[有奖讨论]新药发现中,先导化合物大家谈(重奖)
在新药发现中，药物化学的主要作用有二：一是发现先导化合物，该过程可以是广筛的结果，也可是合理设计的结果；二是根据先导化合物，进一步优化，即化学结构的修饰、简化，获得实用的药物。最近几年，国际上每年约创制新药60个左右，而真正导向研究而获得全新结构的并不多，大部分均属于现有药物的结构改造。当一个有效药物问世后，往往就其基本结构作各种改变，从而进一步提高疗效，改进副作用。此外亦可避开其专利权而开发具有相似功效的新化合物。如巯甲脯氨酸（Captopril）的成功，导致了ACE抑制剂研究的高潮。人们发现Captopril分子中的巯基与其副作用——过敏性皮疹、味觉障碍、半衰期短——有关。由此Merck药厂开发了新药苯酯丙脯酸（Enalapril），其疗效优于Captopril............欢迎大家就所知的,所合成,优化过的先导化合物谈谈自己的认识,主要谈谈实验的体会,出现的问题,总结的经验,大家共同进步!!!! 我来谈谈曾经参与的一个先导物的合成工作：
当时先导物的设计思路是，四环素类药物有骨骼沉积的作用，我们就想把该类有骨骼沉积作用的官能基团提出来，通过优化后，再接到有补钙作用的基团上，作出一种治疗骨质疏松的先导物，该先导物就有靶向治疗的优势。
我参与了合成有骨骼沉积作用的官能基团，先通过文献调研把四环素类药物结构有骨骼沉积的作用的结构搞清楚，再合成很多相类似的简单化合物，然后送药理进行筛选，得出结论在进行结构优化，通过循环的优化筛选来合成有生物活性的先导物。
这样的工作就需要大量的投资，多学科的互相合作，但也不见得有回报，风险很大。所以现在的新药研发主要集中在me－too或me－better上。 我原来专业是有机化学，搞过天然产物分离和修饰。对先导物略知一二。
目前先导物方法是利用新发现或新建立的靶标，通过数千次常规筛选和数十万次高通量筛选，来发现对重大疾病、具有新结构或新颖药理作用的先导化合物和候选新药。主要是组合化学合成的方法。
我认为从天然产物和中药中寻找先导物，结合新靶点，是条路子。我国生物资源丰富，天然药物的应用有很长的历史，有丰富的经验。应该大有可为。
这方面应该加强中草药的化学成分研究。加强中草药活性成分的构效关系研究，药用植物中寻找先导化合物是新药研制的传统方式和创新药物的关键，也是我们中药新药研究的优势和特色，然而，我们往往将有效成分、先导化合物和目标分子等同起来。以天然原型成分作为新药研制的目标，难以提高新药研究的水平。发展结构修饰有关、以提高活性或降低毒副作用为目的的半合成。开展天然组合化学研究，将组合化学的思想和方法与天然成分的活性筛选相结合，可以说成是“天然组合化学”，开然组合化学的运用可为天然产物中先导化合物的发现开辟新有的效途径。 我也来谈几句，很同意hxr8088 所讲的。本人目前课题主要就是一些天然产物的半合成及结构改造。
我觉得从天然产物，特别是中国传统中药的有效成分着手，进行结构优化是一条思路。
举个例子，白桦酸很早就有报道，具有多种生物活性。北卡大学李国雄教授以此为先导物进行大量的结构修饰其中一个化合物IC50达到数个nM级，目前以进入临床I/II期。相关的改造好多看起来非常简单但很管用（很多结果可能很难用计算机辅助设计来解释，但药理活性是明摆着的）。
类似的例子还有一些。从有效成分入手进行大量的结构改造，可以缩小先导物筛选范围，节省大量人力物力，而我国传统中药渊源流长，这点对我国的医药企业、科研院所特别重要。 我参加了一次学术会议，听一位专家讲发现了一种有希望成为新抗肿瘤药物的先导化合物或候选化合物的CJ04，给大家也传达一下。
