做制剂研发时候出现的低级问题
一个很好的帖子，转自丁香园论坛：[url]http://www.dxy.cn/bbs/post/view?bid=115&id=2557565&sty=1&tpg=1&age=-1[/url]
我以前从事过制剂工作，以后还将继续从事这个工作。我有个想法，就是大家把自己工作的时候出现的一些低级失误说出来，共享一下，让别人不再犯同样的低级失误。
我先说一个，我做一个片剂的时候，里面加入了pvp做粘合剂，因为药物是容易溶于水的，所以做的时候只考虑片子的崩解是不是合格，而没有考虑溶出问题，等处方摸好后，再做溶出(用紫外），发现pvp在那波长下有干扰，最后只好改用了液相来做，差点没有把我累死！
我所知道的几个犯低级错误的例子，与大家分享：
1、某仿制片剂，做溶出设计，原片剂标准中的溶出液为900ml，但课题做到将近结束时课题组仍在按1000ml的溶出液进行试验和资料编写，本来非常小的事情，结果造成了很大的麻烦。
2、某片剂，为拉唑类药，酸性条件下不稳定。
试验者采用了pvp－k30作为黏合剂，药典中pvp的酸度范围规定为4.0~7.0，试验者采用的pvp进行试验，到影响因素时发现自己所用的pvp酸度只有3.5左右，结果造成了有关物质超标，导致返工重新试验。
3、某注射液，为酯溶性药物，在样品加工时加工者将原料用塑料桶提去，结果两天后加工时发现，有关物质已经严重超标，而且，含量下降严重，导致公司造成了很大的人力、物力和时间的损失。
4、某冻干，采用盐酸为ph调节剂，小试时由于抽干不彻底，ph回升1左右，结果到样品加工时，ph完全回升。导致标准重新修订。
5、在我们版中的软胶囊精华帖中曾经有战友犯过这样的错误，在软胶囊加工车间中忘记翻丸子，造成几万粒软胶囊差点报废。
6、某战友做的浅蓝色的片子，使用了亮蓝铝色淀混合加入药物的粉末，三个月后，表面退色。已经变成墨绿色了。主要是因为亮蓝的成分是一些金属的氧化成分，具有被还原的趋势，处方中有还原性成分，氧化还原反应，造成了色淀的退色。
做制剂的战友，接触到的新品种多，同时，遇到的新问题也就多。
在我们的工作中遇到问题，对公司来讲，是一件损失，但是，对于我们自己，可是用钱买不到的财富。这也是工作经验的一个重要的组成部分。
我们不怕犯错误，但我们不能在同一个地方摔倒两次。
小青蛙井底之见，希望于战友们有所裨益。
顶，我在作一个易溶于水的药物片子时，以为药物易溶于水溶出肯定没问题，居然忽视了崩解剂，结果溶出不合格，教训呀。
我们做的片子也是不崩解，而是慢慢溶掉的，请问烟花姐姐这有影响吗
最惨的一次，选用l-HPC做崩解剂，看也没看，拿了HPMC就用，最终片剂就是不崩解。花了好长时间才分析出原因。
同感，有一次，选用交联PVP做崩解剂，看也没看，拿了PVP就用，最终片剂就是不崩解。被狠批一顿。
某胶囊剂在进行成品卫生学检查时，总会有细菌或霉菌， 找了各种原因，最后发现是原料带菌。通常情况下，大多数原料是不作卫生学检查，而制剂是作为通则项必须做检查。
这个教训让我记住凡事须从头考虑。。。
补充几点：
1、试验记录一定要及时记，保存好。一次做颗粒，两人一起做，都以为对方记了，结果一连做了6个处方，最后发现粘合剂浓度、用量、混合时间等等全没记录，想不起来，最后不得不重做。
教训：好记性不如烂笔头，规范操作，百利而无一害。
2、一次做一个极贵重的药，遇水不稳定。从冰箱里取出后就立即打开包装称原料，结果测含量下降很多，原因是从冰箱取出后原料温度很低，空气中水蒸气遇冷在原料上凝成水，导致降解。（原理如同冬天从室外进入室内，眼镜上结一层雾。）后来再做，先放置到室温。
教训：细节决定成败，科学容不得半点马虎。
3、一次试验中，制粒完毕去烘干，才发现烘箱被别人用着。由于粒很粘，等别人用完，颗粒已经大部分粘成一团。还有一次生产中，一产品对温湿度敏感，开除湿机后，看数字式温湿度表已经符合要求，开始生产。一段时间后感觉不对，检查发现温湿度表死机，显示数字停滞不动。惨！
教训：工欲善其事，必先利其器。要将所需的所有物品、工具检查一遍，确保其性能可靠。
看到上面的帖子,自己有很大的感触.
现在公司的立项工作过去主要由临床和合成的人员组成,这样的构架适合于开发在国外上市尚未在国内上市的化合物和制剂.但是,1993年开始实行的专利法加强了对化合物的保护,因此, 我们的研发不能再像过去一样,做一个原料药加若干个制剂了.而缺乏制剂专业人员的立项容易造成一些制剂立项的低级错误.以下是几个案例:
一, 某片剂改为分散片.经前期调研,认为片子该普通片问题不大.但是,此项目开始后,制剂人员发现,质量标准的溶出度的方案竟然考察了片子的耐酸力.因此, 原来的片子并非普通片,而是肠溶片.因此,项目停止.
二, 仿制国外的干糖浆.但是,在中国药典并没有提到干糖浆,因此,在制定标准时,不知如何是好.项目暂停.
三, 三类药,经文献检索没有找到相关的化合物专利,便开始进行研发,制剂文献调研发现,居然有制剂专利.晕~~~~,重新考察项目的可行性,耽误两个月.
以上的问题虽然不是只及研究过程中的问题,而是立项时所必须考察的制剂问题.应该也属于制剂的研究范畴.在这里提出来,希望对大家有所启示.
