[有奖讨论]100个全球主要在研药物大家谈--跟贴有奖
新药研发是一个耗资巨大的漫长过程。目前，发达国家研究开发一个新分子实体药物，平均需要8亿美元，费时10年。而一个新药一旦成功上市，年销售额可望达10亿美元以上。因此，新药研发被视为企业增长的驱动力。辉瑞是全球增长速度最快的制药公司，其快速成长的秘诀之一就是大手笔的新药研发。辉瑞每年的研发费用达数十亿美元，2003年更是高达51.76亿美元。研发的大投入为辉瑞提供了源源不断的产品。2003年辉瑞的销售总额达451.88亿美元，有9个产品的销售额在10亿美元以上。目前，辉瑞有10个产品是同类产品中处方量最多的。辉瑞的成功传递出了一个强烈的信号，那就是谁掌握了研发，谁就控制了市场的源头。
我国医药工业企业由于科技开发能力薄弱，97%以上的化学药品是仿制药。而国内整个医药工业科技开发方面的投入也很少，几年来始终徘徊在总销售额的0.5%左右。目前，药监部门正进行一系列的药政改革，希望增强我国新药研发的能力。
国家发改委医药工业信息中心站根据国外医药工业核心杂志上发表的最新资料，整理了100个全球主要在研药物，包括新分子实体药物62个、新生物药物29个、新制剂7个、新适应证用药2个。这些药物是从数千个在研产品中精选出来的，拥有优于已上市产品的许多特点。文后配有英文索引和中文索引(按拼音排序)，以利于检索。
国家发改委医药工业信息中心站诚望国内制药企业能从中了解全球新药研发的最新方向，寻找到适合自己的研发模式，成功地推出新产品，在实现企业利润强劲增长的同时促进我国参与全球药品研发领域的竞争。
以下是100种药物及研发时间:
1. AGI-1067 8
2. ALFIMEPRASE 8
3. ALAGEBRIUM CHLORIDE(ALT-711) 9
4. 阿尼芬净(ANIDULAFUNGIN) 9
5. SORAFENIB(BAY-43-9006) 11
6. BMS-488043 12
7. GLYMINOX GEL(C31G GEL) 13
8. R-744(CERA) 13
9. NXY-059(CEROVIVE) 13
10. CLOFARABINE 14
11. COMBRETASTATIN A-4 PRODRUG 16
12. 盐酸度洛西汀(DULOXETINE HYDROCHLORIDE，CYMBALTA) 17
13. 地西他滨(DECITABINE，DACOGEN) 18
14. DALBAVANCIN 20
15. 罗氟司特(ROFLUMILAST，DAXAS) 21
16. DEXANABINOL 23
17. EDIFOLIGIDE SODIUM 24
18. XIMELAGATRAN(EXANTA) 24
19. EXENATIDE 25
20. FTY-720 26
21. GCS-100LE(GCS-100) 27
22. OBLIMERSEN SODIUM(GENASENSE) 28
23. ICA-17043 29
24. IDN-6556 29
25. 伊罗夫文(IROFULVEN) 29
26. 哌立福新(PERIFOSINE，KRX-0401) 31
27. LAF-237 32
28. LAX-101 32
29. 奈拉滨(NELARABINE) 33
30. NS-2330 34
31. 卢比替康(RUBITECAN，ORATHECIN) 34
32. 2-甲氧雌二醇(2-METHOXYESTRADIOL，PANZEM) 36
33. PHENSERINE 36
34. PLD-118 37
35. 普瑞巴林(PREGABALIN) 39
36. VATALANIB(PTK-787) 40
37. QAB-149 41
38. DIFLOMOTECAN(R-1536) 42
39. RAMELTEON 43