CJ04是从某植物中得到的一个新天然产物的修饰物，共分离到近30个二萜醌类化合物，CJ04是其中抗肿瘤活性最强的。CJ04抗癌谱的研究表明CJ04体外抑癌作用优于另两种作为阳性对照研究的植物来源的抗肿瘤药VCR和VP-16,对人白血病细胞株的活性低于阳性对照药，提示CJ04对实体细胞瘤具有更强的活性，尤其对人肺癌、乳腺癌和胃癌细胞株活性更强。体内研究显示CJ04对小鼠S180肉瘤、Lewis肺癌以及人肺癌裸小鼠移植瘤LAX-83、A-549有明显的疗效。“CJ04抗肿瘤一类新药的研制”被列入国家科委“1035”工程、中科院重大及特别支持项目、上海市科技发展基金重大项目等，目前化学、药理、制剂、质控、药代及长期毒性等各方面的工作均在顺利进行中。CJ04有望成为我国首创的一类抗肿瘤新药。
CJ04是世界上首次发现的具有抗肿瘤活性的二萜醌类化合物，由于其新颖的结构，显著的抗肿瘤活性，对其的研究开发在应用和学术两方面都具有重要意义。对CJ04作用机制的研究也取得了重要的进展：a.CJ04主要作用于S期的肿瘤细胞,有明显的拓扑异构酶Ⅱ抑制作用（IC50为3-30?g）,是一新型的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂；b.其抗肿瘤作用还与诱导肿瘤细胞凋亡有关，在2.5×10-5M浓度作用30小时，能引起80%的K-562红白血病细胞进入凋亡，诱导凋亡作用呈现很好的量效和时效关系；c.初步实验表明CJ04尚有抑制蛋白激酶的作用；d.对耐药肿瘤细胞有较强活性，提示其抗耐药的良好前景。 我是药化硕士,在硕士期间我首先仿制了抗爱滋病病毒药物-地拉韦啶,并从天然产物虎帐中分离出了具有提高免疫力的化合物-白藜芦醇,然后以新药设计的拼和原理为依据,将两个分子连接到一起,希望合成出既具有抗病毒活性又有提高免疫力的新型药物.目前已完成合成阶段,并且在大鼠体内的代谢证明其能在体内代谢,重新分离为两个原形结构分子,细胞药理实验证明其具有抗病毒活性.已经申请了化合物专利.但接下来的工作还有很多,也存在很大分险,但它毕竟提出了一个新的方向,有可能发明一种新型的抗爱滋病先导化合物.
[color=red]希望能够继续参与,分享你的经验心得!!![/color] 个人觉得先导物的优化是一方面,但发现先导物更重要.国内在合成的小分子先导化合物方面没有任何优势可言,因为国外在这方面领先我们太多了,而且可以合成的小分子大多已在国外的化合物数据库存里了,即使你发现在活性也没用,人家已经保护了,但国内在天然产物的先导物发现则相反,优势太大了,因为老祖宗已经替我们摸清了大多数天然药物的活性及用途了.最近国内剧然有人要取消中医中药,真是典型的败家子.本人研究的课题是萜类,是天然产物中极重要的一类,具有很有活性,老祖宗就用其中一种萜类化合物ZA来治肝病,据此我们猜测其对肝中一种肝药酶(KM)有抑制作用,药理实验证明了我们的想法,而且是国际首次发现(first discovery),由此我们课题组发现了一个优良的先导物,并以此为基础发现类似的一批结构皆有活性.下一步就是要进行结构优化了,目前已合成出了数个活性明显高于先导物的衍生物,可以说该类化合物极有成药前景.所以希望大家不要轻视我们祖宗的遗物,更不能喊着要消灭,中国医药的崛起离不开它.
