[有奖讨论]药物化学构效关系经验谈(重奖)
为促进论坛药物化学发展，活跃论坛气氛，增加大家知识，特开展药物化学构效关系经验谈。凡满足以下条件者重奖1. 详述某一基团的作用（需要有参考文献支持），视详细与否加威望1-3
例如甲基，乙基可以作为占位和疏水基团在文献A中提到(文献A上传)
2. 总结改造中的心得体会，视详细与否加威望1-3
3. 总结毒性或体内易代谢基团，视详细与否加威望1-3，有参考文献支持另加20财富
4. 总结可增加疏水或亲水的集团，视详细与否加威望1-3，有参考文献支持另加20财富
所有战友提供各种经验，大家共同进步 1．官能团的溶解性：
（1）易溶于水的官能团（即亲水基团）有—OH、—CHO、—COOH、—NH2。
（2）难溶于水的官能团（即憎水基团）有：所有的烃基(—CnH2n+1、—CH=CH2、—C6H5等)、卤原子（—X）、硝基（—NO2）等。
2．分子中亲水基团与憎水基团的比例影响物质的溶解性：
（1）当官能团的个数相同时，随着烃基（憎水基团）碳原子数目的增大，溶解性逐渐降低；
例如，溶解性：CH3OH>C2H5OH>C3H7OH>……，一般地，碳原子个数大于5的醇难溶于水。
（2）当烃基中碳原子数相同时，亲水基团的个数越多，物质的溶解性越大；
例如，溶解性：CH3CH2CH2OH<CH3CH(OH)CH2OH<CH2(OH)CH(OH)CH2OH。
（3）当亲水基团与憎水基团对溶解性的影响大致相同时，物质微溶于水；
例如，常见的微溶于水的物质有：苯酚 C6H5—OH、苯胺 C6H5—NH2、苯甲酸 C6H5—COOH、正戊醇 CH3CH2CH2CH2CH2—OH（上述物质的结构简式中“—”左边的为憎水基团，右边的为亲水基团）；乙酸乙酯 CH3COOCH2CH3（其中—CH3和—CH2CH3为憎水基团，—COO—为亲水基团）。
（4）由两种憎水基团组成的物质，一定难溶于水。
例如，卤代烃 R-X、硝基化合物R-NO2 ，由于其中的烃基R—、卤原子—X和硝基—NO2均为憎水基团，故均难溶于水。 [color=green]偶也来凑凑热闹，顺便赚点钱花……
以自己以前做过的一个课题为例，是一个针对新靶点的抗幽门螺旋杆菌化合物的合成。
化合物有一个苯环，于是我就做了一系列的衍生物，包括在苯环上有吸电子基（硝基，三氟甲基），给电子基（甲氧基，卤素），有位阻的基团（叔丁基），再把苯环换成其他的杂环，如吡啶，噻吩，呋喃，吡咯，萘环，等等。再在苯环上连接上能够形成氢键的基团，如羟基，氨基，以考察该部分形成氢键对活性的影响。再做一个衍生物，把苯环换成脂肪烃链。
这样一来，对苯环部位的考察就比较全面了。[/color] 我个人觉得每个基团或者官能团都有很多的性质，表现在不同的方面，我觉得不太好讲，但是我想讲讲疏水作用，它在现在的生物学研究上很重要，因为其中涉及很多非键作用。
非极性化合物例如苯、环己烷在水中的溶解度非常小，与水混合时会形成互不相溶的两相，即非极性分子有离开水相进入非极性相的趋势，即所谓的疏水性(Hydrophobicity)，非极性溶质与水溶剂的相互作用则称为疏水效应(Hydrophobic effect)。在常温下(25°C)，非极性溶质溶于水焓的变化(DH)通常较小，有时甚至是负的，似乎是有利于溶解的；但是非极性分子进入水中会导致周围水分子呈有序化排列使熵大量降低(DS<0)，自由能的变化(DG)最终是正值。因此25°C时疏水效应是一种熵效应，低溶解度是由于熵的减少。对于疏水溶质周围有序化的水分子外壳，早期的研究认为是一种类似“冰笼”一样的结构，其中生成了更多更强的氢键，但是后来的热力学理论计算和中子散射实验却表明水化层中的氢键反而更少。