40. 雷莫拉宁(RAMOPLANIN) 44
41. 雷诺嗪(RANOLAZINE，RANEXA) 45
42. 醋酸阿奈可他(ANECORTAVE ACETATE，RETAANE) 46
43. REVLIMID 46
44. RIMONABANT 48
45. 阿贝莫司钠(ABETIMUS SODIUM，RIQUENT) 49
46. ROTIGOTINE 50
47. RSD-1235 51
48. EFAPROXIRAL SODIUM(RSR-13) 51
49. 沙铂(SATRAPLATIN) 53
50. SCIO-469 54
51. SPP-100 55
52. SQUALAMINE 55
53. BATABULIN SODIUM(T-67) 56
54. ERLOTINIB(TARCEVA) 58
55. TECADENOSON 59
56. TLK-286(TELCYTA) 59
57. 二盐酸诺拉曲塞(NOLATREXED DIHYDROCHLORIDE，THYMITAQ) 61
58. 替拉那韦(TIPRANAVIR) 63
59. 替唑生坦(TEZOSENTAN，VELETRI) 64
60. VIRULIZIN 64
61. 莫特沙芬钆(MOTEXAFIN GADOLINIUM，XCYTRIN) 66
62. 盐酸考尼伐坦(CONIVAPTAN HYDROCHLORIDE，YM-087) 68
个例分析-新生物药物 70
63. PANITUMUMAB(ABX-EGF) 70
64. INGN-201(ADVEXIN) 70
65. AMB A1 LINKED MOLECULE(AIC) 71
66. 那他珠单抗(NATALIZUMAB，ANTEGREN) 72
67. AXOKINE 73
68. V-10153(BB-10153) 74
69. 癌症疫苗(CANVAXIN) 74
70. CERTOLIZUMAB PEGOL(CDP870) 75
71. CTLA4-IG 76
72. DX-88 76
73. ECULIZUMAB 77
74. ETC-216 77
75. HSPE7-1ST GENERATION(HSPE7) 78
76. 人乳头状瘤病毒疫苗(HPV VACCINE) 79
77. HUMAX-IL-15 79
78. ISEGANAN HYDROCHLORIDE 80
79. BELIMUMAB(LYMPHOSTAT-B) 80
80. 脑膜炎疫苗(MENACTRA) 81
81. NBI-3001 82
82. NBI-6024 82
83. 豹蛙酶(RANPIRNASE，ONCONASE) 83
84. ONCOPHAGE 83
85. OREGOVOMAB(OVAREX) 84
86. ALX1-11(PREOS) 85
87. PRO-542 85
88. PROVENGE 86
89. SPHERAMINE 86
90. SA-IGIV(VERONATE) 87
91. 透明质酸酶(VITRASE) 88
个例分析-新制剂 89
92. 紫杉醇纳米制剂(ABRAXANE) 89
93. 阿托伐他汀＋TORCETRAPIB (ATORVASTATIN+TORCETRAPIB) 90
94. 胰岛素纳米制剂(BASULIN) 90
95. 吸入型胰岛素(EXUBERA) 91
96. 长春新碱脂质体制剂(ONCO TCS VINCRISTINE) 91
97. 普拉睾酮(PRASTERONE，PRESTARA) 92
98. 聚谷氨酸紫杉醇(PACLITAXEL POLYGLUTAMATE，XYOTAX) 93
个例分析-新适应证用药 95
99. 舒洛地昔(SULODEXIDE，KRX-101) 95
100. 米那普仑(MILNACIPRAN) 95