讲述一下我前些天犯的一个错误：通常我在设定烘箱温度时，设定为100℃以下，所以百位上的数字一般为0，那天，我将第二位数字设定为8，第三位数字(百位)看都没看，两小时后，样品已变为焦炭，原来，第三位数字别人以前用时调整为1，温度不再是80℃，而是180℃，痛心啊
我的一次失误是将本应外加的羟丙纤维素给当做内加，结果做出来的片子竟然放在崩解仪内运转了30分钟，没有一点变化，当时的压片工也没有把片了到掉，放了一整夜后，还是没有变化。嘿嘿，把工艺技术员可整惨了。
以下是本人或本人获知的一些经验教训，列出来让大家看到，如果能使大家少走些弯路，就算没白费：
1.一小针，上报样品工艺用的是乙二胺做助溶剂，资料中用碳酸氢钠做助溶剂，结果有关物质检测不合格，因为乙二胺在所用检测波长出峰，碳酸氢钠则没有吸收，导致样品作废。
2.某上报资料，在输出图谱时路径文件名居然用中文，并且将其中的“甘”写成“干”，造成大批图谱作废。
3.某大输液，药审中心马上要关门，需要制备上报样品1000瓶，在外出加工样品时原料药带了3000瓶的量，某重要辅料仅带够做1000瓶的量，在首次加工失败后，辅料不够，药厂也买不到，结果无功而返，该品种死掉。
4.某冻干，说明书中强调不能与利尿药配伍，结果赋形剂却选用甘露醇这种利尿药，导致返工。
总结教训，共同进步！
本人试验中曾犯过的错误
1.某注射剂品种，重量法测定硫酸钡沉没含量，考察抗氧剂时居然了用了亚硫酸盐类，结果造成含量直线上升。
2.某片剂品种，含量测定时含量值总是偏低，后经过回收率试验可知为辅料干扰，又经单个排查，结果是加入崩解剂交联羧甲基淀粉钠所致。
3.某项目按原标准进行薄层鉴别，结果无论怎么调整展开剂极性和配比也跑不出来，最后发现是由于其中的甲醇应该用分析纯，而试验人员采用了色谱纯，改换后就好了，另外有的品种也是由于溶剂质量问题造成薄层试验的失败，换一个厂家的就好了，结果浪费了很多的宝贵时间很是不值。
1.我做一个输液，主药因为在加炭时有吸附，辅料nacl没有，因此在中试时主药多加20%，nacl按处方量，第一次因为管道没有清洗干净，有关物质超标，第二次是所有成分加20%，导致nacl超标，都是些计划外的意外，晕倒。
2. 另一个中药注射液，主要水溶性狂好，也就没有注意处方优化，加nacl调渗透压后做了200瓶，过一个礼拜后全部析出东西，全傻眼了。
由此教训可见，制剂工艺一点马虎不得，不能想当然，我的制剂工作者也是很重要的啊。
我也来说一下制剂工艺中的低级错误：
1。昨天在与生产部的同志交接工艺的时候，在制粒的过程中，我把小试中药粉的比例直接拿到了大生产，（2kg药粉400ml 80％乙醇，采用手工喷），结果我的20公斤药粉加了3.5L的乙醇，比理论还少了点，结果全部成了块状，气死我也，只好烘干打粉再来。
2。前不久我们两个同事，用95％的乙醇制粒，制粒后直接放入60度的烘箱中，2分钟以后，烘箱发生了大爆炸，幸亏是向顶上冲的，没有抄成人员的伤亡，不过，那两位同志被扣了工资和挨了批评。
教训是深刻的啊，做每一步都要仔细考虑一下呀，不要凭空想当然了。 处方中用了预胶化淀粉，主药酸性，测含量用的是酸碱滴定的方法，滴定的时候主药含量老是超标，经检测知道，所用预胶化淀粉生产后里面还还有酸（水解用），消耗了碱液，换另外的预胶化淀粉后正常。
一、一次做一注射液，原料中含有两个结晶水，并且此药极不稳定，怕光、怕热，结果做样品时没有除去结晶水的量，尽管按108％投料，做出来已经不合格了。再加上没告诉厂家如何储藏，导致送检时惨不忍睹。只好重新送样，重检。
二、一原料药需精制，查资料用无水乙醇。经两次小小试验，第一次失败，认为是乙醇量太大，第二次成功，没犹豫就将几乎全部原料投入乙醇中，加热溶解再析晶，大概是原料在高温与乙醇发生反应，导致大部原料损失，差点儿都没做分析的样品了。惭愧。
总结：拿到一新原料，首先认真分析检验报告和标准，看清楚了。
做事不能太绝了，要给自己留条后路。
我也说两个：
1 干燥时，烘箱内温度往往是不同的，一次我干燥某物料，设在60度，以为没事，结果一夜醒来，接近加热管的地方已经焦了，这是本人初次生产时犯的一个初级错误。上这个网的人大部分都是科班初身，如果首次搞生产一定要摸请设备的情况，向工人尤其是操作该设备的人请教，千万不要自以为是，认为自己比别人读的书多！
2 做某洗液，中西合壁的出访，因为是PET瓶，不不能罐装后灭菌，可是一想到中药有黄柏、薄荷油等杀菌，西药有洗必泰杀菌，还加了苯甲酸钠抗菌，又在GMP车间生产，应该高轸无由了吧？错！！！问题就出在卫生学指标上，最后细菌霉菌严重超标！问题何在？抗菌中药提取液久置照样长菌，加防腐剂照样不行，必须在罐装前还要高温灭菌一次，选的防腐剂也有窍门，笨甲酸钠在偏中性时几乎无效！这些都是生产时才发生的啊，小试都过关了。这些教训现在想起来都刻骨铭心啊！！！1
我也来说一个，是一个冻干粉针的例子：在做冻干粉针中试放大的时候，因为我们的药物比较昂贵，所以原料药比较少，计算只能做240多瓶，我们就按105％投料，然后经过超虑以后，测中间体的含量的时候，含量大大的下降，下降到91％，我们开始找不到原因，最后才发现，超虑的管道很长，在超虑之前首先要洗管道，所以里面会有部分水残留，我们的药液又少，所以在超虑的时候被稀释了，最后我们计算了一下，我们只有1000多ml的药液，只要200多ml的水残留就可以是含量下降到这种程度。所以大家以后在做小量中试的时候一定要注意仪器的影响。
我曾做了一个溶出度较难的片剂，想了很多办法，也花了很长时间，终于达到标准要求。正在高兴的时候忽然发现，溶出度检测要求用桨法，而我仍然用的转篮法，结果前面做的很多早就合格了。哎，真是冤枉！
看了各位同行的帖子,真是给我提示不少啊!我也说一下:
一 中药口腔泡腾片,处方中有冰片和薄荷脑,用硬脂酸镁和微粉硅胶做助流剂,其余东西加热除去水分,最后一起微粉.结果在微粉时忘了加冰片和薄荷脑,只好再次微粉了,结果流动性不好.
教训是深刻的,体会是刻苦明心的,下次不犯才是好的
谢谢各位分享这么宝贵的经验。
我也说一个：
一次车间生产一个有3个成份的复方胶囊，本来批量是2万粒，因为原料原因要生产2.5万粒，工艺员计算投料量，本来在笔记本上算的投料量没错，但因为习惯原因，往生产指令上写时，还是把其中一个原料的投料量写成10万粒批量的重量了，结果，造成含量严重不合格。特别是因为检测用的是原子吸收，需要委托检验，耗时半个月才能出结果，检验费又贵，销售又在催货。最后只能重新补料、重新检验。部门经理、工艺员的当月奖金都没了。
做一软胶囊的内容物,在25度左右的温度下处方很好,配好的内容物澄清透明,放置也没问题,可马上要装胶囊了,发现内容物中析出了好多晶体.后来才发现,当温度降至10度左右时即会析出,而且析出的晶体与原来的晶型不同,再溶解过程很麻烦.