为了减少有序水分子的数量，非极性分子有聚集在一起形成最小疏水面积的趋势，保持这些非极性分子聚集在一起的力则称为疏水相互作用(Hydrophobic interaction)。疏水作用的强度与非极性分子之间的任何内在吸引无关，受系统获取最大热力学稳定性驱动。一般来说，非极性区域(或称疏水基团)越多，面积越大，则疏水作用越强；温度升高则疏水作用增强。疏水作用最直观的表现是类脂等两亲性分子在水中形成稳态胶束(miscell)以及蛋白质在水中的折叠（Folding)。
这里要指出的是，对于疏水效应和疏水作用这两个概念的定义还存在一些争议，但是有两点是得到大家公认的：1. 在25° C非极性溶质的水合作用是受水分子有序化产生的熵效应阻止的。2. 疏水分子或疏水基团在水中是相互吸引的。
目前人们对疏水效应的物理起因还没有达成一致认识，但是近年逐渐趋向于这样的看法：水中的氢键重排补偿了疏水效应中少量的焓变和较大量的熵变，因而使疏水溶质也能在水中有少量的溶解度。而对于疏水作用则普遍认为是通过打破疏水溶质周围水分子的有序结构导致熵的增加而获得热力学稳定性的，即疏水作用在25°C时是熵驱动的
疏水基团之间的相互作用通常被认为是没有方向性的，但是最近对剑桥晶体结构数据库(CSD)和蛋白质晶体结构数据库(PDB)的研究发现，疏水作用是有方向倾向性的。例如，富电子的吲哚芳环与苯环通常以边对面的T型方式接触，而缺电子的恶唑环则多与苯环面对面地平行接触。
近年的研究还发现，非极性基团芳环的 电子可以与水分子形成弱的氢键，从而增加了芳香化合物在水中的溶解度，芳环的 电子还可以与Na+，K+等阳离子形成较强的非共价键相互作用。这些研究有助于进一步揭示疏水效应和疏水作用的本质。 具有共同的ＣＯＸ－２抑制作用的罗非昔布和塞来昔布，各自的心血管安全性却不同,药物化学结构和代谢方式的不同可能是问题的原因所在.
从化学结构的整体来看，塞来昔布含有磺酰胺的基本结构，而罗非昔布是呋喃酮类药物。它们具有共同的ＣＯＸ－２抑制作用，但在其他方面的作用和在体内的代谢却可能有所不同。其次，塞来昔布结构中的ＮＨ２－ＳＯ２－基团和罗非昔布结构中的ＣＨ３－ＳＯ２－基团的不同，也使它们对于循环系统的作用有差异。例如，塞来昔布能和碳酸酐酶结合，抑制碳酸酐酶，具有一定的利尿作用；而罗非昔布则不能抑制碳酸酐酶。另外有研究报告，罗非昔布对脂蛋白颗粒产生氧化损伤，可能引起粥样硬化，而塞来昔布有保护动脉内皮细胞的潜在作用，可以逆转动脉粥样硬化的炎症过程。 从两种昔布类药物在体内代谢途径的角度来也有不同：塞来昔布经ＣＹＰ４５０ ２Ｃ９代谢，罗非昔布通过胞质还原酶灭活。在体内，醛固酮的代谢也需要胞质还原酶。在罗非昔布存在的情况下，会竞争醛固酮的代谢酶，可使体内醛固酮增多，这也可能是罗非昔布引起血压升高的原因之一。 可能致癌基团：
1 环氧化合物和可以生成正碳的基团，如芳基、烯基、炔基、环丙基及含杂原子的类似物
2 N-氧化剂、N-羟胺、胺类及在体内能转化为胺的物质
3 烷基硫酸酯或磺酸酯
4 beta-内酯和醌类
5 可生成正碳或自由基的某些卤代烷，含卤芳烃及含卤硝基芳烃
ref 叶德泳等.计算机辅助药物设计导论. 北京：化学工业出版社, 2004, 1 局部麻醉药对氨基苯甲酸酯的基本骨架可由亲脂部分,中间联接链和亲水性部分三块构成:
1.亲脂部分:苯环的作用较强,是局部麻醉药物的必需部位.苯环对位引入吸电子机团可增强局麻作用.苯环邻位引入氯,氨基,烷氧基时,可增大位阻延缓酯的水解,可增强活性,延长作用时间.