天然药物化学也是很重要的,欢迎多参与讨论 理论上来说，先导化合物的获取无非以下几种方式：
1. 天然活性物质，包括次级代谢产物
次级代谢产物是生物体为了保护自己和繁衍后代而产生的防御性或引诱性物质。次级代谢产物为履行功能，往往与特异性受体有强结合作用。此外，其结构往往比较复杂独特，作用机理比较新颖特异。
2. 组合化学
理论上能同时产生大量同源化合物，可迅速提供大容量的筛选库。可是在反应条件上出现瓶颈，限制了发展。此外，混合物的分离也存在一定挑战。
3. 组合生物催化
分子进化，可以模拟自然界的进化过程，得到拟天然的化合物群。
4. 生化为基础的药物发现
包括肽模拟物，酶的自杀性底物， 底物过渡态模拟物等等。现在也有计算机虚拟筛选。
5。基于临床副作用而发现先导化合物
楼上已经有人利用四环素钙沉积的不良反应开发骨质疏松症的药物，这就是很好的例子。
6。药物代谢过程中发现先导化合物
有时候，合成并上市的药物在体内存在活性代谢物，这时候，可以从某种程度上说这是一种前药。利用这个活性代谢物进行结构改造，可以开发不少me-too me-better的药物。血管紧张素II受体拮抗剂的开发就是这样一个过程。
7。幸运发现先导化合物
例子好多，青霉素，磺胺等等。当然，这些例子，尤其是抗生素，很多时候属于次级代谢产物的范畴。
8。药物合成的中间体作为先导化合物
很多时候分得不是很清楚，可能相互之间有交叉。 现在全球药物研发费用由1990年的200亿美元增至21世纪的约500亿美元，但是过去20年内每年上市的药物并没有增多。目前估计疾病的药物靶点约有2000－5000个，其中有上市药物的靶点也只有500个。由于每年针对新靶点的上市新药非常少，需很长时间才能完成大量的以蛋白组水平上的靶标药物创新。所以，提高药物发现的效率并降低成本是迫在眉睫的。而中医药是中华民族数千年临床经验的积累，利用现代技术手段从中药中寻找先导化合物，也许有事半功倍的效果。 介绍一下我曾经参加的先导化合物优化工作：
以irssa为先导化合物，保留其喹唑啉母环，在母环四位上引入芳香杂环，起到一氧化氮生成抑制作用。在母环六位和七位上引入各种亲水性基团，以增加水溶性，改善分布性质，同时保留结构中原有的杂原子。通过这样的结构修饰，希望得到活性更高，选择性更强的抗癌药物。并获得了初步成果目前还在进一步研究中。
给我的体会就是，每一类药物都需要仔细研究构效关系，科学的构效关系可以显著减少实际科研中的弯路。有一些结构的引入，可以事先进行计算机辅助设计，对结果进行模拟，不要等到拿到了化合物送检发现没有活性，那样会浪费大量的金钱和时间。
此外，对先导物本身需要进行深入研究，可能会发现一些新的性质，这对以后的设计会起到很大帮助。 目前筛选药物先导化合物的方法主要有两种：一种是以能否影响药物靶点功能为指标，称为活性筛选，另一种是以能否与药物靶点结合为指标，可称为亲和筛选。活性筛选是目前筛选新药的主要手段，已经发现了一些先导化合物，其中STI-571已经上市（诺华公司）。目前高通量筛选已经发展到超高通量，反应体系从200ul降至200nl，甚至更少，单分子检测技术已经用于高通量筛选。我们寻找的是有功能的化合物，所以活性筛选是筛选药物的基本方法。亲和筛选的一种主要方式是修饰药物靶点，使之能固定在载体上，即亲和层析。修饰方式分为共价与非共价两种，共价修饰使靶点与载体成为一个分子，对靶点的构象影响较大，而构象是亲和的基础，所以多采用非共价修饰。生物素--链霉亲和素体系经常被亲和筛选选用，使用这种方法能够从大量提取物中找到有亲和力的分子，但缺陷是：1，对于部分靶点，标记后会改变构象，如生物素标记的碱性磷酸酶的活性下降了70％。2，药物靶点与载体的结合可能会掩盖部分集团，使得该集团失去与筛选化合物结合的机会，造成假阴性。3，化合物识别的不只是靶点，而是链霉亲和素－生物素－靶点或链霉亲和素－融合蛋白复合物，容易产生假阳性。 创新药物研发具有投资大、风险高和周期长的行业特征，新药的创制过程十分艰难，绝大多数的先导化合物都因药效不理想或毒副作用太大而在研发的后期被淘汰。因此，如何建立一套快速、有效的早期综合评价体系？如何使新药研发人员能尽快的做出有科学依据的决定—即什么样的先导化合物可进入临床前？这意味着是否可以最大限度的降低新药开发的风险，也由此成为全球新药研发领域共同关注的焦点。 中文名称： 先导化合物
英文名称： Lead Compound
曾 用 名：
学科分类： 医学工程