本人在研发过程中出现的、所见的或所闻的低级问题，不胜枚举，现举一两个，供大家参考，
1.制剂配方中采用L－HPC作为崩解剂，可实际使用过程中将HPC当成L－HPC使用，造成压制的片剂崩解极差。
2.一处方使用酒石酸作为辅料，公司采购部门就购买了市场上某个厂家产品，使用后发现检验结果不对，后来仔细研究发现酒石酸也有手性之分，常用的是其左旋构型。
3.在实验室制备某片过程中，水分始终超标，对原辅料和器皿进行干燥后，结果仍不理想。后发现该原料极易吸水，后改在车间开启除湿机降后才做好。
4.经常在库房发现一些原辅料和制备样品以及中间体包装上标识破损或无任何标识，由于标识无或不清，所以无从查起，只好报废，造成大量浪费。后来我们研究发现，普通标签都存在粘性不强、材质较差等问题，而在搬运过程中，碰擦难免，很多标签都难保丢失、易脱落。我们目前采用专用标签来标识。
以上仅为参考，希望对各位有所帮助！
我也来说说遇到的一些问题：
1、中药制剂做鉴别时，用展开剂展开后急于看结果，于是没有等挥干就喷显色剂，结果斑点就是不出现，只好重做，看来着急是没有用的。
2、做一口崩片，用PVPP做崩解剂，刚压出来的片子外观、崩解合格，大量制备后放置，等几天后再打开一看，片面却生出很多小气泡，最后找了半天原因，竟然是封口不严密（主药容易吸潮），导致吸潮，白白浪费了原料。
3、曾做过一软胶囊，刚制备完后没有发现什么问题，只是觉得囊壳有些软，没有在意。过了几个月后再剪开挤出内容物测含量，可是流出来的只是一些白白的油（用玉米油和主药做成，做成的内容物是棕色稠的油状物），根本不见其他物质，再剪开囊壳一看，主药全部粘在囊壳上。
4、中药煎煮时，因含鞣质较多，产生大量泡沫，导致暴沸。当时用的是圆底烧瓶和冷凝管，情况突然，加上没有遇见同样情况，一时心急直接去用手拔冷凝管，结果泡沫溢出，烫伤了手。
不要忽视我们犯的小错误，也许只是一个小错误就是一个血淋淋的教训，医药行业的工作比较严谨，我们应该以严肃的态度来看待，稍有不慎就有可能酿成无法挽回的错误。
我的一些郁闷事都可以说是离奇了：
1.去厂家中试一大输液，处方中要用到EDTA-2Na，而且配好的溶液pH正好不用调节，结果生产出来的pH偏高，含量下降，查看生产纪录，没有找出原因。
没办法只好用厂家的仪器和辅料进行了一次小试，结果，发现加入他们给的“EDTA-2Na”后，发现pH变化严重，去库房一查，才知道库管人员把四钠盐当二钠盐使了………………
2.还是这个厂家，第二次中试，中间体检测，主药含量不够，差7%之多，决定补料，后来仔细一想，有可能是厂家加水加多了，问了一下氯化钠的含量，厂家说在合格范围内，当时因为被这个厂家给“整怕”了，结果协商，我们又向里面补了氯化钠，最后生产出来的样品，主药和氯化钠都合格。分析原因，厂家的配料桶一般比较大，所以加水时容易照成误差。
3.一个难溶药，做普通片，直接从科研办要来了治疗标准，然后就闷头做处方，费了老大功夫做出来了，结果某天随手翻了一下出的最新标准，才知道这个品种的溶出方法早就改掉了…………
我做一个泡腾片仿制，选择酸是选用的是枸橼酸和富马酸，做出来效果还不错，工艺都做完了，到后来做含测才发现富马酸有UV吸收，（原标准含测就是用紫外），而且富马酸还没有国家标准。晕倒！
我做一个仿制片，主药溶出老是不合格，后查阅外文资料后发现主药需要微粉化。前期资料收集工作很重要呀。。。
一个例子：用国产肠溶II做缓释材料压片，发现加样回收率总是偏低，后来发现药物为碱性，可与辅料结合
发现以上好多问题都是辅料与药物配伍或是辅料之间配伍的问题存在，推荐“药剂辅料应用技术”虽然好像老了些，不过很有用！：）
有一次做个软膏品种，里面有VE，为了防氧化变色，加了BHT，小试没问题，催货催得急就没做长期稳定性，想着没什么问题，结果大生产后二个月就给退货回来了，全变成了黄色，后来一查发现BHT与金属离子一起会发生反应变色失活的，制软膏用的是不锈钢的罐和桶，就这样造成了很大的损失，真是在研发时一点也不能差错啊！
一个难溶性药物的片剂，45分钟溶出始终只有70％，含量合格。试验者居然不考虑主药性质（水难溶），擅作主张把主药投料量提高，溶出度升高至88％，但含量全部不合格！如此简单的“解决”问题怎么能行？
做项目时一定要对主药的性质有明确的了解，对目标剂型的特点也要心中有数才行呀！
看了相关的帖子，感觉很有收获，我也来谈谈我的体会。研究一个口贴缓释片，参照前一个品种的处方做，体外溶出曲线很满意，由于前一个品种稳定性很好，后一品种原料也比较稳定，就没有先考察影响因素，样品做出来后，进行了一系列的研究，包括粘力测定，透皮吸收，志愿者口腔内黏附时间，口腔内残留药量，唾液内药物浓度等。等过了一段时间，实验进行的差不多了，检查有关物质，发现稳定性有问题，反过来挨个考察辅料与主药的相互作用，才发现辅料卡伯母中的羧基与主药上的羟基发生反应了，导致稳定性不好，而上一个品种原料中无羟基，所以稳定性没问题。不得不重新换处方。现在想来做任何品种也要按规矩一步一步做，千万不要着急，不然不但时间快不了，还浪费大量财力物力人力。
我同事做一个项目的时候，是一个盐酸盐，当时在制定标准的时候，应该写以干基计，相当于盐酸多少多少，可当时并没有在意这一点，资料都整理的差不多了，才发现！
哎，没办法，资料好多要整理，最可怕的是还被老板扣了钱，挨了骂，当时很不爽的哦
我做一个中药片,样品做好以后，就只测了素片的甭解时限，合格，于是拿出去包衣，包回来以后，崩解时限不合格，顿时傻眼了，真是低级错误。 我说一个例子：我们在做一个分散片时，主药成份是黄酮类，使用了交联聚维酮，崩解效果很好，但是含量测定回收只有60%，是因为交联聚维酮对黄酮的明附作用，供试品溶液配制时不能将药物溶解了，后改用羧甲基淀粉钠才将问题解决。
我曾仿制一个替硝唑的阴道片,当时没有买到已上市的产品,只买到甲硝唑的.片重0.6克,于是我把自己的产品也定在0.6克.后来买到了市面上的替硝唑阴道片,重1克,也没有在意.到质量标准都做完了,才知道,仿制非口服制剂,原辅料,工艺必须与已上市的产品一致,不然就要做临床.公司当然不愿花那个钱了,就只有全部重来,太失败了.
