最佳选择,于是研究者将E6和(或E7)转染至载体(如肽或蛋白、核酸)中,制成为类似病毒颗粒成分或在细胞基础上的治疗性疫苗。一些预防性和治疗性HPV疫苗目前已在进行临床试验。台湾学者已研发出以重组腺病毒为载体的子宫颈癌治疗性疫苗,其效果尚在评估中。
随着人们对子宫颈癌的认识,已有越来越多的妇女开始重视子宫颈病变的筛查。2006年,我国将要建立子宫颈病变筛查规范,并规范对子宫颈病变的诊断与治疗。 2005年临床医学进展回顾 小儿肾脏病
北京大学第一医院儿科 杨霁云
2005年10月28-30日,在北京召开了第9届亚洲小儿肾脏病大会。会议由北京大学第一医院和中华医学会儿科学分会肾脏病学组共同主办。这是第一次由我国主办的国际性儿肾领域大会。来自30多个国家和地区的400名相关领域的医师参加了此次会议。我国学者共计投稿220篇。现将主要疾病进展分述如下。
肾病综合征(NS)
NS是我国小儿常见的肾脏病,大多患儿对激素治疗敏感,长期预后好,发展为终末期肾病(ESRD)者不足3%,但仍有部分病例呈激素耐药(约10%)。有报告称,对此类患儿10年随访的结果显示,近半数患儿进展为ESRD,故耐药问题受到临床关注。
(一)有关激素耐药的研究
1. 糖皮质激素受体及其相关基因的研究
糖皮质激素与其受体(GR)结合后通过调节靶基因表达及某些转录后作用来发挥生物学效应。中南大学湘雅二院有关GR的研究观察了GRα和GRβ2种亚型在外周血单核细胞及肾组织中的表达。结果发现耐药者GRβ表达显著高于激素敏感者,过表达GRβ可导致GRα核转位能力下降,影响糖皮质激素效应的发挥,从而导致耐药。该院还成功构建了稳定的高表达和低表达GRβ的肾小球系膜细胞株,在这些细胞株上观察到高表达者对地塞米松的敏感性降低。
有关糖皮质激素受体基因(NR3C1)多态性与激素效应间的关系,北京大学第一医院用变性高效液相色谱分析了耐药者、敏感者及参照人群NR3C1的多态性,发现了12种多态性,有3组成紧密连锁的单倍型,其中新发现2种,并且他们在耐药者的基因型频率(约1/4)明显高于敏感者(约1/10),故认为NR3C1多态性可能与部分耐药有关。
中南大学湘雅二院研究了NS患者肾组织中转录共激活因子(coactivator)P300,发现耐药者应用激素后肾组织中P300蛋白的表达明显低于敏感者,提示P300表达下降是导致肾皮质激素耐药的重要原因之一。南京医科大学第二附属医院从细胞信号转导及核转录因子水平探讨NS激素耐药问题。研究者以免疫组化法检测肾组织激活蛋白-1(AP-1)、转化生长因子β(TGF-β),发现这两项指标在耐药者肾组织中(无论在肾小球还是肾小管)均明显高于敏感者,因此认为耐药与肾内AP-1和TGF-β表达增强有关。此外,该研究还发现二者的表达水平与肾小管间质病理损伤相关。
2.单基因突变与NS激素耐药
近年,研究者注意到某些被确定在家族性或先天性NS中致病的基因(如NPHS1、NPHS2、ACTN4、WT1、CD2AP等)突变也见于非家族性/先天性(散发)耐药的NS患者。近年国外研究表明,散发NS耐药者中10.5%~19.0%有NPHS2突变。北京大学第一医院报告,在23例散发性NS耐药患儿中检出1例(4.3%)NPHS2突变者,这一发现的临床意义在于,有利于判断预后,为患儿家庭提供遗传咨询,有助于产前诊断,并可避免使用不必要的免疫抑制剂。
(二)有关NS复发及激素依赖研究
国外对NS患者的长期预后观察结果显示,20%仅发作1次;20%呈不频复发,并常于2年内停止复发;50%有频复发(其中5%~10%成年后仍有复发);10%耐药。频复发或激素依赖的患儿易发生并发症,部分与NS本身有关(感染、高凝、栓塞),部分与药物副作用相关。近年国外一些研究发现,复发患儿血液中IL-4及mRNA水平增高。复旦大学儿科医院检测IL-4基因VNTR区的基因型分布,结果显示,对激素敏感的55例患儿与对照组115例患儿的基因分布无显著差异。但频复发组(28例)的B1β1分布频率(96.4%)明显高于非频复发组(27例)(66.7%)(P<0.05),且前者发病初期的血清IgE高于后者[(1.98±0.23)g/L对(1.05±0.19)g/L,P<0.05]。研究者认为,携带IL-4 VNTR区B1β1基因型者易表现为频复发。中山医大一附院发现,对于激素依赖患儿,其皮质醇水平低下,但促肾上腺皮质激素(ACTH)试验结果正常,该院对此类患儿于每次激素减量进程中,先给予ACTH 3日后,再减激素用量,这样可顺利减停激素且于停用后6个月内无复发,半数可保持12个月内无复发。
(三)NS患儿生长及骨代谢问题
山东大学齐鲁医院对116例患儿随访3年6个月至6年9个月,并分析其身长。对最终生长落后(52例)与生长正常(64例)的患儿进行比较,发现影响生长落后的因素与激素累积量[(1302±67.9)mg/kg对(866.0±30.2)mg/kg P<0.01]和总疗程[(3.9±3.2)年对(2.2±1.0)年,P<0.01]有关。南京军区总医院及常熟市二院报告,这些生长落后患儿应用激素12~18个月时,其生长激素水平低下,给予重组生长激素0.1 U/kg•d 1个月后生长激素水平恢复正常,9~18个月后身长接近正常儿,平均每月增长0.88 cm。
应用激素的NS患儿常有骨质疏松。河北医科大学第二医院从是否有骨吸收改变的角度检测尿中脱氧吡啶啉(DPD)的变化。DPD是Ⅰ型胶原降解产物,仅来源于骨骼及牙齿,原形随尿液排出,近年常用于反映骨吸收的变化,是骨吸收的特异性生化指标。研究者发现,在应用激素后,尿中DPD/Cr较使用前显著增加(29.68±7.25对19.53±7.82,P<0.05),表明此类患儿骨吸收增加。
继发性肾脏病
(一)过敏性紫癜肾炎
虽然大多数患儿为良性经过,预后好,但病程迁延,可偶发急性肾衰或慢性肾衰。江门中心医院对94例患儿的分析认为,尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)、尿β2微球蛋白的检出有助于早期发现该病。广州军区武汉总医院发现,D-二聚体清除率与IgG清除率比值>1时,提示肾脏受累。甘肃省人民医院发现,肾脏受累者有显著的IgG亚类失调,IgG1显著低下。中南大学湘雅二院对58例紫癜肾炎患儿的研究显示,血管内皮生长因子(VEGF)和内皮素-1(ET-1)的变化与肾病理损伤、肾血管损伤程度相关。南京医科大学二院对38例紫癜肾炎患儿进行2~15年随访,结果均有复发,共计82.0次,平均每例患儿复发2.16次,多由上呼吸道感染诱发,多次复发者临床常由轻型转入重型。随访时仍有活动肾病者7例,已发生肾功能不全者4例。预后与病理类型、有无肾小管损伤、是否接受正规治疗(包括足够疗程)有关。新乡市中心医院以麻疹减毒活疫苗辅助治疗紫癜肾炎30例,经与对照组比较,1年内复发率显著降低(6.6%对23.3%),紫癜消退快[(15.9±1.2)天对 (28.5±1.5)天],尿检恢复正常也较对照组佳[血尿消失(18.8±1.6)天对(67.2±1.3)天,蛋白尿消失(18.1±1.3)对(26.3±0.9)天]。
(二)狼疮肾炎
因狼疮肾炎病理上细胞增生明显,故既往对其发病机制多重视有关细胞增殖的研究,近年又注意到细胞凋亡的情况。北京大学第一医院检测了31例狼疮肾炎患儿及9例对照肾组织的增殖细胞核抗原(PCNA)及凋亡相关基因Caspase-3,以及1999年我国从人白血病细胞株TF-1细胞中克隆到的凋亡相关基因PDCD-5。结果显示,虽然狼疮肾组织的凋亡较对照肾有所增加,但对细胞增殖而言仍存在凋亡相对不足。Caspase-3参与肾小球、肾小管的细胞凋亡,PDCD-5则参与肾小管的细胞凋亡。该院还分析了不同病理改变时凋亡的变化,肾病理Ⅳ型者其凋亡逊于Ⅴ型者。
近年国内外还注意到狼疮与抗磷脂综合征(APLS)的相关性。韩国Wen-Yi Thong等报告,36例狼疮肾炎患者中25例(69.4%)伴APLS,此类患儿除肾及血液系统受累外,心脏还可出现赘生物、瓣膜加厚、关闭不全及心包渗血,值得临床重视。有关狼疮肾炎的治疗,法国Niaudet指出,联合应用细胞毒药物者比单用激素者10年后肾衰的几率小。欧洲一项随机、对照研究显示,每两周给环磷酰胺500 mg/m2 1次,共6次,其效果与大量用药者相同,5年进入ESRD者占2.3%,且不良反应少。研究者强调,应注意避免过度治疗,防止药物的毒副作用。
(三)乙型肝炎病毒相关肾炎(HBV-GN)
小儿乙型肝炎病毒(HBV)感染者仅部分发生肝炎,且此种肝炎临床表现多样。华中科技大学同济医院从HBV-S基因有无变异入手进行探索。对26例病理呈膜性肾病,在肾小球有HBsAg沉积的HBV-CTN患儿及5例经肾活检排除HBV-GN但却携带HBV的NS患儿作对照检测,发现这31例患儿感染的HBV均为adw血清型。26例HBV-GN中18例(61%)患儿感染的HBV,其S基因内有碱基变异(点突变)17种,5例对照中3例未见S基因突变,2例仅有碱基变异而无氨基酸改变(同义突变)。研究者认为,HBV-GN患儿有较多的HBV-S基因突变, GN的发生可能与此有关。
(四)累及肾脏的遗传代谢病
由于检测方法的进步,近年一些较少见的累及肾脏的遗传代谢病屡有报告,特别是随着特异性治疗(包括酶的替代治疗、基因治疗)的实施,此类疾病越来越受到临床关注。中国协和医科大学报告了8例儿童起病的Fabry病;北京医科大学第一医院报告了5例有肾受损的甲基丙二酸尿症,经确诊后给予Vit B12治疗后,不仅神经及血液系统受累明显改善,肾功能也得以恢复,血尿消失,蛋白尿减少。
(五)其他感染引起的肾病
儿科常见感染如巨细胞病毒(CMV)、支原体感染时发生肾改变的问题也屡有报告。福建医科大学一附院经用免疫组化法在肾内检测CMV早期抗原/前早期抗原(CMV-EA/IEA)时发现,在血中CMV-IgM阳性的11例患者中,肾组织CMV-EA/IEA阳性者7例(63.6%),故认为肾脏也是CMV的易感器官。