[color=crimson][size=3]欢迎大家在这100种药物范围内，讨论新药研发的一些细节，包括这些药物的研发历史，活性成分的合成，适应症，临床进度，报批和专利情况等,最好详细视资料情况予以1---3威望或者更高,财富多多!!![/size].[/color] 63. PANITUMUMAB
结直肠癌治疗药panitumumab是第一个完全人源化单克隆抗体，靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）。2005年7月，panitumumab获得FDA快速通道审批资格。2005年底，安进公司及其合作伙伴Abgenix公司共同向FDA提交了本品生物制剂许可申请用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌患者。
Panitumumab是一种IgG2单克隆抗体，与EGFR具有高亲和性。panitumumab运用Abgenix公司的XenoMouse技术研发而成，为完全人源化的单克隆抗体，没有任何鼠蛋白。人体免疫系统可以识别嵌合抗体中的鼠蛋白，从而引起免疫应答，表现为输液反应、变态反应和过敏反应。完全人源化单克隆抗体可以在提供有效治疗的同时减少此类免疫应答。EGFR正常情况下帮助调节人体内细胞的生长，但其也会刺激癌细胞生长。EGFR存在于癌细胞的表面，当体内出现蛋白质与EGFR相结合时EGFR会被激活，如表皮生长因子（EGF）或转化生长因子a（TGF-alpha）。结合改变了EGFR的形态，刺激肿瘤细胞的生长。panitumumab 与EGFR相结合，可阻止其与EGF或TGF-alpha结合，从而阻断了癌细胞生长。
据了解，结直肠癌是美国第三大癌症。美国癌症协会预计2005年新确诊的结肠癌患者多达104950人，其中包括48290位男性患者和56660位女性患者；新确诊的直肠癌患者多达42340人。panitumumab上市后最终将与ImClone公司和百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的抗肿瘤药西妥昔单抗（cetuximab，Erbitux）竞争市场，不过借助安进现有的销售网络，以及本品的自身优势，很有可能超过Erbitux。与Erbitux相比，panitumumab拥有更长的半衰期、更高的亲和性和更好的免疫耐受性。panitumumab每两周给药1次，Erbitux为每周给药1次。panitumumab是一种完全人源化抗体，而Erbitux是部分鼠源化抗体，显然panitumumab的耐受性将更好。业界分析师认为，本品有望超过10亿美元的销售额。 盐酸度洛西汀
Duloxetine hydrochloride
化学药品3.1+ 6类,为 肠溶片（20mg）
适 应 症：抑郁症；糖尿病性周围神经痛
项目进展：原料药及片剂正在SFDA审评
概 述
世界卫生组织（WHO）公布的最新调查显示，美国抑郁症的发病率在16%以上，欧洲抑郁症发病率约5%～10%，当前全球的抑郁症患者有3.4亿左右，大约每20人就有1人曾患过抑郁症，有13%～70%的人一生中曾有一次抑郁事件。目前该症在世界上常见的疾病中排第四位，预计到2020年将会上升为全球第二大常见疾病。有关资料显示，在中国抑郁症患病率的最低估计为2%，抑郁症患者人数为2600万。
糖尿病是我国的高发病、常见病，1996年全国糖尿病流行病学特点基线调查报告显示：我国的糖尿病发病率是3.21%。近年来随着人们生活水平的提高和糖尿病诊断水平的提高，糖尿病的发病率也有所增加。据最新大规模调查结果显示，我国现有糖尿病患者约5000万人，而且发病率逐年急剧上升，每年约有100万新患者。