注 释： 通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物。一旦通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个有用的治疗靶子，识别先导化合物是新药开发的第一步。一般的，很多潜在化合物被筛选，大量紧密结合物被识别。这些化合物然后经过一轮又一轮地增加严格性的筛选来决定它们是否适合于先导药物优化。一旦掌握了很多先导物，接下来就进入优化阶段，这需要做三件事：应用药物化学提高先导物对靶子的专一性；优化化合物的药物动力性能和生物可利用率；在动物身上进行化合物的临床前的试验。 美成功分离可构建新药先导化合物的新酶
日前，美国Salk研究所的研究人员分离并检测了一种全新的酶--Orf2，它能混合并匹配生物化合物，从而开发出各种不同的可能成为新药先导化合物的分子。该发现公布在近日出版的《Nature》杂志上。
Orf2酶能抓住小的芳香族分子，并通过添加异戊二烯基来使它们发生改变。这种修饰能够对芳香族分子在细胞中的去向产生巨大影响，因为异戊二烯化作用会对化合物的生物特性造成很大的改变。
研究人员的兴趣在改变小芳香族分子的特性上，因为这些由细菌和植物衍生的化合物与各种重要的生物功能有关：其中一些化合物具有抗癌、抗氧化的潜力，而另一些则可能具有抗生素或抗真菌特性。许多化合物只在添加了异戊二烯基团时才有活性。
研究人员检测了这种新酶是否能修饰多种小芳香族分子，如植物类黄酮。与其他先前知道的只作用于少数分子的异戊二烯化酶不同，这种新酶能够将异戊二烯基粘连到大多数不同的小芳香族化合物上。一些新形成的分子是在自然界中已经被发现的，但是这种酶还能构建出一些新的、之前没有被发现的新化合物。
Orf2酶催化灵活性的关键在于活性位点上。在许多酶中，活性位点结构只容许一个特定的分子与之反应，但是Orf2酶的活性位点是一种令人惊奇的宽大的桶状结构！这种结构使Orf2酶能够与各种不同的小芳香族分子发生反应。
尽管研究人员还没有对修饰后分子功能的改变进行研究，但是他们相信，Orf2酶将可能成为开发药物或提高植物抗病特性的生物活性化合物的强大工具。 7楼基本上把先导化合物的发现方法都说了，我再补充一点，就是计算机辅助药物设计，特别是全新药物设计。
在诸多方法中，我个人认为目前较好的，特别是国内适用的还是从天然产物中发现先导化合物，而最有前途的必将是计算机辅助药物设计。从天然产物中发现先导化合物，老祖宗给我们留下了太多宝贵遗产。从天然产物中发现先导化合物，很大程度上也是中药现代化的方向之一。关附，素，石山碱甲，联苯双酯都是国内这方面的成功例子。这是从单一组分（植物）中发现的。中药大多是复方制剂。发现先导化合难度就更大，因为复方在炮制和煎煮的的过程中成分发生了变化，例如青蒿素如果用热溶剂提取就会失效，然而，复方制剂的效果更加诱人。个人觉得可以先选择疗效明确，药材组成，制作方法成熟的小方子（组成的味数较少），一方面疗效明确，一方面技术难度相对小。
说到计算机辅助药物设计，大家都觉得主要是事后诸葛亮。但也不是没有成功的例子，例如抗艾滋病药沙奎那韦。化学要发展，必然要从经验、半经验学科发展成像物理那样的操作结果可预测、可控的学科。现在看来，计算机化学是唯一的出路，也许今后做实验只是纯粹的验证和优化了 [s:9]
先导化合物的优化有以下几种方法：
1：烷基链或环的结构改造 例如从吗啡发展出系列中枢性镇痛药
2：生物电子等排原理 例如从尿嘧啶到氟尿嘧啶
3：前药原理 如己烯雌酚二磷酸酯
4：软药原理 如环磷酰胺
5：栾药原理 如贝诺酯 我基本同意10楼的观点，但我补充一点：
我是药化硕士，据我所知，中药体系是一个复杂的、包括丰富的分子多样性及有效成分的天然组合化学库。由于中药体系包含的化学物结构类型多样，含量悬殊且许多成分未知，因此从中分离纯化有效成分是一项费时费力的工作，而且许多微量有效成分容易丢失。一些科技人员基于分子识别原理，根据靶酶、分子烙印高分子及药物抗体与活性成分结合能力的差异，分别利用靶酶、分子烙印高分子及药物抗体制成亲和色谱柱，通过在线连接HPLC－MS，从而直接从中药复杂体系中分离、筛选出有效成分，实现中药有效成分的分离、筛选、鉴定一体化。研究人员还利用分子烙印高分子亲和色谱柱，成功筛选出抗肿瘤的EGFR抑制剂。 我觉得天然活性物质的分离和坚定是很重要的。一味中药可能会有上百种以上的化学成分。但一种中药或一个复方，总是有一些含量较高或某一类、某几类化合物为主的化学物质基础，这些化学物质既是先导物。认识这些物质基础，是中药现代化最基本也是最重要的基础研究工作。“天然化和物的多样性，是创新药物的源泉。” 在我最近发表的一篇文章Discovery of Helicobacter pylori shikimate kinase inhibitors: Bioassay and molecular modeling(Bioorg Med Chem,2006 Nov 1)介绍了如何通过计算手段发现验证先导化合物及其类型