泌尿系感染和膀胱输尿管反流
泌尿系感染(UTI)在小儿中常见。国外报告在3个月至2岁的发热小儿中,5%为UTI。我国UTI占泌尿系疾病住院患儿的8.5%。因目前我国发热小儿在尿液检查、尿液细菌培养前多已服用过抗菌药,因此影响了细菌培养阳性率,失去药敏试验的机会,故应提高对UTI的警惕性,及时送检尿标本后再服药治疗。
与成人UTI不同的是,部分年幼患儿合并泌尿系畸形、膀胱输尿管反流,且反复UTI易致肾瘢痕,而后者又与其成年后发生高血压、肾功能减退及妊娠合并症有关。
上海儿童医学中心报告,2001年1月至2004年12月,从UTI住院患儿的102份尿液中培养出114株菌株,以大肠杆菌为主(65.79%),其次为肺炎克雷伯菌(6.14%)、粪肠球菌(4.30% )、铜绿假单胞菌(4.39%)、奇异变形杆菌(3.51%)、尿肠球菌(3.51%)等,而且革兰阳性菌,尤其是肠球菌检出率升高。氨苄青霉素、磺胺甲唑、庆大霉素、头孢唑林耐药者均在50%以上。第三代头孢、呋喃妥因可作为首选药。阿米卡星、环丙沙星可用于年龄较大儿童。亚胺培南、头孢吡肟可用于危重及顽固病例。万古霉素可用于革兰阳性菌感染。该院对98例婴幼儿UTI的分析发现,伴泌尿系畸形者19例,膀胱输尿管反流者4例,此类小儿常有全身或局部免疫功能低下(占38.7%)。复旦大学儿科医院报告1999年至2004年间复杂上尿路感染178例,同期单纯上尿路感染125例。前组中<1岁小儿占46.6%,61.8%有反流,40例(22.5%)已形成肾瘢痕,共培养出209株菌株,大肠埃希菌为主要致病菌,但克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌比例上升,且致病菌耐药性高。在该院报告的111例反流患儿中有32例(33.7% )经肾扫描证实已有肾瘢痕形成,其中6例已出现慢性肾功能不全。
有关肾小球足细胞及裂孔膈膜的研究
近年已明确肾小球足细胞间裂孔膈膜(SD)是肾小球滤过屏障的主要结构,因此足细胞特异表达分子如nephrin、podocin、CD2AP和细胞骨架蛋白α-辅肌动蛋白(actinin-4)等已成为有关蛋白尿发生机制的研究热点。复旦大学儿科医院通过对24例原发NS患儿肾组织的研究再次证实,nephrin、podocin Mrns的减少与病理上足突融合及临床大量蛋白尿相关。河北医大在多柔比星鼠肾病模型上观察到,在大量蛋白尿出现前已先有nephrin、podocin的下降,这再次证实其蛋白尿的发生与这两种分子的异常表达有关。北京大学第一医院应用基因阻断技术,RNA干扰(RNAi)特异性敲低(knockdown)小鼠足细胞系MPC-5中的nephrin、podocin、CD2AP及α-actinin4表达,观察敲低与未敲低分子间的变化以探讨上述分子间的关系。结果显示,nephrin有相对独立的作用(敲低者CD2AP mRNA和蛋白增加,podocin和α-actinin4无变化),α-actinin4敲低对其他3种分子有直接或间接的作用,提示足细胞分子间的作用和联系可能是单向或双向的影响,actinin4正常表达和分子间的反应与肾小球滤过屏障的维持密切相关。
先天/遗传性肾病
随着基因检测技术的进步,先天/遗传性肾病的检出、确诊已列入临床(尤其是儿科)日程。
(一)Alport综合征
该病以血尿、耳聋、肾功能减退为临床特点。占本病85%的X连锁显性遗传型的相关基因COL4A5的突变已有不少报告,但女性患者少,其COL4A5突变呈杂合状态,临床表现轻重不一。北京大学第一医院以确诊COL4A5为缺失突变的6例女性患者为研究对象,分析其皮肤成纤维细胞中а5(Ⅳ)链的突变mRNA表达量占总mRNA表达量的多少,这可能是影响此类女性患者表型的因素之一,即突变等位基因mRNA表达量多者症状相对较重。北京大学肾脏病研究所还报告了较少见的常染色体隐性遗传Alport综合征的一个家系,经基因突变筛查发现,Ⅳ型胶原а3链的一个新致病基因发生了突变。
(二)先天性肾病综合征(CNS)
CNS指出生后3个月内出现肾病表现,近年已明确了多个CNS致病基因,如NPHS1、NPHS2和WT1等。我国有关CNS虽已有临床报告,但尚无明确为NPHS1突变的报告。北京大学第一医院报告了一个家庭中的2例CNS,经对此家系NPHS1的检测,在我国首次发现NPHS1突变的CNS患者,并证实先证者致病基因突变为国际首次报告的3个杂合突变,同时还在先证者中发现了4种碱基变异。
慢性肾衰(CRF)
成人或小儿CRF已被视为一个全球性公共卫生问题。目前全世界约110万CRF患者接受透析治疗,并以每年7%的速度增加。在儿科这一问题尤为突出,因为CRF常呈隐匿性,表现为非特异的生长缓慢、贫血,易漏诊、误诊;病程长、费用昂贵,而且目前相当多的小儿尚无社会医疗保障,不能坚持治疗;医疗资源不足。有鉴于此,多年来CRF在我国儿肾科是一个不敢涉及也不愿涉及的领域。中华医学会儿科分会肾脏病学组组织领导了一项99家医院的合作研究,对1980年至2002年间1268例0~14岁的住院CRF患儿进行分析。CRF占同期小儿泌尿系住院患儿的4%。此间,CRF以每年平均13.6%的速度增长,2/3的患儿来自乡镇。导致CRF的原发病以慢性肾炎、NS为主,先天/遗传性肾病占24%。在肾功Ⅳ级及ESRD中,仅20%接受过透析治疗,在520例ESRD患者中,仅29例接受了肾移植(5.6%)。
由于CRF进展中常伴大量蛋白尿、高脂血症、肾小球硬化及间质纤维化,故不同研究者从不同切入点进行了延缓进展的研究。
山西医科大学、北京大学医学部共同在蛋白负荷的幼鼠模型上动态观察到肾组织NF-κβ亚单位P65/Rel-A及凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、TGF-β1、结缔组织生长因子(CTGF)的mRNA表达增加,同时有肾间质纤维连接蛋白(FN)的合成和集聚,说明有大量蛋白尿时的肾组织NF-κβ信号途径活化及其核转位活性增高,同时肾内致纤维化作用因子(TSP-1, TGF-β1和CTGF)的表达同步上调,从而造成肾小管间质损伤。
上海复旦大学儿科医院在大鼠单侧输尿管梗阻间质纤维化模型上发现,prohibitin (PHB,一种最近发现的肿瘤抑制基因,可直接或间接作用于细胞核转录因子E2F1-5,使细胞停滞于G1/S期而抗增殖)在模型早期PHB mRNA显著上调,第14天后进行性下降并有肾内分布改变。在早期肾E2F1-5 mRNA的表达与正常对照无差异,后者也进行性下调。PHB和E2F1-5的基因表达与间质纤维化指数均呈负相关。研究者认为,这一动态变化提示PHB和间质纤维化的发生、发展有关。
在成人中应用ACEI和ARB防治或延缓肾脏病的慢性进展,近年已得到多项随机、对照试验证实。由于在小儿中进行临床试验有相当的困难,故少有报告。在第9届亚洲小儿肾脏病会议上,德国Mehls教授介绍了欧洲32个中心的临床试验(ESCAPE)。397例3~18岁CRF患者接受雷米普利6 mg/m2,完成1年治疗者24小时平均动脉压(MAP)在基线血压增高者下降11.5 mmHg,在基线血压正常者下降4.4 mmHg;尿蛋白排出平均减少50%;1年内肾小球滤过率(GRF)未下降。该研究结果显示,雷米普利可延缓小儿CRF的进展。
上海复旦大学儿科医院对2001年1月至2004年11间的75例慢性肾病患儿给予福辛普利,结果显示:血压于治疗后由原来的(131.54±11.25)/(89.23±10.58)mmHg降至(120.77±10.5)/(79.23±10.17)mmHg,有显著差异;治疗后尿蛋白量显著降低(P<0.05)。研究者还观察到药物起效时间为用药后1~2个月,且小儿中少见高血钾、干咳、血管神经性水肿等不良反应,但有2例患儿因血肌酐升高>30%而停药。
郑州大学一院也在单侧输尿管梗阻模型上观察波生坦(bosentan)的肾脏保护作用,该药为非肽类选择性内皮素ET受体拮抗剂,给予模型动物100 mg/kg/d后,观察到间质纤维化程度减轻,这可能是通过ET和TGF-β1起作用。
总 结
2005年小儿肾脏病工作仍以常见的原发、继发肾小球疾病为重点,仍然以诊断、治疗、预防进行临床研究,同时就其病因、病理生理,从基因、细胞、到流行病学等多个层面进行研究。此外,我们还注意学科间的衔接问题。作为儿科工作者,对先天/遗传性肾脏病、肾脏病的迁延进展,以及某些与成人相关或衔接的问题给予特别的重视,以期更好地完成小儿肾脏病的防治任务,保证更多患儿顺利健康地进入成人。 2005年临床医学进展回顾 心力衰竭
首都医科大学附属北京安贞医院 吴学思
作为心脏疾病的最后主战场,慢性心力衰竭(CHF)的诊治在过去一年中取得了许多进展。内容主要包括欧、美2005年《慢性心力衰竭诊断与治疗指南》修订版的发行、欧洲心脏病学会(ESC)及美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)等心脏病年会有关心力衰竭试验结果的公布和2005年全国心力衰竭专题研讨会的召开。
欧、美2005年
《慢性心力衰竭诊断与治疗指南》修订版相继问世
美国的新指南仍采用2001年版的方法按疾病发生发展过程将CHF分为A、B、C、D 4个阶段,强调应高度重视并控制危险因素,从源头阻断心血管事件链,切实做到以预防为重点,阻断心力衰竭的发生和发展。
2001年后,有关CHF新的循证医学证据不断增加,欧、美2005年《慢性心力衰竭诊断与治疗指南》修订版根据2001年以来的新证据对2001年版的诊疗建议做了适当修改,主要涉及以下几个方面:
1. ARB和醛固酮受体拮抗剂在心衰治疗中的地位进一步提高
新指南将“心肌梗死后射血分数降低,不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的病人应当使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)”增加为Ⅰ类建议;将“不能耐受ACEI的病人使用ARB”和“有中、重度心衰症状的病人应用醛固酮受体拮抗剂”由Ⅱa类建议上升为Ⅰ类建议。