我来说一个：批量生产一批片子，素片含量均匀度合格，时间紧，没做试验考察，就把用于其他产品的包衣粉用来包衣了
结果 含量均匀度（UV测）高了，A值大，原来包衣粉在测定波长处有吸收。
考虑不周全，难免出差错。
关于新药（固体制剂）的研究，我也有几次愚蠢的做法：
1、一个药物对水敏感，却迷信研究单位用水当溶剂，造成稳定性很差的问题，后来更改溶剂后，稳定性明显改善。
2、进行稳定性试验前，对药品包装没有重视，导致稳定性不合格，浪费了研究时间，需要重新进行稳定性试验，所以大家一定要确定好包装后再进行稳定性研究，或者几种包装同时进行研究来确定上市包装。
3、在进行试验前没有对原料进行仔细研究，导致2次试验差异大，原料没有留洋，无法追查原因，所以大家在进行试验前，应该把原料晶型、颗粒度一定要搞清楚再试验，万一赶时间，也应该对所使用的原料进行留洋。
先想到这么多， 有时间再继续与大家共同提高。
偶才惨呢！说起就有点郁闷呢！在克林霉素磷酸酯注射液稳定性试验攻关，非好大心思寻找了几个抗酯类氧化、水解的抑制剂，想想这下可能有所突破，挨个加入试试，没想到作出小试产品后，大部分有关物质超标，比以前还跟差呢？对照图谱一看，竟是不明杂质峰，想想可能是加入的抑制剂引起，用红外扫描检测，果然是也！！
所以在此提醒大家，在进行产品攻关、小试等【特别是需高效液相等检测产品】时，在加入某辅料前，最好检测一下辅料是否对检测结果有影响。
记得我刚进药厂，做一个新药，粘合剂用的是PVP，我没留心，拿一个装有白色粉末写着PVPP的袋子就称。后来发现做的颗粒根本没有成型。一字之差，损失了好几万，被老板一顿好骂。引以为戒大家。
有一次，在药厂做一液体制剂的中试生产，成型加芒硝时发现量不够，用对讲机通知外面的人再补充，他又交待给其他人去取，结果阴差阳错地就拿成处方中的另一味药硼砂递进成型车间。那时，其中一位专业水准较高的人士感慨说这次的芒硝质量好、挺白、杂质少等。其他人因怀有信任权威的心理也未多想，很赞同了他的看法，就将需要补充的药加了进去，结果大家就可想而知了。
因此，核对对于任何实验和工作都是非常重要的。任何人不管能力有多强毕竟都有糊涂、大意的时候。为了对他人、对自己、对工作负责，称量核对的意识一定要强化。
我们有一次生产一个合剂，共4种成份，中间品送检后，质检室说其中的一个成分标示量仅80%，我们以为称量错了，仔细核对过程及记录，认为没问题，又送检品做复查，但质检室仍说含量不对，要求我们调整，我们经反复检查均没发现错在哪里，决定坚持不做调整，又送第三份检品，后来他们发现，质检室的检验员将浓度标准弄错了。如果工作中发生问题，经检查自己真的没有错时，就要相信自己，不要轻易调整，尤其是复方的制剂，可以减少很多不必要的麻烦。
我也说一说，我做的一个东西，要做临床样品的，是脂溶性的，当时没找到木棒也没找到玻璃棒，就顺手用了旁边的塑料棒，结果在浓缩时发现浸膏面上有一层金属样的光泽，大惊，找那塑料棒细看，棒内似乎有层漆，哎，只好重做，大热天在中试车间又苦干半月，惨啊！！！
1、在做制剂小试时，制粒完后在烘箱里干燥，水分控制在3%以下，用红外水分测定水已经符合要求，开始压片，没想到很粘冲，后来送到质量部用卡式测定仪测水分，水分在6％以上，没想到两个仪器测的差别那么大，只有重新下料返工，被批了一顿。
2、一个中药制剂，在做小试时，没加挡板测崩解时限，合格，开始做中试，送到质量部全检，他们按药典要求加了挡板测崩解，不合格，只能返工。
所以我觉得小试是中试前的一个很重要的试验阶段，一切都应该严格的、规范的操作，否则最后不符合要求，浪费人力物力，还要挨批，怎一个惨字了得。
我的更惨，我和课题组的老师把所有质量研究和稳定性研究的工作都做完了，连资料都快写完了，最后突然发现我们当时光考虑甜味剂不影响药物的吸收最好，找了一个一点都没影响的甜味剂（进口的），后来发现甜味剂没有进口注册证，当时我们向蒙混过关，结果我们附近一家申报单位正好因为这种辅料的问题，退回来了，要求提供进口注册证！结果我们赶紧停下来，重新作了一遍。-----教训深刻！
希望大家以后做的时候，对辅料一定要看好，比较新颖的辅料最好适当咨询一下，省得重蹈我的覆辙！
到厂家放大一批凝胶剂,由于厂家生产设备常年闲置,厂家设备操作人员,误将阀门开关顺序颠倒,导致冷却水吸入混合罐中,使含量偏低.
教训:无论在生产厂家放大什么剂型的样品,一定要自己首先熟悉设备的操作.不要轻易相信别人!
一同事前不久做一个滴眼液,仿制药.鉴别实验怎么也做不出来,换辅料也不管用.项目被迫暂停几个月,后来发现原来药典上规定用硝酸,可是他每次都用稀硝酸,一字只差.被扣奖金.
细节决定成败，每一步操作都不能小视：
几年前，一个进修生来科里进修，有一天，生产一个油膏，油加热到温度后，应该放置，稍冷后在搅拌下将中药细粉缓缓加入，但导师没有详细交代
进修生没有经验，拿起药铲子就将药粉加到油中，仅加了3~4铲，油就暴沸出来，连着药粉沸了一地，一批料损失了60%，只好重做。在带实习生、进修生时，一定要放手不放眼，提醒细节，防止差错。
大家讨论的热火朝天我也来两个：
1.第一次接触硬脂酸镁的时候是需要控制水份装胶囊，想都没想就拿到105度烘了两小时，后来发觉实验室怎么有股臭味。才发现硬脂酸镁的熔点88度。汗～
2.到车间放大生产30万粒的临床样品，因为是湿法制粒后压片，自觉工艺简单而没有经过中试。在其中发生了一堆问题：湿法制粒后烘过头了，颗粒太干压不成型。后来就“补水”，好难得压成型了，第二天一看，^_^，表面脱水片面花了！后来只能粉碎掉了，还好处方里有可压性淀粉等东西，颗粒表面的水吸收进去之后重新压片，没再出现问题！
在做一个中药胶囊剂产品时,第一次,因考虑中药提取物不好烘干,而且易吸潮,所以加了点淀粉,结果烘干是容易了,但充填时,操作工说不好充填,并说可能淀粉有影响.没有多考虑,第二次将淀粉减量,想着应该容易充填了,结果更难充填了.浪费了一大批.
真是做研究一点马虎不得.