盐酸度洛西汀属于5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂。本品能增加5-羟色胺和去甲肾上腺素两种神经递质的水平，增强机体调节疼痛的能力，对糖尿病周围神经痛有很好的治疗效果；盐酸度洛西汀可改善抑郁症的情绪变化，能明显减轻焦虑症状，且药物具有很好的耐受性；本品起效快，涉及245名抑郁症患者的双盲和安慰剂对照试验的最新研究结果表明，与安慰剂相比，每天服用60毫克度洛西汀，在第2周即可快速缓解抑郁症状，且疗效可持续9周以上。
国内外上市情况
本品由Eli lilly公司研制开发，2004年8月在美国和欧洲上市，用于抑郁症的治疗；同年，在美国和欧洲批准糖尿病周围神经痛和应激性尿失禁的治疗；目前我国未见有上市报道。
同类产品比较
目前应用于临床的抗抑郁药物是：单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、异环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂。目前临床上使用最为广发的选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)是90年代以来畅行全球的新型抗抑郁剂，本类药品已经在全球范围内替代了三环类抗抑郁药；这类药物目前应用较多的有帕罗西汀，舍曲林，氟西汀，西酞普兰等，均为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，而盐酸度洛西汀为 5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，能有效缓解严重的抑郁症的症状，发挥抗抑郁的作用，具有起效快、作用明显的特点。本品同帕洛西汀相比较，每天服用80mg盐酸度洛西汀时，症状缓解率51%，服用帕洛西汀症状缓解率为47%。
知识产权状态
经检索，本品在我国无专利权纠纷问题。
市场前景
2000年全球抗抑郁药物的销售额达到134亿美元，并以9.8%的平均速率增长，预计到2005年将超过190亿美元。我国抑郁症的发病率在不断攀升，庞大的患病人群为抗抑郁药带来了巨大的市场。在我国，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂已经占据了抗抑郁症药物市场的绝对份额，在临床使用的十几个品种中，进口药占据了抗抑郁药市场的45%左右,合资药占据了45%左右，而国产药只占10%左右，因此开发本品并尽快将其投放市场，凭借以其自身独特的作用机制和良好的治疗效果及耐受性，
必将在抗抑郁药物市场中抢占较大的份额，给企业带来巨大的社会效益和经济效益。
项目进展
本品原料药及片剂于2005年4月份申报到SFDA，目前正在审评中。 AGI-1067
AGI-1067是一种新型的抑制动脉粥样硬化炎性过程的口服药物。一个临床试验的研究结果显示：AGI-1067可以逆转动脉粥样硬化的形成。
虽然这样，但是II期试验的设计可能有些问题。本来是研究再狭窄的，但是中途改为药物干预动脉硬化的研究。
CART-2即抗氧化剂在加拿大再狭窄患者中的研究，在进行血管成形术的患者中，比较了AGI-1067与常规治疗措施的差异。
这种药物可能抑制内皮细胞到血管之间的信号传导，从而抑制血管细胞黏附因子-1的产生，同时也抑制了与炎性过程相关的其他因子的产生。
在CART-2试验中，患者随机给安慰剂加常规治疗措施，或者加用试验药物，每天口服280mg 。
在血管成形术治疗的前2周，第一组给予AGI-1067 14天，第二组先给予安慰剂11天，在用AGI-1067 3天，第三组一直用安慰剂。
在血管成形术以及术后1年，分别通过血管内超声检测斑块的情况。根据加拿大蒙特利尔心脏协会的标准判断斑块的变化情况，根据美国俄亥俄克立夫兰临床基金会的标准判断终点事件的变化情况。