Shikimate kinase (SK) is the fifth enzyme in the shikimate pathway and catalyzes the phosphate transfer from ATP to shikimate in generating shikimate 3-phosphate and ADP. SK has been developed as a promising target for the discovery of antibacterial agents. In this report, two small molecular inhibitors (compound 1, 3-methoxy-4-{[2-({2-methoxy-4-[(4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy}methyl)benzyl]oxy}benzaldehyde; compound 2, 5-bromo-2-(5-{[1-(3,4-dichlorophenyl)-3,5-dioxo-4-pyrazolidinylidene]methyl}-2-furyl)benzoic acid) against Helicobacter pylori SK (HpSK) were successfully identified with IC(50) values of 5.5+/-1.2 and 6.4+/-0.4muM, respectively. The inhibition kinetics shows that compound 1 is a noncompetitive inhibitor with respect to both shikimate and MgATP, and compound 2 is a competitive inhibitor toward shikimate and noncompetitive inhibitor with respect to MgATP. The surface plasmon resonance (SPR) technology based analysis reveals that the equilibrium dissociation constants (K(D)s) of compounds 1 and 2 with HpSK enzyme are 4.39 and 3.74muM, respectively. The molecular modeling and docking of two inhibitors with HpSK reveals that the active site of HpSK is rather roomy and deep, forming an L-shape channel on the surface of the protein, and compound 1 prefers the corner area of L-shape channel, while compound 2 binds the short arm of the channel of SK in the binding interactions. It is expected that our current work might supply useful information for the development of novel SK inhibitors
【体会】 探索了不同模式抑制剂的作用模式和抑制效果，细心是发现问题的最好钥匙，这篇文章就是通过一个小细节发现的两个我们组发现的强效抑制剂作用模式的不同 我是做抗HIV的，就我所知的领域而言，现在国内在这方面的研究还远远落后于美、欧等发达国家。究其原因，我们的科研投入和他们是无法相比的。
现在，国内在抗HIV研究方面可以说有三个主要趋势。
一，从天然产物中分离活性成分；
二，全新结构设计，计算机辅助设计；
三，设计me-too结构先导化合物。
从我近几年的研究来看，我国要想取得大的发展，可以从以下方面入手。
首先是从天然产物中发现活性成分。毕竟我国中医中药有几千年历史，天然植物动物数量种类都很庞大，因而，从这一点出发符合我们的现状。虽然HIV是中医以前所没有遇到过的，但是从中药中寻找有效成分不失为一条捷径。
另外就是进行me-too化合物设计。不是不相信国内的实力，现阶段，独立研究寻找先导化合物成功率还是比较低的。因而，me-too，me-better 就是不错的选择。
最后，就是依靠计算机辅助设计，尤其是进行全新设计。相对于前两种而言，此中选择更适合科研综合实力强的单位和企业。