2.中间联接链:由羰基和烷基部分组成.可延长作用持续时间.
3.亲水性部分:大部分是叔胺,易于形成可溶性的盐类.仲胺的刺激性较大,季胺可表现为箭毒样作用而不被采用.
见尤启冬等. 药物化学.化学工业出版社,2004,1 谈一点我对肾上腺素受体激动剂构效关系的学习心得（自己总结）：
首先，由于这类药物大多具有苯乙醇胺母体结构，苯环上间位酚羟基和侧链的β-羟基是与受体形成氢键而结合的位点。
其次，在苯乙醇胺结构的β位碳原子连有羟基，其立体构型与药物的活性有关。其中，R构型为优映体，S构型为劣映体。
第三，苯环上的羟基可以显著的增加拟肾上腺素的作用。
第四，侧链氨基上被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切的关系。在一定范围内，N-取代基越大，对β受体的选择性就越强，对α取代基的亲和力就越小，但氨基上必须保留一个氢未被取代。
第五，在本乙醇胺结构侧链的α碳原子上引入甲基，有利于β2受体激动剂的外周血管扩张作用。
第六，α或β碳原子可以被杂原子取代。如可乐定，胍那苄等。
第七，当选择性β2受体激动剂上N-取代基为很长的亲脂性基团时，药物脂溶性和作用时间大大增加。
以下是我总结的一个根据这个构效关系而得到更好药物的具体实例：
具体的结构改造实例 ——沙丁安醇
以肾上腺素为先导化合物
1.将苯环上的一个羟基用羟甲基取代，这样可以减缓药物代谢，延长其作用时间而使其成为长效激动剂。
2.将氨基侧链上的甲基用叔丁基取代，可以显著增加药物的β受体选择性。
由此得到长效β受体选择性激动剂沙丁安醇。
参考文献：孙立，戴德哉.选择性作用于肾上腺素受体的药物.药学进展.2003,27(1):34-37
尤启冬，药物化学，化学工业出版社 我谈一点我对二氢吡啶类钙离子拮抗剂及其衍生物构效关系的一点总结：
第一，c-4位通常为苯环，芳杂环虽然仍然保持效用，但是因为动物实验有毒性而不被使用。若c-4位为小的非平面烷基或环烷基，则效用大为减少。
第二，苯环上的取代基的大小和位置对活性有很大影响，但电子效应则影响不大，在邻位或者间位取代，则活性最大，而无取代或对位取代，则活性大为减小。当邻位或者间位取代是吸电子或者供电子基团时，仍然保持良好的活性。
第三，1，4-二氢吡啶环是必要的，N-1 上不宜有取代基。
第四，c-3,c-5上的羧酸酯优于其它基团。
第五，所有的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的c-2,c-6位上的取代基都为甲基（除安氯地平）。 谈一点氟喹诺酮类（FQNS）的构效关系和构毒关系
FQNS类药物的药效基团是主结构喹啉环，3位羧基，4 位酮基，6位氟原子。FQNC了药物的3、4、6位变化很少，是药物主要起作用的结合和药效基团，1、7、8位演变最多，这些变化赋予其不同的疏水性、电性、立体性。影响药物的效果和毒性
1，N-1位：QSAR研究表明，改为只因为乙基或乙基生物电子等排体。增加亲酯性，则易透过血脑屏障，增加神经毒性和对胎儿的危险。其中以乙基（如诺氟沙星）中枢毒性最大。采用二氟苯基时，由于氟的极性较大，同时改变电性、立体效应，使活性增强
2， C-7位：这一部位通常是一含氮杂环，以哌嗪基居多，也有吡喏烷基等。新出现的药物自吡喏基上还进一步取代，如结上氨甲基、乙酰亚胺基的吉米沙星，骈上哌啶的莫西沙星等。这一基团由于体积较大，保护了母核和其他基团不被代谢（如莫西沙星体内半衰期11.9小时），同时也是药物的主要代谢位置。代谢产物有部分有低活性，部分无活性。有肝肾疾病患者应注意根据不同药物调整剂量。此外。C-7位的哌嗪基于锥体外系反应、癫痫发作也有关系。
3，C-8位以氟取代活性最好，但光毒性亦达。常见的取代基为与N-1相连的氧桥（氧氟沙星、左氧氟沙星）、硫桥（芦氟沙星）、氟、甲氧基等。形成桥环化合物时，形成手性碳，不同异构体之间光毒性差异很大。
此外，近年来FQNS类药物的心脏毒性逐渐为人们所认识，这类药物含有喹啉环结构，而奎宁和奎尼丁（喹啉的旋光异构）有明显的心脏作用。这可能是这类药物产生心脏毒性的原因。 谈谈没食子酰基金丝桃甙（Gq）的抗氧化性及其构效关系
Gq 具有典型的没食子酸酯结构,没食子酰类衍生物的抗氧化性研究结果表明8 ,其抗氧化机理是作为授氢体提供H·后,自身形成较稳定的二聚体。随着与没食子酰基相连的R 的增大,由于立体位阻而影响二聚体的形成,从而使抗氧化性降低,当R 大于丁基时,则较难形成二聚体。而Gq 分子中,与没食子酰基相连的是一个体积较大的黄酮甙,很形成二聚体。但是,实验结果表明,其抗氧化非但没有降低,反而增强,说明其抗氧化机理不同于上述的没食子酰类生物的抗氧化机理。Gq 结构中含有多个酚羟基,其抗氧化机理可能与Burton 提出的α2Vit E 的抗氧化机理类似,即形成了稳定的酚氧自由基9 。多元酚作为授氢体还原自由基,而自身形成稳定的酚氧自由基。由于氧的P 轨道上的未共享电子对能与苯环形成共轭效应而使分子得以稳定,特别是连多酚,能在多个P 轨道与苯环之间形成共轭效应而更加稳定,酚羟基的数目愈多则提供氢的机会愈多。Gq 分子中黄酮部分为槲皮素,成甙并没有降低其抗氧化性,没食子酰基的存在,使分子中羟基数目增多,黄酮部分及没食子酰基部分都能形成稳定的酚氧自由基,两部分效应的共同作用,使Gq 具有很强的抗氧化性。 最近正在看药物化学相关书,重点看了药物的构效关系研究,培养自已对药物结构的敏感性,也总结了一些东西,希望能对大家用:
对苯二氮卓类药物 Benzodiazepines的构效关系总结
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A环
7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl
在6、8或9位引入这些取代基则活性降低
苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性
B环（1）
是活性必需结构
1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团
2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降
3位引入羟基使毒性下降
4, 5位双键饱和，活性下降
5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低
1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性
C环
是活性必需结构
2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H
其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低 巴比妥类药物的构效关系,主要和酸性解离常数,脂水分配系数有关 [s:3]
[URL=http://www.qudoo.net/albumPhotoView.aspx?id=5e585ea20f0e96cd010f60f8159d3219][IMG]http://www.qudoo.net/photo.asp?id=5e585ea20f0e96cd010f60f8159d3219[/IMG][/URL]
1.PKa值在7.0-8.1之间,效果最好,低于7.0则无效,高于8.1则作用时间太短.
2.lgP值～2.0的药物，易于透过血脑屏障
5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4－10
烯烃取代，体内易氧化，作用时间短
引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失
酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用
2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分部到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失 吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药的构效关系
[URL=http://www.qudoo.net/albumPhotoView.aspx?id=5e585ea20f0e96cd010f610118703243][IMG]http://www.qudoo.net/photo.asp?id=5e585ea20f0e96cd010f610118703243[/IMG][/URL]
① 吩噻嗪环上取代
2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低
2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH
2位含硫取代基主要用于止吐
② 烷基侧链的改变
母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失
侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强
③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型
母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-,-CH2CH2-等取代
母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类
[URL=http://www.qudoo.net/albumPhotoView.aspx?id=5e585ea20f0e96cd010f610118af3244][IMG]http://www.qudoo.net/photo.asp?id=5e585ea20f0e96cd010f610118af3244[/IMG][/URL]
与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应
立体专属性：B区 > C区 > A区
B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需
R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体 丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药非常重要,
其构效关系如下.