动脉粥样硬化的体积本来是次要终点事件，但是当将其作为主要终点事件时，只有133名患者的血管超声检查有变化，其他一半以上的患者没有变化。
这2个试验的中期结果显示：1年时，主要终点事件斑块的总体积平均减小6.4 mm3 (p<0.0003)，而常规治疗组却没有相应的显著变化。
在严重的并发症患者中，斑块的变化是次要终点事件，结果发现：在从一开始就给以试验药物的治疗组，斑块减小2.7 mm3 (p<0.0001)，并且具有统计学意义，而常规治疗组没有变化。
蒙特利尔心脏协会的说："尽管试验设计有些问题的，但是，这两个中期结果都提示AGI-1067具有明显的抑制斑块的作用，我认为这些结果很有价值。"
克立夫兰临床基金会的主席Steve Nissen也认为这些结果具有"临床意义"。
他说："我认为这个试验是一个’概念性研究’，AGI-1067可以抑制动脉粥样硬化的形成，并且具有临床意义。"
他又说："但是，这只是亚群患者的中期试验结果，还有待试验结束时进一步验证。"
阿斯利康公司宣布，已与AtheroGenics公司达成协议，将从后者手中以10亿美元的价值获取抗炎性心血管治疗药AGI-1067的许可权。据悉，AGI-1067是一种正在III期临床研究阶段的口服抗动脉粥样硬化药物，其作用机制独特，主要通过抑制生长于血管壁的血管内皮细胞内的信号转导路径，抑制VCAM-1及其他最终导致动脉粥样硬化的慢性炎症反应的介导因子的产生。
目前AGI-1067正处在一项名为ARISE的临床试验中，AtheroGenics将对ARISE试验负责，上市申请工作也由该公司完成，而阿斯利康将负责AGI-1067在全球市场的推广，销售以及美国以外其他地区的上市申请工作。
阿斯利康发表声明称，其为AGI-1067所出的价格比较合理，这一巨额交易也反映了目前R&D效率低下的大型药企愿意出高价购买专利许可的倾向。阿斯利康目前在末期临床研究方面表现差强人意，这也是其倾向受让专利许可的原因所在。
不过阿斯利康此次大手笔受让专利许可在药界关非史无前例，2003年12月，辉瑞抛出13亿美元收购了Esperion Therapeutics以及后者开发的动脉粥样硬化药物ETC-216。
分析人士认为如果AGI-1067临床结果令人满意，该药很容易成为重量级药物，这一点由他汀类药物目前所获得的巨大成功就可以预测得到，尽管后者只对动脉粥样硬化的进展有中度的抑制效果。
不过虽然目前已处于临床研究末期，但该项目仍有风险存在，AtheroGenics 对AGI-1067的II期研究显示，该药能够抑制动脉粥样硬化斑块的发展，但其效果并不显著优于安慰剂。 2-甲氧雌二醇
[化学名]：(17beta)-2-methoxyestra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol
[分子式]：C19H26O3
[CAS号]：000362-07-2
[EN]：279172
[分子量]：302.4114
[作用机制]：血管生成抑制剂
[开发公司]：EntreMed公司，安万特公司
眼力健公司获得部分适应症授权
2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)为雌二醇的代谢产物，由雌二醇2位碳原子先羟化再甲基化形成。化学名为17β-2-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇。因可以抑制血管新生，且不良反应较小，而广泛用于肿瘤的治疗，目前处于临床II期研究中。研究表明2-甲氧雌二醇对雌激素受体的亲和力较低，而且雌激素受体激动剂和拮抗剂对其作用也没有影响，表明2-甲氧雌二醇似乎并不是通过影响雌激素受体通路而起作用［1］。
1 药理作用特点