我们在具体实验中一直在做me-to化合物的设计，虽然是跟在别人后面，但是少走了不少弯路，并且在最快的时间内可以跟上别人的步伐，对于我们来说，这不失为一个很好的选择。
以后有时间继续和大家交流。 活动搞得很好，赞一个 先导化合物的优化:我认为非常看好计算机模仿设计，和组合化学，因为这两者可以快速获得大量的有生物活性的优良的先导化合物 好多内容啊,我喜欢,谢谢各位了. 介绍一下我曾经参加的先导化合物优化工作：
与BH4结构相似的蝶啶化合物能与BH4竞争与NOS结合，使NOS失活从而抑制NO的释放。
目标化合物的优点：4-羰基类不会抑制芳香羟化酶,还可作为羟化酶中BH4的替代物。
4-羰基与BH4相似程度更高,对NOS的亲和力更高。
BH4的2位氨基与血红素的丙酸边链和Trp449羰基存在相互作用，在2位引入芳香基团，期望其能干扰血红素的电子转移作用，或者影响血红素同NOS的结合，从而进一步增强NOS的抑制效果。
目前的NOS抑制剂主要有以底物精氨酸为靶点的氨基酸类以及由其衍生出的胍类、脒类、脲类。但这些化合物同样干扰了其他依赖精氨酸的生物途径，故难以取得满意的临床效果。
近来开发了以NOS的还原区的黄素蛋白为作用靶点的NOS抑制剂，如二苯碘鎓。但体内黄素蛋白广泛的分布，使得其应用价值大大的受到限制。
吲唑类、咪唑类能高亲和力地与血红素结合,影响血红素与NOS的相互作用,也有很好的NOS抑制效果,但它们的选择性依然值得怀疑。
相比较而言，BH4是NOS特定的辅因子，三种同功酶对BH4依赖的程度及同BH4的结合位点均存在差异，因而，以BH4为靶点的NOS抑制剂是开发选择性的NOS抑制剂的重要研究方向。 我对先导化合物合成研究可能不会有什么贡献，即使有也是文章发表以后别人测了我合成的化合物有生物活性以后我才知道的，因为我是做有机合成的，我合成的化合物经常涉及到生物活性方面的知识。三年了，也略知一二了，去年做了一个化合物叫白藓碱，合成了一系列类似化合物，但不能测其生物活性，文章是发了可多少还是有些遗憾的。不过人无全才，我也想开了，新的一年又来到了，这一年我打算完成三个系列的天然产物的全合成，仍然还是测不了活性！不过我的合成方法简单，原子经济性好，原料便宜，这足以让我的成果发表在较高级的刊物上了，真希望能有个在生物活性方面很精通的朋友阿！那样能够就更加完美了！ 青蒿素食从植物黄花蒿中发现的抗疟有效成份，已经成为一个优良的先导化合物。经过对其结构的优化得到醚类和酯类结构的化合物等十几种，如蒿甲醚和青蒿琥酯等，活性超过青蒿素。从而我们可以从我国丰富的植物资源和中药古书籍中，挖掘出好的先导化合物。
从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇，使一种二萜化合物类的抗癌药，但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%。而且水溶性差，以它作为先导化合物 进行结构修饰，优化得到的半合成的多西他赛，水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强1倍。 我看过一篇论文，是关于病毒唑的光敏探针，其主要针对广谱抗病毒药物病毒唑的毒性相对较大，特别是在动物试验中发现它可能引起畸形一类的遗传性损坏等目的，利用该光敏探针的光性质，进而探讨发现更高效、低毒的药物的方法！ [s:15] [s:13] 以上各位的发言，看后受益匪浅
只是我认为大家可能忽视了一种非常重要的先导化合物的发现方法：体内代谢物
众所周知：药物要进入体内才能发挥药效
而药物的代谢成分可能是作用更强的物质
比如安定在体内的代谢产物去甲安定作用就更强
所以，我们在埋头在天然产物中寻找先导物的同时，千万不要忘记代谢物的研究 个人认为在利用先到化合物研制新药中深厚的药理学功底很重要。 通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物。一旦通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个有用的治疗靶子，识别先导化合物是新药开发的第一步。一般的，很多潜在化合物被筛选，大量紧密结合物被识别。这些化合物然后经过一轮又一轮地增加严格性的筛选来决定它们是否适合于先导药物优化。一旦掌握了很多先导物，接下来就进入优化阶段，这需要做三件事：应用药物化学提高先导物对靶子的专一性；优化化合物的药物动力性能和生物可利用率；在动物身上进行化合物的临床前的试验。
从天然药物中寻找先导化合物还是一种开发新药的方法，虽然较为古老，但往往能够较快和准确的发现新的药物，卡托普利及紫杉醇的衍生物的开发就是很好的例子。
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