将“ARB对高血压和左室肥厚病人有益”,“中度心衰和左室射血分数(LVEF)降低的病人可以用ARB替代ACEI作为一线治疗,特别是因其他适应证(如肾脏疾病)已服用ARB的病人”增加为Ⅱa类建议。
2. β受体阻滞剂使用范围进一步扩大
除了对有心衰症状和射血分数降低的病人使用β受体阻滞剂的建议外,对心肌梗死病人由以前的“近期发生心肌梗死的病人,无论射血分数如何,应使用β受体阻滞剂” 扩展为“近期或曾经发生心肌梗死的病人,无论射血分数如何,均应使用β受体阻滞剂”。
3. 根据近年置入式心律转复除颤器(ICD)可以改善心衰病人预后的临床试验结果,本次指南对有关ICD的应用作了较大调整,将经过下述严格选择的病人分别列入Ⅰ、Ⅱ类建议。
将“有心脏停跳、室颤或血流动力学不稳定的室速病史病人置入ICD作为二级预防”列为Ⅰ类建议。有关ICD作为一级预防的建议见表1。
4. 心脏失同步化在心衰中的作用得到重视
本指南首次将“经最佳治疗,LVEF≤35%、心功能NYHAⅢ~Ⅳ级、窦性节律的心脏失同步(目前定义为QRS间期>0.12 s)病人接受心脏再同步化治疗,除非有禁忌证”列为Ⅰ类建议。
ESC和ACC/AHA年会公布最新试验结果
在今年的欧美心脏病年会上,心力衰竭仍是抢眼的热点。大会公布了一些重要的研究结果。
1. ACEI/β受体阻滞剂均可作为中度心衰病人的首选治疗
期待已久的CIBISⅢ研究结果揭晓。1010例轻中度(LVEF<35%)CHF病人随机分成以β受体阻滞剂比索洛尔和ACEI依那普利为起始治疗的两组,单药治疗6个月后两药再联合治疗共18个月。结果显示,两组在治疗效果或耐受性、安全性方面均未显示出统计学差异,先用比索洛尔组死亡率有下降趋势,因心衰恶化住院率有升高趋势,对交感神经系统的抑制比单纯阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)显示出更大益处,尤其是对猝死危险性较大的病人。
在轻中度(Ⅱ~Ⅲ级)CHF病人ACEI和β受体阻滞剂孰先孰后使用的问题上,CIBISⅢ研究提供了“可以自由选择”的证据,这也是对当前CHF治疗指南的一个挑战。对轻中度(Ⅱ~Ⅲ级)CHF病人,初始治疗是先应用ACEI还是β受体阻滞剂,医生可根据病人的具体情况做出因人而异的决定。如心率快、室性早搏多的病人,可先用β受体阻滞剂。但无论先用哪类药,尽早两类药物联合应用更为重要,以使病人早日获益。
2. ACEI在老年AMI病人中的应用
培哚普利对老年急性心肌梗死(AMI)病人左室重塑的研究(PREAMI),进一步补充了既往HOPE、EUROPA研究的结果。研究在1252例平均年龄为73岁的老年人群中进行,培哚普利剂量为8 mg,治疗时间共1年。结果显示,即使在LVEF正常的老年心肌梗死病人中,大剂量ACEI仍较普通标准治疗使左室重塑进一步改善46%(P<0.001),且耐受性很好。本研究再次表明,即使是对年龄大,梗死面积小,LVEF正常的近期心肌梗死病人,应用足量ACEI对改善心室重塑也非常重要。
3. 利钠肽ularitide改善短期血流动力学
SIRIUSⅡ观察了合成利钠肽ularitide对心衰病人短期血流动力学的影响,221例有症状的失代偿CHF病人随机分为4组:不同剂量(7.5、15和30 ng/kg/min)ularitide持续静点24小时和安慰剂组。主要终点结果显示,与安慰剂组相比,3个治疗剂量组呼吸困难记分均明显改善(P=0.05),两个高剂量组肺毛细血管楔压的下降达到统计学意义,肾功能有所改善。研究表明,ularitide具有明确的剂量依赖的血流动力学效果,能改善心排量和呼吸困难,且耐受性较好。
4. CARE-HF研究再次证实了CRT的意义
CARE-HF试验共纳入813例Ⅲ或Ⅳ级心脏不同步的心衰病人,均接受标准药物治疗,随机分为单用药物治疗组和心脏再同步化治疗(CRT)组,随访4年。结果显示,与单用药物治疗组相比,CRT组主要终点(全因死亡和因主要心血管事件住院)的发生率降低37%(55%对39%,HR=0.63,P<0.001),死亡率显著降低(30%对20%,HR=0.64,P<0.002)。而且CRT明显减少病人的收缩末期容量指数和二尖瓣反流,增加LVEF,改善其症状和生活质量。
5. 细胞移植仍然是一个研究热点
波兰学者对40例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人进行的1年随访研究结果提示,AMI早期干细胞的迁移与之后心衰的发生相关,基线时干细胞数量低预示左室功能不良。
美国学者Dib等报告了22例接受冠脉搭桥手术的缺血性心脏病病人自体骨骼肌细胞移植的3年随访结果,以评价其安全性和可行性。结果显示,21例病人生存3年,射血分数从22.9%上升至34.6%(P=0.001)。
荷兰学者Serruys等研究了心肌梗死后慢性心衰病人以自体骨骼肌细胞移植作为心肌修复单独治疗措施的效果。研究纳入15例心肌梗死后平均6年的病人,通过导管在陈旧瘢痕区进行治疗。结果表明,13例病人生存1年,LVEF从34.4%增至36.6%(P=0.26),室壁运动积分从3.0降至2.7(P=0.05)。其中1例在1周时,2例在2周时发生室性心动过速。
6. EPO——一种新的广泛的机体保护因子
近来,促红细胞生成素(EPO)作为一种新的细胞保护剂,引起广泛兴趣,其应用范围涉及心梗和充血性心衰。一个研究小组在20例AMI接受PCI术的病人中对EPO治疗的安全性进行了研究,发现EPO组几乎没有出现红细胞压积升高,而祖细胞数量却明显增加。一项小规模的临床研究显示,不论血红蛋白高低,心力衰竭病人应用EPO治疗均可改善生活质量,增加运动耐量。
2005年全国心力衰竭专题研讨会
全国心力衰竭专题研讨会于2005年8月在丹东召开,来自全国各地300多名代表参加了大会。大会共收到论文300多篇,主要以专题报告和论文交流的形式对当前有关心力衰竭诊疗的热点问题进行了交流和讨论。
在专题讲座中,上海瑞金医院戚文航教授对本世纪初在我国10个省市进行的心力衰竭流行病学的调查资料进行了分析,指出冠心病已成为心衰的重要病因,随着年龄的增加,心衰的患病率上升,已成为一个严重影响人们健康的疾病。北京安贞医院吴学思教授从心衰的病因、诱因、临床表现到诊断和预防进行了全面的介绍,强调要重视心衰的预防,消除危险因素,从源头阻断心衰的发生。解放军总医院李小鹰教授结合ACEI治疗心衰的临床试验,对ACEI治疗心衰的机制、适应证与禁忌证、具体应用等问题进行了全面阐述,指出RAS阻断剂(包括ACEI和ARB)目前仍为慢性心衰治疗的主要基石,应长期维持治疗,以降低死亡和住院的危险。
解放军总医院刘国树教授就醛固酮在慢性心衰中的作用及醛固酮的应用,西安交通大学医学院第一附属医院吕卓人教授就利尿剂和强心甙在心衰中的应用进展分别进行了讲解,强调要以指南为指导,根据不同情况,采用个体化治疗。第三军医大学祝善俊教授就有关舒张性心衰的临床特点、诊断和治疗作了总结,认为在年龄超过70岁的心力衰竭病人中,约有50%存在舒张性心衰,要重视其对病人预后的影响。
哈尔滨医科大学李为民教授对目前移植细胞的类型、移植的途径、临床应用及存在的问题和展望进行了发言,指出目前干细胞研究领域需要更为严谨、科学的实验标准,需要冷静地反思,需要做设计周密、严谨的前瞻性、随机科学研究来进一步论证干细胞治疗的远期效果和伴随的风险。
大会期间,组委会还评选了有关心力衰竭基础和临床研究的优秀论文,并推选部分作者就他们的研究作了汇报。
本次大会是继2001年“全国世纪之交心力衰竭研讨会”后我国又一次大规模、高层次的研讨会,对我国近年来心衰领域的研究进行了总结,对当前新的诊疗方法和试验结果进行了介绍,也为今后的工作指明了方向。 2005年临床医学进展回顾 心律失常
首都医科大学附属北京安贞医院 马长生
2005年匆匆走过,回顾这一年里心律失常领域的临床进展,突出的特点是冷热不匀,药物治疗乏善可陈,器械治疗方兴未艾。
药物治疗
药物是心律失常治疗的基础,但是没有重大突破。《新英格兰医学杂志》发表了SCD-HeFT研究的结果,显示在对射血分数(EF)≤35%、心功能Ⅱ~Ⅲ级的心衰患者的一级预防中,胺碘酮不能改善患者的生存率,对于心功能Ⅲ级的心衰患者,胺碘酮反而使死亡相对危险增加44%,这使胺碘酮在抗心律失常治疗中的重要地位进一步受到质疑,提示胺碘酮的应用不宜过于宽泛。
新药物的研发方向集中在针对心房肌、心室肌离子通道的分布差异开发选择性强的药物,以及减少药物的致心律失常作用和减少传统抗心律失常药的副作用等方面。AZD7009是一种正在研发的具有钠、钾离子通道阻滞作用的药物,它对心房肌的作用明显,能有效治疗房性心律失常,可延长QT间期,但未发现尖端扭转性室速发生,AZD7009将进入Ⅲ期临床试验。RSD1235是一种新型,快速起效,可静脉使用的抗心律失常药物,被证实可有效治疗房颤。它的电生理作用高度选择作用于心房,而对心室几乎没有影响,药物的安全性和耐受性都比较好,也没有药物相关的尖端扭转性室速发生。2005年美国心律学会(HRS)会议公布的心律失常转复试验中,RSD1235房颤的转复率大约是50%~60%。
