酒石酸托特罗定滴丸的研究
酒石酸托特罗定滴丸的研究摘要：目的 制备酒石酸托特罗定滴丸，考察其体外溶出特性，并考察了基质对滴丸外观性状和溶出度的影响。方法 以体外溶出度和外观性状为考察指标，对酒石酸托特罗定滴丸进行处方筛选，最后考察可能影响体外溶出度和外观性状的因素。结果 按优化法制备的滴丸体外溶出度好，外观性状良好。结论 制备的滴丸，体外溶出良好，基质和崩解剂对滴丸的外观性状和体外溶出有影响。
关键词：酒石酸托特罗定 滴丸 基质
Research of Tolterodine Tartrate Pills
Abstract:Objective To prepare Tolterodine Tartrate Pills(TTP), study the character of its dissolubility, and the influence of the base on appearance, characteristics and dissolubility. Methods We take appearance, characteristics and dissolution rate in vitro as indices to screen the TTP. At last, the influence factors potentially of appearance,characteristics and dissolubility in votro were studied. Results The dissolubility in vitro of the optimized TTP, the appearance and characteristics were satisfied. Conclusion The dissolubility of the prepared TTP in vitro was satisfied, The base and the disintegrating agent have influence on the appearance, characteristics and dissolubility in vitro.
Key words: Tolterodine Tartrate; Pills; base
酒石酸托特罗定（Tolterodine Tartrate）用于缓解膀胱过度活动所致的尿频、尿急和紧迫性尿失禁症状，为竞争性M胆碱受体拮抗剂。适用于因膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁症状的治疗。酒石酸托特罗定在水中略溶，因此，其口服制剂的溶出度对于本品的吸收具有较大的影响。
滴丸系指固体或液体药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂，实际上是将固体分散体制成滴丸的形式。滴丸剂的优点有：发挥药效迅速、生物利用度高、副作用小，能增加药物的稳定性，生产设备简单、操作容易[1]。本实验将酒石酸托特罗定制成滴丸剂，期望能提高酒石酸托特罗定的体外溶出度，从而提高药物疗效。
1.仪器与试药
1.1仪器 ZRS-8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；高效液相色谱仪（安捷伦1100）；
1.2 试药 酒石酸托特罗定；聚乙二醇1000、2000、4000、6000（北京海淀会友精细化工厂）；羧甲基淀粉钠（CMS-Na 聊城阿华制药有限公司）；吐温80（上海申宇医药化工有限公司）；甲基硅油（中昊晨光化工研究院医用高分子制药厂）。
2.酒石酸托特罗定滴丸的研究
2.1酒石酸托特罗定滴丸的制备
称取处方量的聚乙二醇4000、CMS-Na，置于烧杯中，于80℃水浴中加热使其熔融，搅拌使混合均匀，称取处方量的酒石酸托特罗定，加入上述熔融液中，不断搅拌使混合均匀。控制滴丸时熔融物的温度以及冷却剂甲基硅油的温度分别为80℃和6℃，滴速为40滴/min；冷却完全后，取出滴丸，拭去表面的冷却剂，晾干即得。
表1 酒石酸托特罗定滴丸制备预试验（单位：g）
处方 酒石酸托特罗定 PEG-1000 PEG-2000 PEG-4000 PEG-6000
1 2 35 0 0 0
2 2 0 35 0 0
3 2 0 0 35 0
4 2 0 0 0 35
通过对滴丸的圆整度、硬度检查，发现处方3、处方4圆整度良好，硬度较大；处方1、处方2圆整度差，成型性差，硬度较小。又因滴丸体外溶出度为关键指标，故在处方3、处方4的基础进一步进行试验。
表2 酒石酸托特罗定滴丸制备试验设计（单位：g）
处方 酒石酸托特罗定 PEG-4000 PEG-6000 CMS-Na 吐温80
5 2 32 0 0 3
6 2 32 0 3 0
7 2 0 32 0 3
8 2 0 32 3 0
2.2滴丸的外观性状检查
通过对滴丸的圆整度与硬度的考察发现，处方8与处方6滴制的滴丸圆整度较好，且硬度良好，处方7与处方5滴制的滴丸圆整度差，硬度一般。硬度大小依次为处方8〉处方6〉处方7〉处方5。
2.3滴丸的含量测定 照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录VＤ）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇：0.02mol/L甲酸胺溶液(用甲酸调节pH值至3.0)（60：40） 为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为283nm，理论塔板数按酒石酸托特罗定峰计算应不低于2000。
测定方法： 取本品20粒，精密称定，研细，混合均匀；精密称取适量（约相当于酒石酸托特罗定4mg）置于50ml容量瓶中，加流动相适量，超声振荡使酒石酸托特罗定溶解，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取105℃干燥至恒重的酒石酸托特罗定对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含80μg 的溶液作为对照品溶液。同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。处方５、处方６、处方７、处方８的样品的含量分别为标示量99.80%、99.25%、99.94%、100.42%。
2.4滴丸的溶出度检查 取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录Ⅹ C第三法)装置，以水100ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取在105℃ 干燥至恒重的酒石酸托特罗定对照品适量，精密称定，用水溶解并制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。处方５、处方６、处方７、处方８的样品的溶出度分别为85.62%、96.99%、81.21%、77.43%。
通过外观性状、含量和溶出度检查发现处方6为本实验中酒石酸托特罗定滴丸的最佳处方。
2.5滴丸的稳定性检查
高温试验 将本品一批置于玻璃平皿中，分别在高温（40℃、60℃、80℃）、高湿（RH75%、RH92.5%）、光照（3000Lux）条件下放置10天，于第1、3、5、10天分别取样测定。
结果表明，高温试验40℃时，滴丸变软，但含量、溶出度和降解产物均符合要求；高温试验60℃和80℃时，滴丸融化，无法正常保存。高湿度条件下，滴丸稍有软化现象，外观性状无明显变化但略有增重，其余各项指标含量、溶出和降解产物均符合规定。光照试验中外观性状无明显变化，其余各项指标含量、溶出和降解产物均符合规定。
3.讨论
3.1滴丸基质的选择。基质应具有良好的化学惰性，与主药不发生化学反应，也不影响主药的药效和检测，对人体无害且熔点较低，在60℃~100℃条件下能融化成液体，遇冷又能立即凝固成固体（在室温下仍保持固态），我们选用水溶性基质，可在骤冷的条件下形成固体分散体，药物以微小的微粒、微晶或分子态存在，故能提高难溶性药物的溶出速度和生物利用度，起到速效、高效的作用[2]。我们选用PEG4000作为基质，是因为低分子量的聚乙二醇熔点低，成型性差，制成的滴丸硬度差，而高分子量的聚乙二醇熔点又高，滴出的滴丸硬度大，溶出度差。故采用中等分子量的PEG4000作为本滴丸剂的基质。
3.2 崩解剂的选择。采用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，能吸收其干燥体积30倍的水[3]，既能提高溶出度，又不影响滴丸的外观性状，表面活性剂虽一定程度提高体外溶出度，但由于其本身性质，影响了外观性状，故选用羧甲基淀粉钠作为崩解剂。
参考文献
1. 毕殿州，药剂学第四版，P307。
2. HU Ｘiang-Qing，DU Qing，药学进展，2004，28（12），P538。
3. 药用辅料应用技术，P73。
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