本人现在做一个输液，其氯化钠输液已经上报，又做葡萄糖的输液，但原料却买不到合格的了，和厂家联系含量较低达不到标准，最后只有自己做原料了，还好工艺不是太难，但耽误了一个多月的时间啊！以后原料还是要多备一些啊！
说一下这一段TLC鉴别遇到的问题：
[1]已经成熟的薄层条件，就很多张薄层板同时展开，结果结果出来，傻眼了，Rf值偏低，仔细检查原因，是把60－90度沸点的石油醚当成30－60的用了。
【2】一个皂甙类成分：上午时，也是展开好很多张板子，下午就去上课了，等上完课后回来显色，发现斑点全是紫红色了（正常颜色应是绿色），就反复找原因，想到了试剂啊，显色剂等原因，最后才发现是板子展开后，放置时间太久了，郁闷的不行了。
【3】让师弟帮忙跑薄层板，鉴别三批样品，结果是板子上一个斑点都没有，吓得我不行行，后来才发现师弟是配了展开剂不分层直接用啊，都是自己没有说清楚啊，以为别人知道呢，在带实习生时，还是要具体工作细节都说清楚啊，不能想当然啊！
实验过程中，一定要仔细认真啊，容不得半点马虎，否则事半功倍啊！
我们曾经试制一个大环内酯类的注射剂，多次试验，调整条件，仍然活性成分大部分降解，几乎检测不到含量，后来经查阅文献资料，原来大环内酯类药物高温就不稳定，80℃就降解了，不适合做注射剂。我们绕了很多弯路，最后放弃了。
1、某输液，中试过程中半成品分析后需补氯化钠，计算后没经复核直接加入，再次分析时发现氯化钠怎么也滴不出来，开始时以为是药物之间相互影响，后来发现计算过程中出现小数点位数的错误，氯化钠的量多加了10倍的量！一点马虎浪费了时间也浪费了原料（关键是原料极贵且量不多，没办法只能排掉大部分重新稀释加药，最后的结果是中试变成了小试）。
2、另一输液，半成品分析过程，以旋光测定主成分，第一次测定数据经计算为150%，按此数据计算稀释后再次测定，含量为50%，反复推敲计算过程并无失误，因此考察测定结果是否准确，经两台旋光仪比对才发现，所用的旋光仪测定有误，2*均显示为3*度，厂家因平时测定均在10度范围内因此只在此范围内进行了校正，未对其他范围的准确度进行校正。
教训：实验过程中所有的数据、计算最好做到多人复核，减少不必要的失误；实验前做好预实验，确切的了解每一个步骤的数据，实验过程中不要一味的相信仪器的数据，出现与计划不符的数据，要质疑仪器的因素。
我又一次测紫草中的紫草素含量。我粉碎药材后，等了一会打开粉碎机，觉得粉碎机盖上的粉末很细（一般我认为粉碎后，机盖上粉末大概得有200目），提取会比较充分，就取了一定量的粉末作为样品。结果含量非常之高；我随后又将粉碎机盖和粉碎锅内的粉末混合均匀，再次测量，结果含量比较正常。事后分析，极有可能是：粉碎过程产热，使紫草油受热蒸发到机盖上造成的。
以后取样一定要注意均一性呀！
还说一个大输液的生产，我原来帮别人做一个中试，样品是黄酮类，在中试时未将砂滤棒中的活性炭（做其它品种过滤后产生的，约100多克）清除，结果：在配制料后，测定中产品的含量，本品系黄色的溶液，含量只有86%，原来系按105%投料，再等一个会（约3分钟左右），溶液基本呈现无色的了，这时才想到是活性炭给吸附了，哪是我第一次帮别人中试，哈哈，一个教训呀。
1.小试某品种几次，菌检总是超标，查找原辅料、操作方法、卫生环境等原因后，再做品种，菌检还是超标；最后发现是做菌检用的工具问题，气死我也！
2.中试含有维生素C的片剂，上午压片结束后，下午未清理冲模继续此批压片导致下午所有片子的片面放置过夜后有大量黑斑，导致物料报废；VC腐蚀冲头所致。
3.中药干浸膏粉制粒压片，取少量小试手工制粒摸索酒精浓度和用量后，在放大量槽混制软材摇摆制粒时酒精浓度未变用量相应增加，软材粘性很大成坨状，无法过摇摆。
4.包氧化铁红糖衣片，按处方量配制色糖浆，包出片子和上一批颜色差异很大，经查色素是生产厂家变更了所致。
有同事做过一个粉针，原料为磷酸盐，在调PH值是用盐酸（弄不明白是怎么想的），结果含量测出来只有80%左右。次原料的磷酸盐本身就容易升华，同事一直以为是原料升华引起的，降低最后一步升华温度为0度，也没有很好的改善。就做了验证了他的升华率。但这个升华率是不固定的，搞的生产很头痛。
后来一位同事发现了这个细节，“用盐酸调PH值”，一个原料药磷酸盐易升华，那么它的盐酸盐是不是更容易升华呢？
经过验证，果不其然，用磷酸调PH值，在最高升华温度10度，含量没有明显下降。
所以在做冻干粉针时，盐酸慎用，不仅自己易挥发，影响PH值，也容易引起原料要成盐酸盐的而挥发。
一直以为自己犯得错误很多，可是看到这么多的同胞，我深切的感受到，大家都是人嘛，熟能无过！
一次做送检样品，领导要求认真仔细，点头后开始操作。费尽周折备料、提取、粉碎、制粒后，开始压片，当时只一心求快，只考虑到片重，未考虑压力，结果准备在包衣过程中，发现掉粉厉害，无奈，洗片子，烘干，重制粒。第二次压片时，认真的考虑到片重和压力，无问题，包衣后，为了确保送检合格，四千多个片子，还一片一片称重，结果昏天黑地的称了二天，检测后发现返工后含测不合格。无奈，再次洗片子，烘干，制粒。第三次制备，好仔细，每步都检测到位方进行下一步，有点被蛇咬的味道。
这个TOPIC开的真的不错, 让大家都说一下自己的失误, 给别人一个启示和警戒,以防再犯, 只是希望大家在说出自己失误的同时,如果可能,也加入你们最后是如何弥补的(如果有弥补的余地的话), 这样可是更好的防止大家犯相同的错误.下面也说说我工作的时候出现的几个问题:
1. 有次, 我们在做压片的时候发现颗粒流动性不好, 含量均匀度差, 于是考虑压片是加入多一些硬脂酸镁, 结果发现片子可压性大大下降, 硬度很难超过70, 给后面的包衣造成不少麻烦.ps: 硬脂酸镁通常含量在0.5-2%, 在2%内增加含量能明显增加颗粒流动性,但超过3%时,颗粒可压性明显下降.
2.以前我们厂烘干物料用烘箱,虽然效果很好,但是速度太慢,后来就从德国进口了台流化床(Heinen Hibatch),但是发现用流化床烘干物料,速度是很快,但是颗粒细分太多, 尤其一次烘干物料比较多的时候, 由于加大了进风量,细分更是非常多.PS: 后来我们总结出,用流化床烘干物料时,为避免细分过多,可以采取如下措施:1):增加粘合剂的量或者种类(不影响崩解的前提下)2):制粒时增加颗粒的湿度3) 每次烘干量应矢量, 最好是额定量的2/3左右效果比较好.4)降低进风温度和进风量
3.由于我们的包衣机是从德国进口的, 很多小零件都非常贵, 有次发生了件很惨的事情, 我同事在清洗包衣喷头的时候, 不小心喷头掉进了水池里,又顺着地漏流走了, 幸亏地漏有个纯水湾, 后来拆开了地漏终于把喷头找回来了,不然损失据说有3000多欧元(老外的东西真是贵的离谱!!)ps: 强烈建议 在SOP中规定,清洗喷头等细小贵重物件时,不得在水池中清洗, 应另外用一容器接水冲洗.