AVE0118为针对心房肌Kur电流的新药,正在进行Ⅱ期临床试验。Dronedarone是胺碘酮的类似物,与胺碘酮相比,因其不含碘所以没有器官毒性,且半衰期为1~2天,更便于调整药物剂量。ADONIS试验揭示Dronedarone可以使房颤复发率降低25%,全因死亡或再住院率减少27%;Dronedarone组再住院率为22.8%,安慰剂组为30.9%。ERATO试验提示,该药在静息和症状限制性运动中均能有效控制心室率,没有尖端扭转性室速和心脏外毒性的发生,也可用于心室率的控制。目前,Dronedarone正在申请FDA批准。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)不是传统的抗心律失常药,但是一项纳入56308例患者的研究结果显示,ACEI/ARB可以使房颤的相对危险减少28%,房颤复律的患者可以减少48%。ACEI与ARB两类药物的作用没有显著差异,从中受益最大的是心衰患者(相对危险降低44%,P = 0.007),高血压患者受益较少(相对危险降低12%,P=0.4)。ACEI与ARB在房颤患者中的应用已经被2006年将发表的美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)《房颤治疗指南》推荐使用。他汀类物为也能有效减少房颤的发生,但是证据尚不充分,未被指南推荐。
在房颤的抗栓治疗方面,AHA 2005年会公布了ACTIVE-W试验的结果,显示口服华法林抗凝治疗在预防房颤患者的血管事件方面优于氯吡格雷和阿司匹林联合应用。
心房颤动的导管消融
房颤是2005年也将是未来几年最令人瞩目的心血管病种,关于房颤特别是房颤导管消融的研究报告是2005年国内外心血管界重要会议的热点。其主要进展包括以下几个部分:
一、 导管消融治疗在房颤治疗中整体定位改变
在即将于2006面世的ACC/AHA《房颤治疗指南》中,导管消融的整体定位已经从最后的治疗选择成为二线治疗,即只要抗心律失常药物治疗无效即可进行导管消融治疗。因为房颤抗心律失常药物治疗的现状相当不理想,所以依据这一权威的治疗指南,势必会有大量的抗心律失常药物治疗无效的房颤患者转而接受导管消融治疗。也就是说,虽然导管消融治疗被定位为二线治疗的地位,但实际上所起的却可能是一线治疗或者接近一线治疗的作用。
二、 慢性房颤导管消融治疗的结果趋于统一
慢性房颤是房颤中最为复杂的一种类型。既往的研究显示,80%~90%的阵发性房颤可以通过导管消融治疗获得根治,而慢性房颤效果却不够明确。2005年,来自全球最具权威的心脏病学专业杂志报道的研究结果一致显示,慢性房颤导管消融治疗的效果已经趋于统一,成功率在70%~90%之间,几乎与阵发性房颤导管消融治疗的效果相当。
在一项即将于2006年《新英格兰医学杂志》上发表的研究中,来自意大利和美国的学者比较了慢性房颤患者随机接受抗心律失常药物治疗和导管消融治疗的效果。该研究共入选145例慢性(>6个月)房颤患者,平均房颤病史(5±4)年,平均左房直径45 mm患者被随机分为导管消融组和抗心律失常药物(胺碘酮)组,平均随访1年后,抗心律失常药物组仅有5%的患者能够维持窦性心律,而导管消融组则有高达73%的患者能够达此目标。该研究的主要作者,意大利的Pappone医师在国际学术会议上对这一研究结果进行总结时认为:“对于慢性房颤患者,除非患者明确反对,否则应建议其接受导管消融治疗,即使对于持续数年的慢性房颤亦是如此”。值得一提的是,Pappone医师个人已完成了约1万例房颤导管消融治疗病例,为迄今全世界之最。
三、 更多房颤消融的新技术、新方法问世
在2005年里,各种新型的消融导管、新的消融能量以及新的消融方法等有可能使房颤的消融变得更为简单,出现了许多令人耳目一新的研究进展。例如:能够将来自螺旋CT和磁共振血管造影的三维心脏影像与三维心脏电学标测进行“融合”的技术;无需直接通过人手,而是通过磁场“牵引”消融导管进行房颤消融的磁导航技术;能够同时进行肺静脉标测与环形射频消融的网状导管以及采用热球囊导管、冷冻球囊导管、激光球囊导管及微波消融导管等进行消融等。
这些研究虽然还是刚刚起步,但其中有些已经显示了光明的临床应用前景。新一代(第二代)冷冻球囊导管已经具有可控弯度的功能,再辅以具有可控弯度功能的鞘管,已经可以达到任何需要消融的肺静脉,因此其肺静脉电学隔离率亦显著提高,目前已经达到90%以上。冷冻消融时患者完全无痛,因此无需镇静,初步研究显示,使用该能量进行消融极少造成肺静脉狭窄,亦很少导致左房血栓形成,具有目前的射频导管所无法比拟的安全性。
另一种球囊导管——激光球囊导管,其球囊内部装有能够看清球囊周围结构的光导纤维内镜,因此能够更精确地实施消融。此外,有关心脏神经节消融、快速傅立叶转换在房颤消融中的价值等研究进展也为房颤的消融开辟了新的途径。
四、 我国的房颤导管消融治疗与国际上保持同步
2005年,已有数家医院的房颤射频消融单中心年度完成例数逾200例,不仅完成例数大幅攀升,房颤消融成功率已基本达到国际先进中心的水平,而严重并发症发生率则略低于国际平均水平。目前,国内已经装备有心脏三维标测系统的中心有40余家,预计3年内我国房颤导管消融的年度完成例数将达到万例水平。
心脏骤停的预防
心脏骤停常是致命性心律失常所致,以室颤和无脉室速多见。SCD-HeFT研究共纳入2521例心衰患者(NYHAⅡ~Ⅲ级),其中829例安装仅具备除颤功能的单腔埋藏式复律除颤器(ICD),平均随访45.2个月。结果显示,与安慰剂相比,单腔ICD组相对死亡危险降低23%,亚组分析显示NYHAⅡ级的亚组降低46%,而NYHAⅢ级患者的死亡率不受影响。ACC 2005会议公布OPTIC研究结果,该研究旨在评价在已置入双腔ICD患者中,使用不同类型的抗心律失常药物,对于自发或诱发的室速或室颤的作用。结果显示,联合使用胺碘酮和β阻滞剂,对于减少适当或不适当放电的作用优于单用索他洛尔或单用其他β阻滞剂。第一年随访中,单用β阻滞剂组的放电率为38.5%,索他洛尔组为24.3%,胺碘酮联合β阻滞剂组为10.3%,与单用β阻滞剂相比,联合用药组的放电率显著减少。
心脏再同步化治疗
既往研究显示,心衰时心脏再同步化治疗(CRT)可有效缓解心衰症状,改善心衰患者的生活质量。CARE-HF研究是第一个以死亡率作为心衰患者CRT治疗终点的研究。该研究共纳入813例心功能Ⅲ~IV级的心衰患者,在药物治疗基础上接受CRT,平均随访29.4个月。结果显示,CRT组主要终点事件发生率为39%,对照组为55%,两组有显著差异。由于该研究从硬终点水平确立了CRT在心衰中的治疗地位,对于临床实践具有重要意义,从而在2005年欧洲心脏病学会(ESC)和ACC/AHA发布的新版《心衰治疗指南》中已被明确反映出来。2005年3月,CARE研究发表于《新英格兰医学杂志》,仅仅时隔2个月和6个月之后,ESC和ACC/AHA的心衰指南中即将CRT作为非缺血性心肌病左室射血分数(LVEF)≤35%伴心脏收缩不同步的心衰患者ⅠA类适应证。
CRT的最适人群仍有争议,仅仅根据心电图QRS波的宽度确定是否存在心脏失同步存在不足。通过影像技术,特别是超声心动图(例如组织多普勒显像)直观确定心脏是否出现收缩失同步日益受到重视。有研究表明,术前通过组织多普勒技术进行病例选择能够显著降低术后无反应者(non-responder)的比例。
2005年ESC会议上,意大利Gasparini教授报告,将408例药物治疗无效的心衰患者分为宽QRS波组(>120 ms)及正常QRS波组(≤120 ms),给予CRT治疗后观察28个月,结果显示,与宽QRS波组患者相比,正常QRS波组患者的LVEF有持续较大幅度的增加,左室收缩末期容积明显减少,临床心功能分级、6分钟步行运动耐力均显著改善,这将有可能改变CRT的适应证。
离子通道病
大多数的原发性心电疾病是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起,通称为离子通道病。长QT综合征、Brugada综合征以及短QT综合征仍是研究的重点。2005年4月,HRS和欧洲心律学会(EHRA)公布了关于Brugada综合征的第二次专家共识报告。该报告对于Brugada综合征的诊断更强调临床表现,如有记录的室颤、多形室速,晕厥或夜间瀕死样呼吸以及家族史等,不应只根据心电图表现草率诊断而给患者及家庭带来不必要的负担。 2005年临床医学进展回顾 心血管外科
中国医学科学院阜外心血管病医院 胡盛寿
日新月异的科技进步不断促使人们对心血管疾病的认识更加深入,而且推动着相关学科日趋融合。在过去的2005年,国内外心血管外科学同样取得了长足进步,尤其体现在心力衰竭外科、微创心脏外科及复杂先心病外科等方面。
心力衰竭外科
心衰已日益成为一个严重的公众健康问题。由北京阜外心血管病医院进行的国人死因调查显示,心血管疾病是中国成人的首要死因,而在因心脏病死亡的病种中,心衰位居第三位。但目前对于心衰的外科治疗手段仍十分缺乏。随着各种常规治疗手段的普及,急重症及晚期心脏病的治疗,已经成为心血管外科领域面临的一大挑战。
心脏移植
作为晚期心衰治疗的最终方案——心脏移植在国内不仅移植数量明显增多,而且疗效和安全性大为提高。阜外医院报告了1年半内连续43例心脏移植病例无早期死亡的结果;北京安贞医院报告,5年内42例心脏移植术后患者早期死亡率约为2%;福建医科大学附属协和医院报告,3年内连续21例心脏移植病例早期无死亡。由于目前国内器官移植供体还十分匮乏,所以相当部分供心需要远距离取材,上海复旦大学附属中山医院报告了22例冷缺血时间超过4小时的供心保存经验。同样由于缺乏供体,有可能无法严格按照现有的ABO血型标准,部分医院进行了跨血型心脏移植的尝试。
但国内心脏移植术后患者的随访及中远期生存状态仍有待改善。可喜的是,多数开展心脏移植的医院已开展了术后随访数据库的建设,阜外医院开展了心肌活检结合血管超声的随访研究,以提高移植术后患者远期的生活质量和生存率。
作为心衰或外科术后的支持,心室机械辅助和体外膜肺技术已成为国内心脏中心努力发展的一个方向。阜外医院1年内连续安装体外膜肺24例,包括婴儿大动脉转位术后心室锻炼,扩张性心肌病移植前支持等;同期完成左心辅助设备安装11例,其中1例辅助后接受心脏移植,辅助的成功撤离率达62%。
细胞移植
细胞移植作为一项心衰治疗的辅助手段也得到开展。比利时Hasselt大学报告了冠脉搭桥术中直视下心肌内注射骨髓单核细胞的随机双盲研究,显示术后4个月细胞移植组心功能有更好的改善,但由于例数偏少(20例),细胞移植的有效性仍需接受更严格的临床论证。国内也有在搭桥术同时行骨髓单核细胞移植的报告,但目前在细胞移植的途径、细胞选择、移植后细胞示踪等基础研究方面还需做大量的工作,因此对细胞移植的临床应用,应该持十分慎重的态度。