[URL=http://www.qudoo.net/albumPhotoView.aspx?id=5e585ea20f0e96cd010f6111141d325f][IMG]http://www.qudoo.net/photo.asp?id=5e585ea20f0e96cd010f6111141d325f[/IMG][/URL]
苯环对位有氟取代,红色区域是具有搞精神病作用的基本结构;
酮基若被疏酮基,烯基,醚基代替或被还原,则抗精神病作用减弱;
中间连接碳链以三个碳原子最好,延长,缩短都会引起活性下降;
叔胺常结合于六元环杂环中,如哌啶,四氢吡啶,且4位应有取代基. 改变药物的结构,进行局部修饰,可能会改变原有的理化性质，提高药效和生物活性,在临床应用上有极其重要的作用。举几个例子说明一下:
1.延长药物的作用时间
例如，精神分裂症患者的治疗需要长期使用抗精神病药物氟奋乃静，若使用氟奋乃静盐酸盐，通过肌肉注射给药，由于吸收代谢快，药效只能维持一天。但若将其结构中的羟基酯化，制成氟奋乃静庚酸酯或氟奋乃静癸酸酯，在体内可以慢慢分解释放氟奋乃静，效果可以分别延长至2～4周。
2.降低药物的毒副作用
例如将阿司匹林的梭基与另一个解热镇痛药对乙酰氨基酚的酚羟基利用拼合的方法形成酯，得到贝诺酯,在体内水解得到两种药物且同时发挥作用，降低了阿司匹林对胃肠道的刺激作用。
3.增加药物对特定部位作用的选择性
在抗肿瘤药物的研究中，为了提高抗肿瘤药物的选择性，减少药物对正常组织的毒副作用，希望药物能较多地进入肿瘤组织中。例如氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷进入体内后利用肿瘤组织和正常组织中酶活性的差异，使去氧氟尿苷水解成氟尿嘧啶，发挥抗肿瘤作用。或利用肿瘤组织对氨基酸的需求量比较大的特点，将氨基酸引入氮芥类药物中，如在氮芥结构中引入苯丙氨酸得到美法仑使其较多地富集在肿瘤组织中。
4.改善药物的溶解性能
例如双氢青蒿素的抗疟活性强于青蒿素，但水溶性低，不利于注射应用，将其制成青蒿琥酯，利用琥珀酸具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯，另一个游离羧基可形成钠盐来增加水溶性，不仅可以制成注射剂，而且还提高了生物利用度，临床用于治疗各种疟疾。 谈谈利用著名的藤田方程进行QSAR分析的喹诺酮类抗菌药的构效关系:
(1)吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团。
(2)B环可作较大改变，可以是并合的苯环、吡啶环、嘧啶环等。
(3)1位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基体积相近的氟乙基或体积较大的环丙基取代活性较好。此部分结构与抗菌强度相关。
(4)5位可以引入氨基，虽对活性影响不大，但可提高吸收能力或组织分布选择性。
(5)6位引入氟原子可使抗菌活性增大，增加了对DNA促旋酶的亲和性，改善了对细胞的通透性。
(6)7位引入五元或六元杂环，抗菌活性均增加，以哌嗪基最好。但也增加了对中枢的作用。
(7)8位以氟、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环，可使活性增加。 再谈谈青霉素及头孢菌素两类抗生素构效关系：
(1)两类化合物分子中均含有β—内酰胺的四元环。青霉素为β—内酰胺环与四氢噻唑环并合，而头孢菌素则为β—内酰胺环和氢化噻嗪环并合。
(2)两类药物分子中均含有羧基，其酸性足以与碱金属离子如钾、钠形成水溶性盐或与普鲁卡因等有机碱形成有机盐，使稳定性有所提高。
(3)两类药物分子中均含有伯氨基，可与各种酰基结合形成半合成β—内酰胺类抗生素，青霉素族抗生素在6位，而头孢菌素族抗生素在7位，分别被称6—氨基青霉烷酸(6—APA)和7—氨基头孢烷酸(7—ACA)。
(4)6—氨基青霉烷酸(6—APA)和7—氨基头孢烷酸(7—ACA)本身可以被看作与两个氨基酸所形成的肽。6—APA是由(CH3)2C(SH)—CH(NH2)COOH，而7—ACA则是由CH3C(CH20COCH3)＝C(NH3)COOH与CH3CH(NH2)COOH形成的二肽。
(5)两类药物分子中均含有多个不对称碳原子，如青霉素的2、5、6位和头孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性。
(6)头孢菌素类抗生索的3位存在乙酰氧基甲基，其乙酰氧基为易离去基团，可被其他基团取代，而此部位的改变可以增加抗菌活性和改变其药物代谢的动力学性质。
(7)6-APA和7—ACA是β—内酰胺类抗生索保持其生物活性的基本结构，而侧链酰基引入则可调节其抗菌谱和对酶的作用方式、抗菌作用的强度及理化性质。 铂类配合物的构效关系 铂类配合物的构效关系
铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性,以铂的配合物引起极大重视,用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等,是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物,其结构如下:
[URL=http://www.qudoo.net/albumPhotoView.aspx?id=5e585ea20f705f03010f72384fff0aaf][IMG]http://www.qudoo.net/photo.asp?id=5e585ea20f705f03010f72384fff0aaf[/IMG][/URL]