近年来认为，2-甲氧雌二醇具有抗肿瘤的作用，且治疗耐受性较好。Cushman M等［2］报道2-甲氧雌二醇对55种不同肿瘤细胞株有抑制作用。在一项多中心、随机、双盲的II期临床试验［3］中，33名雄激素抵抗型前列腺癌随机给予400mg/d，1200mg/d的2-甲氧雌二醇，发现400mg/d剂量组患者在用药第1天和第28天的血药浓度峰值(Cmax)分别为2.2 ng/ml，5.5ng/ml，1200mg/d剂量组则分别为2.6 ng/ml，9.6ng/ml。两个剂量组之间的生物利用度没有显著差异，表明该药吸收有限。2-甲氧雌二醇治疗后，患者的前列腺特异抗原(PSA) 水平稳定和降低；血管内皮生长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子(bFGF)的水平在用药1个月时较用药前下降40%，而用药3个月时，则较用药1个月再下降55%。研究表明80%～95%的2-甲氧雌二醇在17位氧化，该代谢产物的活性不及原型药物的1/10。在33名患者中有3人出现AST和ALT水平的升高(2或3级肝功能异常)，但停药后迅速回复到正常水平，且血浆2-甲氧雌二醇浓度和肝功能异常之间没有相关性，患者亦未出现4级肝功能异常。除了对肿瘤细胞的作用，2-甲氧雌二醇还可阻断卵巢颗粒细胞有丝分裂，促进其凋亡［4］，提示该药具有潜在的抑制卵泡血管生成的作用，故可进一步研究用于女性生殖系统血管相关性疾病的治疗。
2 细胞周期停滞
已证实2-甲氧雌二醇可以使鼻咽癌细胞［5］，子宫颈癌细胞［6］和前列腺癌细胞［7］等很多肿瘤细胞的有丝分裂停滞于G2/M期，可能与其抑制微管蛋白聚合以及对细胞周期的调节作用有关。
2.1 抑制微管蛋白聚合 Robert W等［8］采用微管蛋白聚合检测，即将微管蛋白与2-甲氧雌二醇孵育(37℃)15min后转移至试管中，冰浴。加入GTP再恢复至室温，微管蛋白聚合开始，结果可见，3μmol/L 2-甲氧雌二醇可抑制微管蛋白聚合达34%。
2.2 对细胞周期的调节作用 研究发现2-甲氧雌二醇抑制骨肉瘤143B细胞周期的作用是剂量依赖的，1μmol/L时33%的细胞停滞在G1期，10μmol/L时则有58%的细胞聚集在G2/M期［9］。2-甲氧雌二醇可通过细胞周期调节因子而发挥作用。P34cdc2和Cyclin B复合物是通过促进染色体浓缩、细胞骨架重构以及核膜降解来发挥调节细胞由G2期进入M期的进程的。而2-甲氧雌二醇作用于G2/M期MCF-7细胞后，可以显著降低P34cdc2的水平［10］。
3 促进细胞凋亡
细胞凋亡的途径通常有两条，一条是通过细胞外信号激活细胞内的凋亡蛋白酶caspase；一条是细胞应激反应或凋亡信号首先引起线粒体细胞色素c释放，然后作为凋亡诱导因子，细胞色素c与凋亡蛋白酶激活因子(Apaf-1)、caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡酶体复合物，召集并激活caspase-3，进而引发caspase级联反应，这些活化的caspase可将细胞内的重要蛋白降解，导致细胞凋亡。2-甲氧雌二醇促进细胞凋亡的效应正是通过这两条途径发挥作用的［11］，具体机制如下 3.1 促进活性氧(ROS)生成 目前普遍认为细胞色素c是通过线粒体膜通透性转运孔(MPT)释放到胞质中的，而当各种因素导致线粒体功能紊乱时，MPT的开放与细胞中ROS的堆积密切相关［12］，后者又产生大量超氧阴离子自由基，使细胞凋亡呈现不可逆状态。2-甲氧雌二醇1μmol/L处理后的大鼠DS肉瘤细胞，过氧化脂质生成增高1.5倍，而浓度升至5μmol/L时，过氧化脂质生成增高2.2倍［13］。这一结果提示2-甲氧雌二醇可促进ROS的生成，进而引起该肿瘤细胞凋亡。