微创心脏外科
体外循环的避免和隐蔽切口的选择是上世纪90年代以来微创心脏外科学的两个标志性技术。最近几年,随着腔内介入治疗学和影像医学的发展,另外一种微创技术应运而生,即外科和介入技术同期“复合(Hybrid)”手术。其核心理念就是在一个较特殊的手术室,外科医师进行开胸术后在实时影像学指引下使用介入器械,结合其他常规心脏外科手术完成心脏病的治疗。
美国哥伦布儿童医院报告了使用Hybrid技术(开胸后双侧肺动脉捆绑+动脉导管支架置入+房间隔球囊扩大术)Ⅰ期治疗29例新生儿左心发育不良综合征,由于避免了体外循环,患儿术后的生存率较高。第四军医大学西京医院报告了4年内200例开胸后房间隔缺损封堵的经验。阜外医院采用在实时超声的引导下于1年内实施各类Hybrid手术22例,包括新生儿室间隔完整型肺动脉闭锁(经右室肺动脉瓣球囊成形+体肺分流术)、合并房缺的冠心病(经房缺损封堵+非体外循环下冠脉搭桥)、婴儿重度肺动脉瓣狭窄、多发性室间隔缺损术中封堵等。由于开胸后实施介入治疗,所以没有经皮途径对球囊和输送鞘管大小的限制,同时由于直视下操作,可以同期对合并的心脏病变进行矫治。Hybrid技术还需要临床积累更多经验。但因在很大程度上避免体外循环,且在实时影像学的指引下可以实时评估手术疗效, 所以Hybrid技术很可能成为未来微创心脏外科学发展的主要方向。
在上海召开的国际微创心脏外科协会冬季论坛上,阜外医院首次提出了将传统心外科技术与现代介入治疗技术融为一体的“一站式复合技术”或“开胸后复合式心脏外科”的概念,引起了国内外同行的关注。
先天性心脏病外科
我国新生儿及复杂先心病的外科水平与国际上尚有较大差距,尤其是近年一些国外儿童中心不仅在一些如大动脉转位、右室双出口等复杂先心病的手术成功率已经接近简单先心病的水平,而且开创了胎儿心脏外科的新时代和结合介入手段的各式“复合”手术。在过去的一年中,我国先心病外科也有明显的进步。
上海新华医院总结了4年内107例实施大动脉调转术患儿的冠脉解剖类型和治疗结果,指出国内患儿中合并室间隔缺损的完全性大动脉转位冠脉畸形发生率高达40%,并对畸形的特点进行了描述,对我国动脉调转术的推广具有很好的指导意义。阜外医院报告了4年内60例大动脉调转术的经验,同时针对国内患儿就诊晚、肺动脉压力偏高的特点,讨论了手术指征的选择。双调转术也在国内得到开展,沈阳军区总医院报告了7例以Senning+Rastelli术为主对矫正性大动脉转位的外科治疗。针对大动脉转位患儿存在的左室流出道狭窄和(或)肺动脉狭窄,阜外医院对常规REV和Nikaidoh术式进行改良,不仅患者可以获得完全的解剖矫治,而且为提高其远期生存质量提供了更合理的治疗手段。
合并室间隔缺损、主要体肺侧支的肺动脉闭锁的外科治疗一直是先心病外科学的难点所在。对主要体肺侧支进行融合重建肺固有动脉的UFO(unifocalization)手术被认为是此类患者为数不多的外科选择之一。澳大利亚皇家墨尔本医院对82例UFO术后的患儿进行了长达20 年的随访,认为由于重建后新的肺固有动脉易于发生堵塞而且缺乏生长性,所以UFO手术可能并不能使此类患者获益。研究者指出,对此类患儿应尽早实施体肺分流术而非融合手术。由于该研究为回顾性研究,所以UFO手术是否有效仍有待于未来的研究验证。
右室流出道重建是先心病外科的主要内容之一,合适的血管替代材料则是流出道重建手术开展的要点。英国学者报告了经皮支持型牛颈静脉管道置入重建右室肺动脉连接的经验。阜外医院、中南大学湘雅二院相继报告了使用完整的国产牛颈静脉管道和补片重建流出道的早期疗效,提示其有着较好的血流动力学表现,但长期疗效尚待随访研究。
瓣膜外科
瓣膜外科在我国已经日趋成熟,尤其是瓣膜置换术已经成为相当普及的外科技术。上海第二军医大学长海医院回顾了25年内3416例单纯二尖瓣置换手术病例,患者手术死亡率约3%,20年累计生存率为86%,他们认为,合理选择手术时机,重视三尖瓣关闭不全和心律失常的处理,积极防治风湿病复发有助于改善预后。
目前对缺血性二尖瓣关闭不全的手术指征和术式仍存在一定的争议,而各种非体外循环下经皮或经胸途径的二尖瓣成形技术正逐步走向临床应用。Coapsys瓣环成形系统的设计原理是通过在左室表面放置两个小垫,然后在超声引导下逐步拉紧两者之间内置于心内左室乳头肌水平的一条坚韧的聚乙烯线,从而使二尖瓣下左室壁距离缩短,达到闭拢二尖瓣的效果。在最近公布的RESTORE-MVⅠ期临床研究中,19例患者在心脏跳动下接受了Coapsys系统二尖瓣成形和冠脉搭桥术,术后二尖瓣反流程度明显好转。
人工瓣膜的开发是推动瓣膜外科发展的根本动力之一。在经皮瓣膜置换进入临床应用时候,一些学者感慨这将是心脏外科学最后一块领地丢失的开始。但这些全新可撑开式瓣膜的应用,同样给外科医师提供新的机遇。对于二尖瓣和主动脉瓣病变,瑞士和美国学者已经尝试在大型动物模型上开胸后经右房或心尖途径植入可撑开式瓣膜。这些实验进展有可能对未来瓣膜外科产生深远的影响。
冠心病外科学
药物洗脱支架的临床应用在相当程度上改善了冠心病介入治疗后的再狭窄率,那么在这个支架技术日新月异的时代,冠心病外科学将处于何种地位?应该如何提高自身的学科竞争力呢?
2005年5月的《新英格兰医学杂志》发表了纽约地区6万例多支血管病变患者的疗效分析结果。结果显示,通过调整危险因素后,冠脉搭桥术后患者3年生存率仍高于支架置入术。8月份的JACC杂志上发表了2项多中心的5年随机对照研究结果,无论是阿根廷的ERACT-Ⅱ期研究(450例)还是荷兰、巴西等多国进行的ARTS研究(1205例)均表明,虽然两种术式的5年生存率无显著差异,但冠脉搭桥术具有更低的恶性心脏事件发生率和血运重建率。
在冠脉搭桥术中,更多地选择动脉材料已经成为冠心病外科学发展的主要趋势之一。加拿大多伦多大学对非左前降支的血管病变实施了桡动脉或大隐静脉为血管材料的随机临床对照研究(561例),术后1年的血管造影结果显示桡动脉组具有更高的血管通畅率。意大利佛罗伦萨大学报告了右内乳动脉在全动脉化搭桥术后26个月的随访结果(331例),显示移植到回旋支系统的右侧乳内动脉通畅率约为94%,其结果与同期移植到左前降支的左侧内乳动脉无显著差异。
由此可见,在多支血管病变的血运重建治疗中,冠脉搭桥术仍具有不可替代的优势,而全动脉化搭桥技术的成熟可能会使这种优势日趋明显。
其 他
阜外医院对10年内708例主动脉夹层的外科治疗进行了总结,并在Stanford分型的基础上根据夹层的部位和病变程度再进行细化分型;同期对主动脉瓣叶及瓣环大致正常的主动脉根部瘤(29例)实施保留主动脉瓣的主动脉根部替换手术(David手术),取得较好疗效。升主动脉和全弓替换后使用带膜支架的“象鼻”手术已经逐步成为一种较标准的Hybrid术式,应用于Stanford A型的夹层治疗。上海长海医院报告了使用自主开发的全弓带分叉血管支架成功进行全弓置换的病例。
心律失常外科仍主要在瓣膜外科中得到开展。北京安贞医院报告了238例接受外科瓣膜手术同期心房射频消融患者的临床结果,在为期1年半的随访中,患者窦性心律维持率为83%。美国克利夫兰医疗中心对27例难治性房颤患者直接在胸腔镜下对双侧肺静脉和左心耳进行游离和射频消融,半年的随访结果显示,患者窦性心律维持率为91%,这项新的术式对心律失常外科学应用范围的扩大具有重要意义。
在过去的2005年里,心血管外科学显示出其强大的学科活力,取得了一系列重要进展。希望在新的一年里,我国心血管外科医师能汲取更多的国外经验,加强交流和协作,从而造福于更多的心血管疾病患者。 2005年临床医学进展回顾 肺癌治疗
广东省人民医院肿瘤中心 广东省肺癌研究所 吴一龙
2005年,关于肺癌的临床研究,用“多姿多彩”来形容一点也不为过。靶向药物吉非替尼、埃罗替尼(erlotinib)与表皮生长因子受体(EGFR)的关系,靶向抗体与化疗药物联用的新突破,化疗方案的个体化选择,辅助化疗和新辅助化疗新证据的发掘和警示,犹如春潮涌动,昭示肺癌治疗的一个新时期——肺癌个体化治疗时代即将到来。
酪氨酸激酶抑制剂:药物使用的人种差异和遗传差异
哈佛医学院的学者对吉非替尼继发耐药性基因突变的发现,从分子遗传学的角度揭示了癌细胞如何巧妙地规避抗癌药物的杀伤作用。研究者在1例服用吉非替尼取得完全缓解,2年后复发的男性肺腺癌患者的组织活检标本中,发现了EGFR20外显子的继发性点突变T790M,这一突变使苏氨酸(threonine)变成蛋氨酸(methionine),蛋氨酸大的侧链构型阻碍了吉非替尼的结合,于是产生了耐药性。这一发现既使我们明白了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药机制,也向我们提出了如何克服这种突变所引起的耐药的新课题。
令人感兴趣的是几项与TKI有关的大型临床研究的探索性研究结果。加拿大学者对EGFR与埃罗替尼疗效关系的研究显示,在可评价的197例患者中,EGFR的突变率为23%,其中腺癌患者EGFR突变率为28%,非腺癌患者为16%(P=0.05);男性突变率22%,女性突变率24%;吸烟者突变率21%,非吸烟者31%。EGFR突变、EGFR免疫组化(IHC)表达和EGFR基因扩增量与埃罗替尼的有效率相关,但只有高的EGFR基因扩增量具有统计学意义(P=0.03),IHC阳性肿瘤和高EGFR基因扩增量对生存有影响,但EGFR突变对生存没有影响。研究者认为,EGFR的突变分析不能预测埃罗替尼的疗效。
与埃罗替尼不同的是吉非替尼的IDEAL和INTACT研究。在IDEAL研究中,EGFR的突变率为18%(14/79例),其中57%的突变见于女性患者,86%突变见于腺癌患者。EGFR突变者吉非替尼的有效率为46%,野生型为10%(P=0.005);突变型患者的无进展生存时间也好于野生型,但两者的总生存没有差异。在IDEAL研究中,基因扩增既不能预测有效率,也不能预测生存率。