其构效关系如下:
1.平面正方形和八面体构型的配合物活性高
2.双齿配位体代替单齿配位体可增加活性
3.中性配合物要比离子配合物活性高
4.烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数
5.取代的配位体要有适当的水解率
低毒性取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系：
NO3 > H2O > Cl- > Br- > I- > N3- > SCN- > NH3 > CN-
高毒性 活性 非活性 低毒性 我总结的一点关于四环素类抗生素的构效关系：
1.四环素类抗生素结构中的四环是生物活性所必需的结构，A环中的1-4位的取代基石抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，仅可以在酰胺基的氢上进行改变理化性质的前药修饰。
2.C-11,C-12a位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。
3.5-9位的取代基为非活性必须基团，对其改造可以改变抗菌活性，化学稳定性和药代动力学性。
4.6位碳原子可以用硫原子取代，其抗菌作用优于多西环素，并具有长效，抗菌普广，口服后有较高的浓度的特点，但其作用机制与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，导致膜损伤，阻止底物蓄积，引起细胞膜里辅助因子的丧失，因而6-硫四环素的毒性比较大。 长春碱类药物的构效关系：
1.长春碱和长春新碱在N-1的取代基分别为甲基和甲酰基。由于N-1取代基不同，造成了长春碱和长春新碱在抗肿瘤谱和抗肿瘤活性临床应用，神经毒性上的不同。
2.C-3,C-4位酯基的修饰对长春碱类化合物和微管蛋白的结合的亲和力影响较小或没有影响，但对药物在细胞内的聚集和潴留有显著的变化。比如长春碱的４位脱乙酰基，３位将酯基改为酰胺后得到的长春地辛比长春碱和长春新碱疗效显著。
3.C-2'和C-18'的上取代基和立体构型对长春碱类化合物的抗肿瘤活性的保留十分重要，其立体构型的改变，取代基的改变，环的破坏会引起其抗肿瘤活性的完全丧失。 再说一点磺胺类药物的构效关系：
1.对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。
2.芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，比如RCONH-,R-N=N-,-NO2等基团，否则无效。
3.磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可以使抗菌活性有所加强，吸电子基团可以是酰基，也可以是芳杂环，N,N-双取代化合物一般会丧失活性。
4.苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抗菌活性降低或者丧失。
5.磺胺类药物的酸性离解常数与抗菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5-7.0时，抗菌作用最强。 青蒿素是我国制药引以为傲的杰作，下面写一点我对青蒿素构效关系的总结：
1.内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)就完全丧失了抗疟活性。
2.虽然内过氧化结构的存在对活性是必需的，但是只有内过氧桥还不能产生足够的抗疟活性，青蒿素抗疟活性的存在归于内过氧化桥－缩酮－乙缩醛－内酯的结构，以及在1,2,4－三氧杂环己烷５位氧原子的存在。
3.疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要，在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，导致抗疟活性减小，从很多青蒿素衍生物中可以看出，一定的亲脂性是非常重要的。
4.10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可以被还原成为羟基并进一步氢化。
5.9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对于过氧化合物结构存在立体障碍，当甲基从R型转成S型，则抗疟活性降低，同理，将６元环变成７元环，活性也会降低。 他丁类药物是目前临床上应用广泛，疗效确切的降血脂药物，其作用机制是抑制HMG-CoA还原酶，主要的构效关系如下：
1.3,5二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含有内酯的化合物需要经过水解才能起效，可以看作为前体药物。
2.3,5二羟基的绝对构型必须与美伐他丁和洛乏他丁中3,5二羟基的构型一致。
3.改变C-5与环系之间两个碳原子的距离会使得活性减弱或者消失。
4.在C-6和C-7间引入双键会使活性增加或减弱。当结构中环系为某些杂环时，C-6和C-7间为非双键对活性有利，当为其他环系时，C-6和C-7间为双键对活性有利。
5.十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环己烷取代则活性大幅度降低。
6.结构中的4-氟苯基与中心芳环不能共平面。 中枢镇痛药的构效关系：
(1)有一个碱性中心，在生理PH条件下大部分电离为阳离子，可与受体表面的阴离子受点结合.