3.2 促进p53表达 p53是抗癌基因，其生物学功能为在G期监测DNA的完整性。如出现DNA损伤，即抑制细胞增殖，直到DNA修复完成；如果DNA不能被修复，p53则是通过上调促凋亡基因Bax的表达，激活线粒体释放细胞色素c而诱导其凋亡。Carothers A等［14］分析2-甲氧雌二醇处理过的结肠癌细胞，显示p53蛋白的表达随2-甲氧雌二醇的浓度增加而增强。另一项研究也表明2-甲氧雌二醇可上调p53 mRNA及蛋白的表达，但若采用p53反义寡核苷酸转染细胞，则该药促细胞凋亡的效应受到抑制［15］，进一步提示p53在2-甲氧雌二醇诱导细胞凋亡过程发挥着重要的作用。
3.3 活化SAPK/JNK和Bcl-2家族 研究证实c-Jun氨基末端激酶(JNK)又被称为应激活化蛋白激酶(SAPK)信号转导通路在细胞增殖、分化及凋亡等过程中具有至关重要的作用。Shizhong Bu等［16］2-甲氧雌二醇10μmol/L处理人前列腺癌细胞(PC-3、LNCaP)和乳腺癌细胞(MDA-MB-468、MCF-7)，可诱导SAPK/JNK磷酸化而使其活化，从而导致凋亡发生。同时由于Bcl-2在调节细胞存活和凋亡中发挥较为关键的作用，研究人员又将敲除Bcl-2的前列腺癌细胞(DU-145)用2-甲氧雌二醇处理，仍可诱导SAPK/JNK磷酸化而使其活化，但却不发生凋亡［16］。由此推测2-甲氧雌二醇的促凋亡效应与JNK活化及Bcl-2的磷酸化有关。
3.4 抑制核转录因子NFκB 近来发现成神经管细胞瘤DAOY细胞株中NFκB启动子的活性增高，而经2-甲氧雌二醇(3μmol/L)处理后，NFκB启动子的转录活性降低78%［17］。目前已证明NFκB参与细胞凋亡过程的调控，但其抑制凋亡或促进凋亡的效应取决于所作用细胞类型和凋亡刺激物的不同。在另一项口腔癌细胞的实验中观察到2-甲氧雌二醇治疗后，NFκB的转录活性亦明显降低［18］。
3.5 抑制Akt信号转导通路 Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在肿瘤发生发展过程中起关键作用。有资料显示［19］在很多肿瘤的发生过程中Akt活性增高。而强化Akt则可以阻断2-甲氧雌二醇介导的线粒体损伤、JNK活化及促凋亡效应，再加用PI3K(Akt信号转导通路中的第二信使)抑制剂LY294002则能加强2-甲氧雌二醇的促凋亡效应［20］。因此，提示Akt信号转导通路在2-甲氧雌二醇诱导凋亡过程中发挥重要作用。
4 抑制血管新生
Folkman于1971年提出肿瘤的生长与转移依赖于血管生成，肿瘤细胞不仅通过血管从宿主获得营养物质、排除代谢产物，同时也获得了转移的通路，故可通过阻断血管生成的方法来抑制肿瘤的生长和转移。血管生成的步骤包括基底膜和细胞外基质降解，血管内皮细胞粘附、迁移、增殖，形成管腔结构，最后生成新血管等，这一过程中，又受到许多生长因子如VEGF的调节。研究表明，2-甲氧雌二醇1μmol.L-1即可以抑制血管生成［21］，而其抑制血管生成的效应正是通过阻断上述几个步骤实现的。
4.1 抑制细胞外基质(ECM)降解 癌细胞与基底膜紧密接触后，即分泌蛋白溶解酶，如基质金属蛋白酶(MMPs)等降解ECM。基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)则是MMPs的天然抑制物，两者在细胞外基质降解中的相互作用是肿瘤细胞的侵袭及转移的关键因素。Fajardo I等［22］检测2-甲氧雌二醇处理成神经细胞瘤(WAC-2细胞)，发现MMPs/ TIMPs的平衡明显偏向于TIMPs，即发挥阻断细胞外基质降解的作用。