本人试验中曾犯过的错误：
1.我曾经做过一个注射剂，工艺是先用热的注射用水溶解葡萄糖，然后趁热用活性炭脱色，调PH值，然后溶解主药，很顺利。中试的时候出了问题：含量只有30%多，最后的原因竟然是工艺错了（溶解主药后才过炭），晕倒！
2.做一个片剂小试结果很好，放大时发现溶出度直不合格，最后找到的原因是放大所用得崩解剂（CMS-Na）虽然符合药典规定，但却崩解性极差。
教训：试验容不得半点马虎，一定要小心再小心。
我看了别的战友们发表的一些问题，感觉很有用，所以我把自己曾经遇到的一些低级问题讲一讲：
1）某粉针，国内外制剂均为野生菌生产的胞外酶，国内一厂家合作开发了基因工程菌生产的酶。本来是要开发成二类新药的申报的，然而，国内找不到对照药品，国家药品监督管理局只能打回，要求厂家按一类新药申报，还要作临床试验的，只好下马了。多可惜呀，150万的项目（已出了90万了），没有作好调研工作呀！
2）某一复方，因其中含有金银花和野菊花，二者好多成分相近，如黄酮类成分和绿原酸，作质量标准时，二者怎么做薄层分析都分不开，药材和阳性药中有的斑点，阴性制剂均有，做了好长时间都分不开。只好用其它药材代替这两个药材中一个（复方制剂中只要有四种药材能鉴别出来就可以申报了）。
所以前期工作太重要了！！！
另附楼上我整理过的所有加过分贴子的集合版，以方便浏览者阅读！
讲述自己犯的两个错误，和活性炭用量有关，希望大家注意：
1.我们一个大输液，规格：5mg。生产临床用样品的时候，对工艺没有进行核实，因为主要研究人员工作调动，其它研究人员和领导凭自己的影响认为以前都活性炭脱炭过，结果生产出来，含量只有10％不到。
分析原因：领导自以为是，其它人员没有记录，科研开发原始记录没有制度化，而且生产前没有小试；
2.一个滴眼液，转让的一个复方制剂，一个含量较低，转让方给予的工艺是申报工艺，2种原料药都要脱炭。结果按照其大生产，其中一个主药的含量降低为70％左右。通过小试发现，活性炭吸附了部分主药。
分析原因：没有要求转让方提供原始记录和真实的工艺，生产前没有进行小试验证，活性炭的用量没有核实。 讲述我以前做过的一个片剂，原料药是水不溶性的，国外一篇专利用固体分散法做的。
1、我首先是用熔融法，即用PEG2000将原料药溶解，然后粉碎，比较困难，因为粘度较大，所以加入许多辅料，做的片重较大，且容易粘冲很不理想。但各反面都合格，也申报上去了。
2、后来看了另外一个原料药，与我开始做的那个性质比较相近，是用微粉化做的。我很受启发，就买了一点微粉化的原料，就用普通的水制粒后干燥再压片，结果与我开始用的熔融法差不多。但对于厂家差别就太大了。
3、从那以后我无论做什么都多看看文献，先多做调研，也不再迷信鸟专利了。教训很大！厂里用后面的方法，省了大笔人民币！！
曾做过一个注射剂，由于原料不稳定，在制剂中加入了氨丁三醇作缓冲剂，效果奇好，可惜忘记了此药在肿瘤辅助治疗中用量很大，结果氨丁三醇超过了安全范围，国家审评中心开始意见又不明确，连补两次，最后很辛苦地找其他辅料代替氨丁三醇。巨郁闷，后来养成了特注意辅料是否在安全范围的习惯，呵呵，真的是吃一堑，长一智啊！！
曾做过一个已有国家标准的片剂，报上去后药审中心都已经审完，最后转到注册司要发批件了，注册司说该品种还在国家新药保护期内。结果我们一查原来最早的国内生产厂家用的是进口原料药，而我们买的是国内原料进行申报的，国内的这个原料厂家在2002年报批的原料加制剂，作为新药该制剂现在还在保护期内，因此注册司不给发批件，整个品种最后以退审而告终。教训很深刻，源于开始的调研不深入以及政策掌握不准确造成的。
以前做缓释微丸时出现的错误：
我以前想仿照头孢克洛缓释胶囊做另外一个头孢的缓释胶囊，头孢克洛缓释胶囊是胶囊内装微丸而达到目的的，由两部分组成：普通微丸是速释部分，服用后很快释放，达到最大血药浓度；另外是由缓释部分组成，控制释放速度，维持12小时有效药物浓度。
首先，我的选题比较好，头孢类用药量大，缓释的立题依据也充分，而且实验也比较顺利，大约2个月就搞定了，释放度实验都很好。
但是接下来就是最关键的药代动力学实验了，与头孢克洛缓释胶囊药代动力学曲线相比，我所做的头孢就没有曲线了，出现了一个很大的峰值浓度。肯定是缓释部分同时释放了。
最后就是寻找原因了。用了将近半个月的时间去看文献，原来头孢克洛在进入小肠后一直都被吸收，而我做的头孢则是在到达十二指肠后才开始被吸收，奇怪的是它在胃里也能被吸收，但它在pH5－7这一段范围不被吸收。
当然，这次教训的成本就大了，前后投入二三十万，对我来说，损失的只是奖金，收获还是比较大的。老板损失可就大了。那是几年前的事情了，现在我们都不太可能有这种机会了！！！
、一次做一个冻干样品，由于原料用量大，小试做得少，且也没太在意，到洁净区做送检样品时才发现配的浓度太大，药品又粘，除菌过滤时膜过滤器根本过不去，后来只好稀释改大瓶子冻了。
2、立项调研时没查清楚，后才发现原料药是马来酸盐非盐酸盐，而马来酸盐无合法来源，只好放弃。
我也说两个教训吧
1、一次作某药物含量，需配制氢氧化钠溶液，按习惯从固定的位置拿了一瓶试药，标签也没看清楚就称了，结果当然.....，怎么分析也找不出原因来，重作吧，再取氢氧化钠重新配制溶液，猛然发现那是一瓶氯化钠，原来如此，谁把氯化钠放到氢氧化钠的位置上了，我用的居然是氯化钠......
2、某晚上生产一注射剂，结果发现收率少一半（体积少了一半），大家找啊就是找不到原因，生产主管臭骂生产人员。第二天上午有人把这事对我说了，我不相信在没有原因的情况下收率会差一半，而且正好是一半，考虑可能是计算错误，检查检验记录，果然是，原来晚上只有一个检验人员上班，没人复核，没人发现这个错误。结果导致配液的实际浓度大了一倍，体积自然少一半，幸好还没有灌装，加水稀释完事，要不然就得等到检测成品时才能发现。
得出教训：一要养成一种良好的习惯从那拿的东西用完后及时放回到那儿，二不论做什么都要看清楚了再做，养成认真细致的习惯，三是要严格按规范操作，该复核的一定要复核。再有就是出现明显异常现象时一定是由某种原因引起的，一定要查明原因再继续下一工序，不然就可能铸成大错。
我在做一个颗粒剂时流化床有粘壁现象，我想能否打开一个喷枪孔给他吹下来，其实流化现象开始很好的，随之后面马上就踏床了，想来想去估计是破坏了其本身的热平衡交换（喷入的水分很好的蒸发）的动态平衡。第二次做开始也有粘壁，试镜根本看不到里面的东西，我强忍着，过段时间我发现里面清爽了不少，后来知道是颗粒慢慢变大了将粘壁的粉末冲刷下来再参与了制粒。越到后面粉末越少，都可以听到声音变成清脆的沙沙声。
还有一个低级错误:
曾经申报一个6类化药口服固体制剂,申报时因考虑要批准临床,想当然按照小试样品准备样品和批量生产,结果所有仿制均要按照报生产的规模,一切需要重来!
谢天谢地，终于让发了，我说一个正在范的错误，低级的，请各位帮帮忙！
我做的滴丸没有进行溶散时限的控制，结果不合格，发现原料未过筛造成，现几十万粒无法处理，哪位能给出个主意处理合格。用聚乙二醇6000做的基质，硅油做的冷凝剂。先谢了！
我做了一个片子，以为只要崩解合格，溶出就应没问题，结果加了不少的高效崩解剂，做完后，崩解仅用了3分钟，而溶出却因胶粘作用，不理想，只好更换辅料！
因此，我的看法是做制剂时，要全面考虑。
1、我曾做一中药注射液，主要有效部位为花青素类和另外一种，当时没有意识到花青素类的性质，结果提取工艺成熟后，灌装成注射液灭菌后，鞣质检查不合格，重头检查，结果花青素类遇热易发生反应，生成鞣质类成分，后果直接推翻工艺，重头再来。
2、中药无糖颗粒，制备样品时糊精不够了，就想当然的加了点微晶，结果溶化性不合格，底下一层不溶的白色粉末。
我做了枸橼酸钠注射液（西林瓶小水针），作为某药的溶媒，因没有在包材上做试验，就以中性玻璃瓶灌装，生产完成后检验合格，但放置半个月后瓶内有白块生成物，最后确认为偏碱性的药液腐蚀了玻璃，呵呵，失败，得改用含钡的玻璃瓶灌装
我的问题也差不多.一次我做一分散片的时候,小试处方和工艺都摸索好了,而且试验的三批样品都很好.于是我就拿到工厂去放大了,一下子把原料全投下去了,结果出来之后,分散均匀性不合格,我的天啊,我哭啊,15000元/kg的原料啊,没了.