(2)具有苯环、与受体的平坦区通过范德华力结合.
(3)活性中心和芳环与受体结合时，烃基部分(相当于吗啡结构的C—15／C—16)凸出于平面的前方，正好与受体的凹槽相适应. β—内酰胺抗生素主要结构改造带来的构效关系：
(1)7—酰氨基部分：酰氨基是抗菌谱的决定性基团，对扩大抗菌谱、提高抗菌活性有至关重要的作用
(2)7—α氢原子：此位置的氢若被α—甲氧基取代可增加对β—内酰胺酶的稳定性
(3)环中的硫原子：硫原子对抗菌活性有较大的影响，若改变为氧原子后，成为氧头孢烯类，仍具有较好的活性
(4)3－位取代基：3位的取代基可明显地改变抗菌活性和药物动力学性质 心血管药物,β-受体阻滞剂的构效关系.其基本结构如下:
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其构效关系如下:
1.萘环可以用苯、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等取代，可有甲基、氯、甲氧基,硝基等取代基2,4或2,3,6同时取代时活性最佳
2.1位的氨用叔丁基和异丙基取代,活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降
3.2位碳具有活学异构,四个取代基空间相对位置相同,R构型,S构型的活性不相同,左旋活性高于右旋 解热镇痛药阿司匹林的构效关系.其基本结构如下:
[URL=http://www.qudoo.net/albumPhotoView.aspx?id=5e585ea20f705f03010f7739ed711183][IMG]http://www.qudoo.net/photo.asp?id=5e585ea20f705f03010f7739ed711183[/IMG][/URL]
其构效关系如下:
1.如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性
2.HOOOOSalicylic Acid阴离子是活性的必要结构;
3.羧基与羟基的位置必须是邻位,才能保证其活性. 肾上腺素受体激动药（adrenoceptor agonists）与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样的作用。它们都是胺类，而作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimetic amine），其基本化学结构是β-苯乙胺。
β-苯乙胺 儿茶酚的构效关系
1．肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类（catecholamines）。它们的外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。如果去掉一个羟基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，特别是去掉3位羟基，如将两个羟基都去掉，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。
2，烷胺侧链α碳原子上的氢如被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，作用时间延长。易被摄取1所摄入在神经元内存在时间长，从而发挥促进递质释放的作用，如间羟胺和麻黄碱。
3．氨基上氢原子如被取代，则药物对α、β受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基，对α受体的作用逐渐减弱，β受体作用却逐渐加强。 局麻药的构效关系
亲脂部分 :局麻作用强的化合物均为苯的衍生物。苯甲酸酯中苯环的对位有供电子基，如羟基、烷氧基、氨基取代，可增强局麻作用。以吸电子基如硝基取代，则减少作用。若同时再有其它基团如氯、羟基、烷氧基等在邻位取代，则可因立体位阻，延迟酯的水解面增强作用，延长麻醉时间。如氯普鲁卡因的局麻作用比普鲁卡因强2倍，作用迅速持久。苯环上引入取代烷基，可增强局麻作用，如丁卡因比普鲁卡因强十倍。苯环换作其它杂环，除吡啶、喹啉环外均可产生局麻作用，但强度不及苯环。
亲水部分:常是仲胺或叔胺。大部分为叔胺。要求有中等强度的碱性。可做成盐酸盐。有利于制成供注射用的水溶液。
连接部分:由极性基团和碳链组成。一般以三个碳原子长度时麻醉作用最好。当酯链的α-碳上有支链时，由于位阻的关系使酯链较难水解，局麻作用增强，毒性增大。