在INTACT研究中,EGFR的突变率为10.6%,无进展生存和总生存与EGFR突变有关,但与基因扩增无关。有意思的是该研究显示,如果有突变者,化疗+TKI的有效率达72%,而单化疗只有40%,这意味着如果选择有突变的患者,化疗+TKI可能获得更高的有效率。当然,要回答这一问题,必须有关于化疗+TKI和TKI的头对头临床随机对照试验结果。韩国最近报告的一项关于吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期临床研究结果可供参考。该研究共入组55例晚期转移性、从不吸烟的肺腺癌患者,有效率达61.1%,33例有效者中位疗效持续时间为32周,1年生存率76.7%,中位无进展生存期26周,其近期疗效和1年生存率已超过治疗晚期NSCLC的金标准——含铂两药联合化疗方案。
中国大陆也有关于EGFR突变和吉非替尼疗效关系的研究。我们在2005年的美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上报告,在135例NSCLC患者中发现21例EGFR突变,总的突变率为19.3%,男性突变率21.3%,女性突变率26.8%;吸烟者突变率17.3%,非吸烟者30.0%;腺癌者突变率34.1%,非腺癌者5.7%。有突变者吉非替尼的有效率为66.7%,无突变者无一例有效,最好的状况只是稳定。初步结果显示,中国人群EGFR突变与吉非替尼的疗效相关。
Gumerlock等的进行SWOG 0126研究,是专门针对支气管肺泡癌采用单药吉非替尼治疗的Ⅱ期临床试验,研究者也同时作了K-ras和EGFR突变的分析。共有67例患者进入研究,K-ras突变率为30%(19/64例),其中吸烟者17例,不吸烟者2例(P<0.07),这一组患者对吉非替尼的反应率仅为6%(1/19例); EGFR突变率为18%(12/65例),其中有10例是吸烟者,吉非替尼的反应率为33%(4/12例),疗效优于K-ras突变者(P=0.026);K-ras和EGFR同时突变者为6%(4/62例),4例患者没有一例对吉非替尼有反应。显然,上述结果提示,K-ras转录与吸烟有关,K-ras和EGFR同时突变者少见,吉非替尼对没有K-ras突变的肺泡细胞癌或EGFR突变者有更好的疗效,K-ras可作为吉非替尼耐药的潜在分子标志。
就目前的研究结果来看,EGFR突变、EGFR基因扩增和EGFR蛋白免疫组化检测等3种方法,究竟哪一种方法可用于预测TKI治疗的疗效仍有许多矛盾的地方,尚需进一步研究。
靶向药物和化学治疗联合应用
小分子靶向药物不能联用化学治疗
2005年颇受关注的一个小分子靶向药物是bexarotene。Bexarotene能选择性地活化视黄素X受体(RXR),诱导细胞分化,抑制细胞生长和转移。两项大规模的Ⅲ期临床试验SPIRITⅠ和SPIRITⅡ探讨了bexarotene和化疗联合应用治疗NSCLC的问题。SPIRITⅠ研究将bexarotene联用长春瑞滨/顺铂与单用长春瑞滨/顺铂进行比较,SPIRITⅡ将bexarotene联用紫杉醇/卡铂与单用紫杉醇/卡铂进行比较。结果显示,bexarotene和含铂两药方案联用并不能提高初次化疗的转移性NSCLC的疗效,两项研究均为阴性结果。
在此之前,已有关于吉非替尼的INTACT研究和埃罗替尼的TRIBUNE研究,失败于和化疗联用治疗NSCLC。尽管小分子靶向药物和化疗联用连遭败绩,但失败总是孕育着希望。许多研究者注意到,在有关吉非替尼的INTACT研究和埃罗替尼的TRIBUTE研究中,总有一部分患者获得生存益处。2005年让人眼花缭乱的EGFR突变和吉非替尼、埃罗替尼疗效之间的研究已明白地告诉我们,通过基因组学的深入研究,有可能实现对癌症的个体化治疗,这一梦想正离我们越来越近。
靶向抗体可以联用化疗治疗
美国东部肿瘤协作组(ECOG)的4599研究,将靶向抗体药物贝伐单抗和紫杉醇/卡铂方案联用,产生了肺癌治疗史上第一个分子靶向抗体和传统的细胞毒化疗药物联用的阳性结果。鉴于有关贝伐单抗的Ⅱ期临床随机研究中,5度血液性毒性多见于鳞癌,因此,ECOG 4599研究将对象集中在非鳞癌的晚期NSCLC上。研究始于2001年7月,2004年4月入组完毕。共有878例患者入组,其中444例患者接受PC方案(紫杉醇200 mg/m2/卡铂AUC=6,d1),434例接受PCA方案(PC+贝伐单抗15 mg/kg,d1,6周期后继续使用贝伐单抗直到疾病进展或不能耐受)。结果显示,PCA组和PC组的有效率分别为27%对10%(P<0.0001),中位生存时间为12.5个月对10.2个月(P=0.0075),中位无进展生存时间为6.4个月对4.5个月(P<0.0001)。 亚组分析显示,接受贝伐单抗治疗的男性,其生存疗效要好于女性,研究者Sandler认为,ECOG 4599是过去10年来第一项在未治疗过的转移性NSCLC患者中显示有生存优势的临床随机对照研究,也是第一个显示靶向药物和化疗联合能提高NSCLC疗效的随机试验。因此,PCA方案被ECOG建议为非鳞NSCLC的新的标准治疗方案。
NSCLC化疗方案的个体化选择
Rosell进行了一项非常有意思的研究,晚期肺癌患者根据其肿瘤组织表达ERCC1 mRNA的情况选择接受不同的化疗方案,低表达者选用含铂的多西他赛/顺铂方案,高表达者选用非铂的多西他赛/吉西他滨方案,对照组不论其ERCC1 mRNA的表达情况均使用常规含铂多西他赛/顺铂方案。结果显示,含多西他赛/顺铂的方案对ERCC1 mRNA低表达肺癌患者的有效率达56.6%,效果最好,非铂的多西他赛/吉西他滨方案治疗ERCC1 mRNA高表达的NSCLC,有效率为37.7%,对照组为40.4%,ERCC1 mRNA低表达组与其他两组相比,差异有统计学意义(P=0.02)。肿瘤组织的ERCC1 mRNA水平可用于预测含铂两药方案对NSCLC的疗效。
我们的一项关于辅助化疗的Ⅲ期临床随机对照试验(CSLC0201),探讨了β-tublinⅢ在预测NSCLC术后辅助化疗疗效中的价值,患者均为完全性切除的NSCLC,术后辅以多西他赛/卡铂4周期化疗,结果显示,β-tublinⅢ阳性组的中位无复发时间只有6个月,阴性组为26个月(P=0.006);在辅助化疗无效组,66.7%出现β-tubulinⅢ阳性表达,明显高于辅助化疗有效组(14.3%,P=0.063)。
NSCLC完全切除术后的辅助化疗
从2003年开始,每年的ASCO大会,总要给人带来有关非小细胞肺癌术后辅助化疗的好消息。
2003年有IALT,2004年有BR10和GALGB9633研究。2005年呢?被称为ANITA的研究,报告了术后长春瑞滨/顺铂(NP)方案辅助化疗随机对照研究长达70个月的随访结果,再一次证实了术后辅助化疗相对于单独手术的生存优势,患者7年生存率为45.3%对36.8%(P=0.0013)。多变量分析显示,除了没有淋巴结转移、分期较早和年龄<55岁等3个自身因素之外,辅助化疗是影响生存的重要因子(P=0.002)。
受近年几项随机研究阳性结果的影响,许多将单独手术作为对照组的临床研究(不管是新辅助化疗还是辅助化疗)均宣布提前终止。这无疑是一个信号,即越来越多的证据支持将辅助化疗作为NSCLC完全切除术后的常规治疗。
但目前的问题在于,临床上是否能更精确地选择更特定化的患者进行术后辅助化疗呢?从近年取得阳性结果的大规模多中心临床试验(表1)中不难发现,NP方案适于Ⅱ期和Ⅲa期NSCLC的术后辅助化疗,而对Ⅰb 期NSCLC的术后辅助化疗,就目前的证据而言,选择紫杉醇/卡铂(TC)方案为好。
NSCLC的术前化疗
随着对NSCLC辅助化疗的不断肯定,有关术前化疗的研究再次引起人们的注意。Pisters报告了迄今为止最大规模的一项有关术前化疗的S9900研究结果。这也是人们一直在关注的由西南肿瘤协作组(SWOG)牵头,美国肿瘤外科学会协作组(ACOSOG)、ECOG、美国中北部肿瘤治疗协作组(NCCTG)和美国放射治疗协作组(RTOG)等多家协作组织共同参加的研究。该研究的入组对象为Ⅰb~Ⅲa(T3N0~1非N2)期NSCLC患者,原预计入组600例,因辅助化疗已有阳性结果,再用单独手术作为对照不符合伦理学原则,因此尽管尚未达到入组例数,该研究仍然于2004年7月提前结束入组。共有354例患者入组,其中180例入组术前化疗,174例入组单独手术,最后确定的例数为335例。术前化疗方案为紫杉醇225 mg/m2/3h,卡铂AUC=6,3周重复,共3周期。手术至少为肺叶+纵隔淋巴结采样术。77%的患者完成术前3周期的化疗,治疗相关死亡在化疗组为3例,化疗组术后30天死亡者6例,单手术组4例。术前化疗组2年生存率为68%,单手术组64%,差异无统计学意义,但显示了有利于术前化疗的趋向,也充分肯定了术前化疗这一方法的可操作性。
关于术前化疗的研究还有Scagliotti 牵头的CHEST Ⅲ期临床试验,该研究比较了术前3周期吉西他滨/顺铂化疗+手术与单独手术的疗效,原计划入组700例,因被认为不符合伦理学而提前终止。2000年9月至2004年12月,来自欧洲44个中心共267例病人被随机分入单独手术组(141例)和术前化疗组(126例)。结果显示,术前化疗组的有效率为32.5%(21.1%不能评价),完成术前3个周期化疗的病人为79.4%,术前化疗组和单独手术组6个月无复发生存率分别为89.1%和79.6%。
总体而言,术前化疗的地位目前没有术后化疗那么明确,而且可能也较难明确,因为大部分研究因伦理问题而被迫停止。未来的方向应是进行比较术前化疗与术后化疗的随机对照研究。
手术在N2期NSCLC的地位