我只有把片子全部捣碎,用乙醇提取出来,测了含量从新投料.后来反复了好几次,才发现,工厂里的粘合剂淀粉浆做法和我的不同,他们的糊化程度大,黏度大,所以分散均匀性就不合格了.我晕啊,郁闷了好久,下次不敢了!!
记得第一次大批量加工氧氟沙星注射液时，按照工艺，投料溶解定容后，测定中间含量和PH值合格后，加炭过滤，然后灌装和灭菌；第二天测定含量只有85％左右。经过多方分析，经过试验验证是活性炭对氧氟沙星有很强的吸附。没办法只有重新回收补料、调整中间体检测时间、重新灌装灭菌。
后来又做氟罗沙星、培氟沙星等其他氟喹诺类产品时，发现活性炭都有很强的吸附。因此对于氟喹诺类产品，战友们一定注意活性炭的吸附作用。
我也说一个吧:
现象：使用PEG6000作为药片的润滑剂:
某片剂,主药对硬脂酸镁不稳定,处方筛选,使用PEG6000作为润滑剂,效果甚佳,进入大生产,产品包装后,QA/QC检测外观不通过,药片表面有斑点.
调查结果：药片采用铝铝包装,在小试、中试时，均没有采用上市包装材料进行包装，而铝铝包装时，包材有个受热成型的过程，余热使填入的润滑剂PEG6000受热溶解，出现斑点。
结论：处方的筛选应该注意包装问题，包装包装的方式、材料、使用的设备等。多考虑一下，生产上可能出现的问题。
处理方法：采用备用处方，更换润滑剂，重新进行补充申报，耽误6个月上市时间。
尿激酶
原来使用液体原料，新标准实施后，为提高比活力，原料去除了原有盐分，并冻干处理，在做制剂时，我下令使用常规方式（已有工艺）生产，结果导致原料不溶解，失活严重，损失惨重！教训！
注：尿激酶在及低盐分条件下无法正常溶解。
说说我的教训我经验:
1． 一次用旋转真空蒸发器浓缩溶液，一时找不到合适的专用圆底烧瓶，就找了个磨口三角烧瓶接了上去用了。用了一半只听“砰”的一声，那个三角烧瓶炸碎了，连仪器的冷凝管也炸坏了。原来是普通三角烧瓶不耐压，在真空负压下就爆炸了。
从此给我一个教训：不是仪器专用的东西不要用，不要随便找个代用品代替一下了事。
2． 一次用中药浸膏粉制粒，准备用80%左右乙醇做粘合剂。没想到原来装乙醇的桶里被人装入了低浓度的回收酒精，我还以为是95%的乙醇，还加水稀释。结果浸膏粉怎么弄都是粘呼呼的，粘成一团。结果把所有的浸膏粉都试完了也就做成功。被害惨了。
还有一次是一个桶里装的是丙酮，但标签掉了。跟混酒精放在一起，结果被人当成了乙醇被倒入药液中，废了一锅药液。
教训是：容器中装了什么就一定要及时贴好标签，也千万不要让它掉了。
3． 小试和大生产还是不一样的。小试好做的工艺到大生产上不一定就很好。比如一次做颗粒剂，大生产用沸腾干燥，沸腾床里量多，而此颗粒剂在温度高时会软化，下层受挤压且软化就粘接成团，沸腾不了，最后成一大块，而小试时是烘箱中烘干，推得薄，没有这情况。所以烘箱能烘干的东西放到沸腾床中不一定适用。
还有，小试时用手工制粒，还好。生产中用摇摆制粒机，湿料被子反复挤压搓动越来越粘和硬，制不了粒。这也是个教训。所以这个小试工艺被大生产否决了。
4．一次做一热敏性易氧化的物料，要在真空烘箱中烘干。虽然温度控制正确，但烘出来的料含量测定误差很大，忽高忽低，时合格时不合格，搞得我们晕倒。仔细分析后认为：真空烘箱里没有空气传热，只有接触传热，其实每一点地方的温度都不一样的。温度计显示的温度只代表队温度计探头这点附近的温度，不代表全部物料。下层靠近搁板的物料温度比上层高，靠电加热管旁边的温度更高。电加热管在通电状态下温度有上百度。所以出来的物料部分受不同程度的过热氧化，含量高高低低就不足为怪。
教训：有时细节决定成败，表面看起来对的东西有时不一定对。只有更深入细致地观察才能看出掩盖于表面下的真象。
我做一个中药方滴丸,PEG4000T和PEG6000G与膏粉制成药液,看看药液粘性大,加了一点水,这下可好,一搅拌这药液全部变成带块状的糊一样,这下全完了,我也没小试,这 是一次教训啊!!!!
说出来很糗，做一分散片理化鉴别，当时参照片剂最终显红色。做出来看了之后是红色，交于厂家后，来电说对方符合不是红色，应是紫红复核，同事看确实紫红，再查资料口服剂标准是紫红，所以以后做事要仔细，多问同事，有时色盲也说不定。哎！
1,头孢氨苄原料有结晶水,在制粒时烘得太干,结果刚压出来的片很漂亮,但放两三个小时,一吸湿就变散了;
2,肠溶胶囊品种,刚开始溶出没问题,但整批出现有些不合格,查发现车间把一年前用剩的胶囊也消化了;
例1，做一无菌粉针，小试（合格原料重结晶）成功后，未作全检，就去厂家中放，干燥后分装，全检结果显示，菌检合格，水分超标，此时才想起本品易吸潮，原因是干燥不彻底，再者无菌分装时未 开除湿设备， 没法子，后来，车间主任建议在冻干箱中除湿，样品才合格。
例2，头孢类品种分装，样品移交厂方，厂方未立即申报，半年后澄明度检查不合格，可能是胶塞与药物接触致胶塞屑脱落的原因，没法子，重新分装样品。
失误是难免的，我也来说说吧。
做软胶囊选用PEG－400做溶液，其中用到少量甘油，放大中试后拿去送检，结果发现甘油用的是分析纯级别；幸好老板神通广大，叫人摆平了此事，结果我被批得很..........