Ⅲa-N2期NSCLC患者诱导化疗后的最佳局部治疗手段是选择手术还是选择放射治疗尚未明确。2003年引起轰动的北美0139(RTOG 9309)研究,今年更新数据报告了5年的随访结果,显示患者5年无复发生存率在手术组为22.4%,放疗组为11.1%(比值比0.77,P=0.017),但总的5年生存率为27.2% 对20.3%(比值比0.63,P=0.10)。该项研究结果再次强调,化放疗后手术相对于化放疗,能提高Ⅲa-N2期NSCLC患者的无复发生存率,有提高总生存率的趋向,但这一治疗模式不适于需要全肺切除的患者。
EORTC 08941研究与RTOG 9309研究有所不同,它的入选病例为组织学或细胞学证实的Ⅲa-N2期NSCLC,方案为先给予3周期的含铂方案诱导化疗,有效者被随机分为手术组和放射治疗组。手术组接受完全性切除+淋巴结清扫术,酌情接受术后放射治疗(PORT);胸部放射治疗组剂量为纵隔至少40 Gy(2 Gy/d)加累及野至少60 Gy。结果显示,572例注册患者诱导化疗的平均有效率为61.5%,有效的333例随机分入手术组167例,放疗组166例,5年生存率在手术组为16%,放射治疗组为13%。研究者认为,对于经过选择的Ⅲa-N2期NSCLC患者,诱导化疗后手术与诱导化疗后放射治疗相比,既不能改善无进展时间也不能提高总生存率。因此,对于Ⅲa-N2期NSCLC,选择非手术的治疗为好。
从以上两项研究可以看出,对于N2期NSCLC,有效的术前治疗必须包括放射治疗,新辅助治疗后有效的局部治疗是手术治疗,但前提是只能进行肺叶切除而不能进行全肺切除。 2005年临床医学进展回顾 肝脏病学
首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 贾继东
乙型肝炎抗病毒治疗进展
2005年我国食品与药品监督管理局先后批准聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN α-2a)和阿德福韦及恩替卡韦在我国上市治疗慢性乙型肝炎,为临床医生提供了更多选择。
国际多中心Ⅲ期临床试验显示,慢性乙肝病人接受PEG-IFN α-2a 180 μg注射48周并停药随访24周,HBeAg血清学转换率为32%。
阿德福韦治疗HBeAg阴性乙肝的长期临床资料显示,治疗96周时71%病人和144周时79%病人的HBV DNA水平低于1000拷贝/ml,144周后5.9%的病人发现有rtN236T和rtA181V耐药突变。
国际多中心Ⅲ期临床试验结果也显示,对于HBeAg阳性和阴性病人,恩替卡韦治疗48周时的组织学改善率分别为72%和70%,HBV DNA阴转率分别为69%和91%。对于拉米夫定治疗失效的HBeAg阳性病人,恩替卡韦治疗使血清HBV DNA下降5.14 log,ALT复常率为75%,组织学改善率为55%,HBeAg血清转换率为8%。治疗48周时对恩替卡韦的耐药变异发生率低(5.8%),且耐药基因变异仅见于已经发生对拉米夫定耐药的病人。
替比夫定是另一种新的抗乙肝病毒药物,但目前尚未被批准上市。在2005年11月美国肝病学会(AASLD)年会上报告的替比夫定Ⅲ期临床研究结果显示,治疗1年对于HBeAg阳性和阴性病人的HBV DNA均有强有力的抑制作用(分别比基线值下降6.4 log和5.2 log ), 耐药率较低(3%和2%)。
亚太肝病学会(APASL)发表了2005年版乙型肝炎处理共识,再次强调了抗乙肝病毒治疗的重要性,并将聚乙二醇干扰素α-2a及阿德福韦增列为抗乙肝病毒药物。中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织全国有关专家学者,历时1年多,经过反复讨论和大范围内征求意见,发布了《慢性乙肝防治指南》。这部指南遵循循证医学原则,充分吸收国内外最新研究成果,突出科学性、先进性和实用性,对慢性乙肝的病毒学、流行病学、自然病程、预防及治疗作了较为简明而不失详实的介绍。针对过去的认识误区,特别是现实中对乙肝的恐惧和对乙肝病人的歧视,进行了有针对性的解释和澄清。强调规范、系统的抗病毒治疗是关键。《中华内科杂志》、《中华肝脏病杂志》、《中华传染病杂志》及《中国医学论坛报》等多家专业报刊都予以全文发表或深度报道。这部指南对于规范和指导慢性乙肝的预防、临床诊断和治疗无疑会起到积极推动作用。
丙型肝炎治疗进展
到目前为止,普通干扰素和聚乙二醇干扰素α仍然是抗丙肝病毒的核心药物,与口服利巴韦林联合治疗仍是标准治疗。Albuferon是一种重组干扰素与人血清白蛋白的融合蛋白,Ⅱ期临床试验显示,Albuferon与利巴韦林合用对那些曾用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答的病人有一定疗效。2005年AASLD年会上国外学者报告了口服制剂蛋白酶抑制剂SCH503034的初步临床疗效,预计在不久的将来可用于进行Ⅱ期临床试验。
肝纤维化和肝硬化的诊断和治疗进展
肝纤维化和肝硬化的无创诊断一直是人们关注的问题。法国学者报告,利用一种基于瞬时弹性图的新型无创性专用超声仪(Fibroscan),对327例慢性丙肝患者进行了肝纤维化评估。结果显示,肝脏硬度指标(Liver Stiffness Measurement,LSM)与肝纤维化程度有很好相关性[ROC曲线下面积=0.79,F≥3和F=4时则分别为0.91和0.97(0.93-1)]。他们认为,通过实时弹性图无创性评价肝脏僵硬度是发现慢性丙肝患者明显纤维化或肝硬化的可靠工具(见图1,2)。对于乙肝或其他肝病患者的肝纤维化Fibroscan是否也能正确诊断值得研究。
除病因治疗外,目前对于肝硬化的治疗仍主要是针对各种并发症,因此必须从患者的整体利益出发,制订系统的观察随访计划,合理选择各种治疗方法。2005年AASLD发表了经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)临床应用指南,强调TIPS只能由有经验的介入放射学医师或经特殊培训的内科医师实施,并应该监测成功率及并发症发生率;要由胃肠/肝病科医师、介入放射科医师(必要时还应包括移植科医师)组成的小组来决定病人是否适合TIPS。该指南认为,对于仅发生过1次食管静脉曲张破裂出血的病人,不能用TIPS预防再出血,TIPS应仅用于那些药物和内镜疗法预防无效的病人。对于静脉曲张但从未出血的病人,用TIPS预防出血是禁忌的,因为其能增加并发症及死亡率。TIPS可用于不能耐受反复大量放腹水的难治性腹水病人。TIPS也能有效控制肝性胸水,但仅适用于通过使用利尿剂及限制钠盐摄入仍不能控制的病人。不推荐用来治疗肝肾综合征(HRS)。中等程度的Budd-Chiari 综合征患者适合接受TIPS治疗,症状较轻者应该接受药物治疗,而症状严重或有急性肝衰竭的病人最好接受肝移植。
急性肝衰竭
2005年AASLD发表了一篇关于急性肝衰竭的文章,因其对治疗方法选择的推荐意见多缺乏高质量的临床研究结果支持,许多推荐意见只是专家“共识”,所以尽管其形式与临床指南相同,但被称为position paper, 亦即“诊疗现状”或“专家观点”。该文章所采用的急性肝衰竭定义为:既往无肝硬化者在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍(国际标准化比值≥1.5)及任何程度的意识改变(脑病)。
值得注意的是,对于肝豆状核变性、垂直感染HBV或自身免疫性肝炎病人,如果其疾病是在26周以内发现的,即使有肝硬化,也可包括在急性肝衰竭内,这与我国的急性重型肝炎概念不同,这几种情况在我国2000年发表的《病毒性肝炎防治方案》中被归属于“慢性重型肝炎”,亚太地区的专家则多将其称为“慢加急”肝衰竭。
关于急性肝衰竭的治疗,他们强调应在尽可能明确病因的基础上给予相应病因治疗,但严密监测病情并给予对症支持治疗仍然是目前最主要的治疗,其中对循环系统、凝血系统及颅内压的监测和处理十分重要。他们认为,现有的肝脏支持系统用于急性肝衰竭治疗的前景尚不明朗,除临床试验外不推荐应用,此与我国文献广泛报道人工肝疗效较好有明显不同。据悉,我国学者也正在酝酿编写有关肝衰竭的诊断和治疗指南。
原发性肝癌
原发性肝细胞癌(HCC)的早期诊断,特别是肝硬化基础上出现小的结节性病变的鉴别诊断一直是困扰临床医师的实际问题。AASLD 2005年发表的HCC诊疗指南推荐,每6~12个月应用超声和AFP筛查 1)如果超声发现小于1 cm的结节,应每3~6个月复查超声,如果2年内没有进展,病人可恢复至常规监测。(2)如超声发现结节在1~2 cm之间,应行CT或MRI多期扫描,如果两者均有典型的HCC表现(例如在门脉/静脉表现为高血流动力学消失)则应接受HCC治疗;如果不典型,则应行活组织检查。(3)如果最初发现结节大于2 cm,同时一种影像学检查有典型的HCC特征或AFP>200 ng/ml, 则不必进行活组织检查;但是如果影像学动态变化不典型,或在没有肝硬化的肝脏上发现结节,则应行活组织检查。(4)如果活组织检查未发现HCC,则每3~6个月行超声或CT检查直到结节消失或者长大,或出现HCC特征;如果病变增大但仍不是典型的HCC,建议重新进行活组织检查。
手术切除、局部消融治疗[经皮酒精注射(PEI)/射频(RF)、微波、冷冻等]、肝移植和放射介入治疗仍是HCC主要治疗手段,其中没有“最好”,只有“最适”。该指南也强调应依据肝脏肿瘤的大小、部位、有无肝内外浸润和转移,肝脏功能储备和全身情况进行综合考虑,权衡各种疗法的利弊后作出决定 1)对于单个病灶病人,如果肝功能储备良好、胆红素正常和肝静脉压力梯度<10 mmHg,建议手术切除;不推荐在切除术前或术后行辅助治疗。(2)符合米兰标准的HCC病人(单发肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤不超过3个、且直径<3 cm),可行肝移植术;不推荐其他扩大的标准。(3)对于无法手术切除者或作为肝移植前的过渡,可采用局部消融治疗。(4)肿瘤<2 cm时酒精注射和射频消融同等有效,对于更大的肿瘤,前者疗效不如后者。(5)对于无法手术切除、但尚未侵犯血管或发生肝外转移的大肝癌或多中心发生的肝癌,推荐经导管动脉内化疗栓塞术(TACE)。(6)不推荐他莫昔芬、抗雄激素药物、奥曲肽或肝动脉结扎/栓塞治疗。(7)除了临床试验外,不推荐放射性钇标记的的玻璃珠、放射性碘油标记或免疫疗法作为进展期HCC的标准疗法。(8)不推荐全身或选择性经动脉化疗。应当注意,AASLD指南所依据的主要是西方国家的资料(特别是欧洲经验),是否完全适合我国患者,尚需通过临床试验来进一步验证。