以上的失败，真是大家宝贵的财富啊，谢谢大家了。
我也说一件弱智的事，本人在做中药研究中，一个工艺考察下来，结果发现某成分含量不合格，各各环节找下来，都找不到原因。在百般无奈的情况下，有一旁人点醒了我，问药材的含量怎么样。我说一定没有问题，肯定合格。但是没有测，因为药材供应商是老关系了，跟我说过，含量绝对没有问题的。但是实在没有办法了，只好对药材进行测定，却发现药材不合格。天哪。浪费大量人力，物力。
看了大家的经验之谈我也想说说。今年领导让我做大生产消毒用的臭氧水的配制工艺参数的摸索，我看了一下以为方案领导说了算我依照做便没有什么大问题。采用储罐加水，同臭氧气体密闭打循环，由于臭氧水的一直浓度很低很低，1.5M3/h的气体被我们盲目通了近2个小时，结果－－－储罐带压放空阀开了很久才是常压，而且后来动力人员反映臭氧发生器还憋压幸好没有一直通哦，要不然－－不敢想像，还好大领导没有责备还鼓励、帮助我们开了一个分析会，会上我才发现对于方案我是多么的不了解。
可见实验前期实验者要对方案有足够的了解，不要想当然。各个相关部门应及时有联系，我想当时要是考虑到对臭氧发生器的运行状况进行检测的化，也可能没有后面的后怕了。
制剂的辅料倍他环糊精容易发霉、长菌，即使是少量也会污染整个片子，曾经有一个片剂产品因为少量的倍他环糊精有菌导致整个片剂菌检不合格，咨询了厂家，原来环糊精原料是由发酵得到，因此在使用中要格外小心，特别是在制备报批样品时。
虽然从事研究的工作不长，也有些积累，说出来全当抛砖引玉了。
1 仿制药品 用外购原料制备了一些样品做稳定性试验以考察处方，所有时间点都出现了降解物质，经分析，用来做样品的外购原料本身就有，忽视了对有关物质的检查。
2 某注射液 选用枸橼酸做缓冲液，可是总是出现含量降低的情况。后再无意间看到质量标准中的鉴别试验中用枸橼酸做显色反应，惭愧啊
我原来做过一个注射液，在实验室的时候各项结果都不错，结果在车间试生产时却无缘无故的有关物质超标，后来才知道在实验室只是用了一些玻璃仪器，在车间生产的时候药液和管道反应造成了有关物质超限，真晕！
真是学到了很多东西，我也常用乙醇制粒，听学长们说在烘箱干燥粒子时要开门烘到没有醇味再关门，我照做了，没出现什么问题。我也说说我范的低级错误：
1. HPMC水凝胶骨架片湿法制粒时，用乙醇作粘合剂，由于太小心，乙醇加入太慢，挥发太快，导致软材中硬颗粒太多，制粒时过不去筛网。
2. 作中药复方片，先按处方混好了再粉碎，而有的药材呈纤维状不容易粉，过不了筛，导致处方不准确。
3. 用硅胶柱分离药物时不愿整天呆在屋子里就计算好每瓶需要的时间，定时过来换瓶子，结果由于杂质被先洗下来导致流速加快，结果可想而知，流了一地，偏偏是想要的成分，损失惨重。
4. 作一个中药软胶囊，用了挺多的Tween80，等中试产品做完准备上报时发现Tween80用量超标，只得重来，所以提醒广大战友使用Tween和Span一类的乳化剂注意每日的安全摄入量。
本人第一次作乳膏时，小心翼翼称量、小心翼翼按程序、按老板要求作（第一次作制剂）；第二次时，自己做。很有信心的样子，结果由于降温太迅速，出现了许多颗粒，后经高速乳化机场时间乳化，外观才符合要求。但也没敢用来分析，留作自己用了！！
有一次我用薄层同时定性人参中的Rg1和Re，配标准品时配成了同一个，结果我几乎用尽了所有的办法斑点都无法分开，到最后在老板提示下才发现两个标准品居然都配成了Rg1，建议大家以后做实验一定要小心
下面是一些行家的总结的包衣经验，献给大家：我刚来请大家多多支持！！谢谢！
在使用包衣粉质量不变的情况下，包衣操作中常出现的问题及解决的方法如下：
1、粘片：主要是由于喷量太快，违反了溶剂蒸发平衡原则而使片相互粘连。出现这种情况，应适当降低包衣液喷量，提高热风温度，加快锅的转速等。
2、出现“桔皮”膜：主要是由于干燥不当，包衣液喷雾压力低而使喷出的液滴受热浓缩程度不均造成衣膜出现波纹。出现这种情况，应立即控制蒸发速率，提高喷雾压力。
3、“架桥”：是指刻字片上的衣膜造成标志模糊。解决的办法是：放慢包衣喷速，降低干燥温度，同时应注意控制好热风温度。
4、出现色斑：这种情况是由于配包衣液时搅拌不匀或固体状特质细度不够所引起的。解决的方法是：配包衣液时应充分搅拌均匀。
5、药片表面或边缘衣膜出现裂纹、破裂、剥落或者药片边缘磨损：若是包衣液固含量选择不当、包衣机转速过快、喷量太小引起的，则应选择适当的包衣液固含量，适当调节转速及喷量的大小；若是片心硬度太差所引起，则应改进片心的配方及工艺。
6、衣膜表现出现“喷霜”：这种情况是由于热风湿度过高、喷程过长、雾化效果差引起的。此时应适当降低温度，缩短喷程，提高雾化效果。
7、药片间有色差：这种情况是由于喷液时喷射的扇面不均或包衣液固含量过度或者包衣机转速慢所引起的。此时应调节好喷枪喷射的角度，降低包衣液的固含量，适当提高包衣机的转速。
8、衣膜表面有针孔：这种情况是由于配制包衣液时卷入过多空气而引起的。因而在配液时应避免卷入过多的空气。
讲两个真正的低级错误：
1、某复方制剂，有两种处方比例；一天内分两批加班做完，结果在包装时两批搞反了。到药检所检验时才发现，重新送样是难免的了；
2、某胶囊，两个企业找我们加工申报样品；因是同一品种，辅料也一样，我们按其中一个的标准做的，然后给了这两加；后来发现两家胶囊标准上的性状不一样（结果还是在药检所发现的）；
这两件事损失惨重！！！！
前几天去厂家作一个注射液的工艺交接，按照确定的工艺进行。
在准备罐装的时候，发现料液不澄明，重新过滤二次，依然如此。
仔细分析和检查，估计可能是设备管道设计存在问题，前次生产的料液不能排除干净，高效液相检查也证实了这一点。
比较惨痛，投了一批料，整个车间二十多人，忙了十多个小时，无功而返。
也来说两个,供战友们参考:
1.制备穿琥宁氯化钠注射液时,直接将原料加入了水中溶解,结果出现了粘稠的胶冻,再补加处方量的碱已经来不及,制得的成品有关物质严重超标;
经验:简单的工艺也不要轻视!
2.制备中药冻干的一个粉针剂,药液是经过大孔树脂的低浓度醇溶液,但当时着急,没有充分浓缩,结果冻出的样品可惨了,只有瓶底有一个小团,两万只样品,全部报废!
经验:少量的醇对冻干影响也很大,尤其是中药!
呵，也说一件难忘事件：
二前年有一次产品染菌，先是胶囊剂，后是一抗生素栓剂二个车间生产的品种同时染菌做为生产管理者呆啦，晕啦。。。。。。接着是没日没夜的查原因，先做环境检测，再做工艺查证，都没问题，尤其是栓剂染菌让人晕北，上班的时候就站在栓剂灌封间里看着，发现整个生产过程中，在灌封的时候操作工用手（带着一次性手套）去压栓壳的口，突然灵光一闪，马上回仓库查一次性手套的检验报告，才知道一次性手套买来都不做菌检，立刻又电话要求质量部做一次性手套卫生学检查，第三天，真相大白，一次性手套霉菌，细菌全超标。汗哪~~~~一个车间每天要用几十双一次性手套，那却是真接的菌源却毫无知晓.......那次的产品全部用CO60处理.
我认为筛选辅料很重要，辅料在主药的测定条件下不能有干扰，当时忽略了等到放样时才傻眼。
最近做肠溶片，接的前面同事的活，之前就老说溶出偏高，我包了一批也是。后来发现肠溶材料在主药溶出的测定条件下（UV）有吸收，晕了
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