肝移植术
目前,肝移植仍是治疗严重肝衰竭和终末期肝病的最有效方法。近年来,肝移植在我国发展很快,在一些大的肝移植中心,手术技巧已经比较完善,而采用长期小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG)和拉米夫定联合预防术后乙肝病毒再感染也取得了很好效果。建立符合国际规范的由内、外、麻醉和ICU等多学科人员组成的肝移植专业团队是一项战略性任务,也是一项基础性工作。严格掌握适应证,合理选择手术的最佳时机,提高围手术期管理(特别是多学科联合处理各种术后并发症)及建立长期随访机制是进一步提高我国肝移植临床水平的关键所在。
2005年AASLD发表了肝移植病人评价指南,认为肝硬化病人出现肝功能衰竭的证据(CTP评分≥7且MELD评分≥10)或首次出现严重并发症时(如腹水、曲张静脉出血、肝性脑病),即应推荐肝移植。对于爆发性肝衰竭病人应尽早考虑,一旦发现病人自发性恢复可能性不大,应尽快实施肝移植。对于HCC的肝移植指征仍为米兰标准(见前);因胆管癌肝移植术后复发率很高,故不推荐为常规治疗手段,应限于良好设计的临床试验。 2005年临床医学进展回顾 糖尿病
中国医学科学院北京协和医院 王姮 肖新华
2005年是国内外糖尿病学界学术交流十分活跃的一年。2005年4月,国际糖尿病联盟(IDF)在德国首都柏林召开了第一届国际糖尿病前期暨代谢综合征大会;6月,糖尿病领域最负盛名的每年一次的学术年会——第65届美国糖尿病学会(ADA)学术年会在美国加利福尼亚州圣迭戈市召开;9月,第41届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会在希腊雅典举行;10月,中华医学会糖尿病学会在上海举办了糖尿病新概念年会。
纵观国内外重要会议交流的主题,联系今年国内外学术期刊的主要内容,我们就2005年糖尿病学的基础与临床研究热点问题做一概括性回顾。
代谢综合征的新定义
代谢综合征是近年来国内外共同关注的热点问题,其患病率在世界范围内正以惊人的速度增长。无论在2005年ADA年会,还是在EASD年会上,有关代谢综合征的研究报告都占有较大的比例,这些报告涵盖了代谢综合征的流行病学、发病机制及与2型糖尿病、心脑血管事件、糖尿病肾病的关系等内容。代谢综合征是2型糖尿病和心血管疾病的高危因素,对代谢综合征进行早期诊断和早期干预,有助于2型糖尿病和心血管疾病的防治。
各国研究者对代谢综合征诊断和工作定义制订方面非常关注,世界卫生组织(WHO)、美国国家胆固醇教育计划-成人治疗指南Ⅲ(NCEP ATPⅢ)、欧洲胰岛素抵抗工作组(EGIR)和美国临床内分泌医师学会(AACE)等基于不同的出发点和适用目的先后对代谢综合征进行了定义。其中,WHO和EGIR的定义偏重于基础研究,NCEP ATP Ⅲ和AACE的定义偏重于临床应用。这些定义的差别,造成了学术交流和临床研究的混淆,特别是在比较不同研究资料时。
基于上述原因,2005年4月14日,IDF在综合了来自世界六大洲糖尿病学、心血管病学、血脂学、公共卫生学、流行病学、遗传学、营养和代谢病学专家意见的基础上,颁布了新的代谢综合征工作定义,这是国际学术界第一个代谢综合征的全球统一定义。
新定义既反映了代谢综合征各种潜在组份的统计学聚集现象,还能集中预测心血管病危险。与以往的定义不同,这次定义将中心性肥胖列为代谢综合征的核心因素,并认为肥胖与2型糖尿病和心血管病高度相关。IDF新的工作定义引起了广泛重视,它确立了新标准和切点,简化了临床操作,为全球范围内的临床实践和流行病学研究提供了简便易用的工具。
肥胖日益受到重视
由于肥胖涉及的相关疾病谱非常广泛,危害性也相当大。因此,2005年的ADA年会也将关注的焦点放在了肥胖上。不仅两位大奖获得者的演讲内容都集中在肥胖领域,而且大会安排的三次全体会议主题也都与肥胖相关。
哈佛医学院的Jeffrey S. Flier教授因在糖尿病和肥胖领域的杰出成就而获得今年的Banting奖,这也是糖尿病领域的最高殊荣之一。Flier教授作了题为“关键的对话:脂肪、大脑和能量平衡的调节”的报告,他认为瘦素的主要功能是使人体从进食状态转为饥饿状态,而不是预防肥胖,脑的瘦素抵抗是人类肥胖的主要原因,它导致能量代谢失衡。
本届大会的另一项杰出科学成就奖颁给了阿尔伯特爱因斯坦医学院的Philipp E. Scherer教授,他作了题为“脂肪组织:从脂肪‘储藏室’到内分泌器官”的报告。他认为脂肪组织不仅能储存能量,而且还能发出调控信息,影响人体生理机能的各个方面。他们的研究成果对肥胖发病机制的了解及糖尿病的预防和治疗奠定了基础。
儿童与青少年糖尿病
低出生体重和成年后胰岛素抵抗与2型糖尿病的发生有关,推测胰岛素抵抗及相应代谢紊乱可能源于母体宫内营养不良(出生体重为其重要指标)。韩国学者对汉城165名12~15岁的男女青少年进行研究,通过了解出生体重及测定目前的生理指标(包括体重、身高、体质指数、体脂成分和腰围)、血压、血脂谱、胰岛素抵抗和血脂联素水平后发现,胰岛素抵抗与出生体重无明显负相关,但目前超重或青春期体重增长较快组,胰岛素抵抗者较多,且血脂联素水平与胰岛素抵抗呈负相关。女性、低出生体重者或青春期体重增长较快者,血脂联素水平较低。
研究者认为,随着年龄的增加,低出生体重可能预示伴低血脂联素水平的代谢综合征危险增加,可能在青春期体重增长较快或所谓追赶生长期表现突出。因此,妊娠期必须适当补充营养,以预防低出生体重;在儿童期,特别对低出生体重的儿童,不宜给予过高的营养,以免青春发育期出现超重或肥胖,血脂联素水平降低和胰岛素抵抗。
出生体重与2型糖尿病的发病率呈U形相关已经被认识。在2005年ADA年会上,美国Maahs报告了2633例平均年龄为13.7岁的糖尿病患者尿白蛋白/肌酐的检查结果,出生体重<2500 g和>4000 g的患儿,尿白蛋白/肌酐升高率分别为14.4%和16.9%,明显高于正常体重儿,尿白蛋白/肌酐与出生体重也呈U形相关,其机制有待进一步探讨。
强调糖尿病多重危险因素干预
近年来,学术界对血糖、血压、血脂和体重等经典心血管危险因素从基础到临床的理解都比较深入,专家们指出,肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病合脂肪性肝炎等都与炎症有关,炎症又与脂肪细胞相关联,尤其在非脂肪细胞中,脂肪堆积造成的危害更值得关注。2型糖尿病的干预目标是预防与糖尿病相关的多种并发症,包括预防心血管事件的发病和死亡,预防卒中,预防截肢,预防肾功能不全以及提高患者的生活质量。
2005年的EASD年会上,Camillo Golgi演讲者是荷兰Maastricht大学的Stehouwer教授,他报告的题目是“糖尿病血管功能障碍的多种因素”。他详述了糖尿病和代谢综合征血管病变的3个方面:① 血管柔韧度下降可引起卒中、心衰和冠心病;② 内皮功能缺陷及其发生原因及与心血管疾病的关系,微量白蛋白尿在诊断上有重要意义;③ 微循环功能受损本身就可引起胰岛素抵抗和高血压。
另外,Minkowski奖一般都授予进行糖尿病分子机制研究的基础科学研究者,但这次却授予了丹麦Steno糖尿病中心从事流行病学和临床工作的Rossing教授,他演讲的内容是“糖尿病肾病”。Rossing教授根据其长期流行病学研究的结果,提出了糖尿病肾病的危险因素,即患者一旦出现大量蛋白尿,其生存期约为7~14年;他指出,应及早进行降压治疗;对有微量白蛋白尿的患者,即使患者没有高血压,降压治疗仍可使其获益。
2型糖尿病遗传学
1. 候选基因定位
为了更加明确糖尿病基因位点,国际上许多研究人员组成研究联盟,试图通过集中研究资源和采用统一的研究策略来推动研究进展。通过对3000个单核苷酸多态性(SNP)进行研究来进一步明确糖尿病的基因位点。
在2005年的EASD年会上,欧洲研究人员报告,通过对欧洲裔的1239例糖尿病患者和1279名非糖尿病人群进行对照研究后发现,在1号染色体长臂152 Mb位点上有28个基因中的SNP呈群集性,其与2型糖尿病遗传易感性相关。这些基因包括丙酮酸激酶和PKLR基因。但在研究中,研究者尚未发现与糖尿病呈因果关系的具体基因变异。研究人员采用对相关候选基因进行分析的方法,研究了数百个2型糖尿病的候选基因。但迄今为止,在该策略研究的基因中,仅过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)基因与常见2型糖尿病遗传易感性之间的相关性得到了充分肯定。
2.基因预测糖尿病药物治疗反应
遗传背景不仅影响疾病的发生,而且药物疗效的个体差异也与此有关。2型糖尿病遗传学研究的一种新趋势,即在2型糖尿病人群中,研究与能量代谢或血糖控制相关的基因背景和糖尿病患者对治疗反应的关系。
韩国Kang等报告,2型糖尿病对降糖药罗格列酮的反应可能取决于患者的基因构成。该研究纳入166例罗格列酮治疗12周的2型糖尿病患者,通过药物遗传学研究,比较具有某些脂联素基因变异的患者和其他基因型患者在对罗格列酮的治疗反应上存在的差异。
研究显示,脂联素基因变异可以影响罗格列酮的治疗效果,主要反映在对血清脂联素水平和血糖控制方面。与其他基因型患者相比,脂联素SNP 45中GG基因型携带者,其用药后空腹血糖水平和糖化血红蛋白值的下降幅度较小,同时血中脂联素浓度增加幅度也显著减小。同样,SNP 276中GG的携带者空腹血糖的降低程度也较其他基因型者小。
研究者认为,该发现可以