4.2 抑制细胞粘附、迁移 细胞骨架常成为癌基因的攻击靶点，采用癌基因BCR-ABL可以诱导细胞骨架异常，从而影响细胞形态、运动、粘附及迁移等功能。将BCR-ABL 转化过的前B细胞经2-甲氧雌二醇处理后，粘附至纤连蛋白的细胞比例减少66%［23］。鉴于细胞粘附至细胞外基质纤连蛋白与其表面的α5β1整合素的模体结构精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环肽(RGD)有关，2-甲氧雌二醇的此项作用似与减弱转化细胞表面整合素的功能有关。同时，2-甲氧雌二醇还可以降低BCR-ABL 转化过的前B细胞的迁移比例下降达到45%。
4.3 诱导血管内皮细胞凋亡 2-甲氧雌二醇诱导血管内皮细胞凋亡是其抑制血管生成的重要机制之一，具体信号转导通路见前。Yue TL等［24］观察到在牛肺动脉内皮细胞的培养液中加入2-甲氧雌二醇，不仅可以从形态上观察到凋亡的发生，如染色质浓缩，核膜裂解、染色质分割成块状和凋亡小体等，还采用DNA片段分析等方法检测到了凋亡的发生。
4.4 抑制血管内皮生长因子(VEGF) 研究发现2-甲氧雌二醇治疗24h后，头颈鳞状细胞癌细胞VEGF分泌降低57.7%［25］。目前认为，癌细胞能分泌大量VEGF，使肿瘤形成新的血管而快速生长，而血管内皮细胞也可分泌VEGF促使血管内皮细胞自身乃至肿瘤细胞的增殖。因此，血管如果没有VEGF诱导就不会同肿瘤相连接，肿瘤如果没有血管生长和得不到源源不断的血液供应就只能处于休眠状态，故降低VEGF可抑制肿瘤的生长和转移。
4.5 抑制缺氧诱导因子(HIF) HIF是一种转录因子，通过上调一些与血管新生和糖酵解有关的基因来介导组织细胞对低氧的适应。近年发现肿瘤细胞受到辐射后分泌HIF，以防止血管内皮细胞凋亡，使得幸存的肿瘤细胞继续通过它们获得营养，重新生成肿瘤［26］。实验表明，一旦HIF被激活，还会触发许多生长因子的产生，如VEGF、bFGF以及其他超过40种不同的调控代谢、转移和血管生成的蛋白信号。因此抑制HIF活化可以增强血管的破坏，大大增加肿瘤的放射敏感性。有科学家采用在低氧环境(1%O2)下培养HEK293细胞，发现经2-甲氧雌二醇处理过后可以显著降低HIF的转录活性，同时其抑制HIF积聚的作用是通过促进HIF1α蛋白降解，而不是抑制其合成［27］。但也有不同观点认为2-甲氧雌二醇作用后，HIF水平降低是由于HIF1α合成受抑，即使有促进蛋白降解的作用，也是通过不依赖蛋白酶体的其他通路［28］。具体细节有待深入探讨。 5 细胞周期停滞、促进细胞凋亡以及抑制血管生成作用间的相互关系
2-甲氧雌二醇的以上3种作用机制并不是互不相干，各自独立的。如其抑制血管生成作用中即包括诱导血管内皮细胞凋亡；而抑制HIF也可以阻断VEGF的激活；Akt信号转导通路激活后可导致JNK活化，并间接阻断p53及NFκB等因子等等。因此，2-甲氧雌二醇作用于不同的瘤株，其机制不同，但也不是唯一的，具体作用机制还有待于进一步研究。
6 小结
2-甲氧雌二醇(商品名：Panzem)已由EntreMed公司开发作为单一疗法用于稳定的或复发的多发性骨髓瘤和前列腺癌治疗、与多西他赛(docetaxel，Taxotere)联合用于激素难治性前列腺癌的II期治疗。与传统化疗不同，2-甲氧雌二醇靶向快速生长的细胞，并有相对较高的特异性，且不会杀死未分裂的细胞。其作用机制除了直接诱导癌细胞凋亡，阻止其恶性生物学行为方面的作用外，还通过抑制传输营养物质给肿瘤的血管的发育而成为有效的抗肿瘤药物。管2-甲氧雌二醇是雌激素的天然代谢产物，但却无雌激素内在活性，故与常规的化疗和放疗或其他基因疗法相比，具有很多优点，如高效低毒，不易产生耐药性，不受肿瘤细胞周期的影响，容易寻找到靶向血管；特别是在治疗过程中对血管的有限损伤就可造成大量肿瘤细胞的生长抑制，不会对骨髓和造血器官产生毒性；同时，肿瘤抑制血管生成治疗可用于多种恶性肿瘤的治疗，具有广谱性，已经显示出了良好的应用前景。虽然目前抑制血管生成治疗还处于实验室研究和临床试验阶段，还很难全面评价其临床应用价值，但随着血管生成和肿瘤发生机制的深入研究以及抗血管生成药物不断开发和深入研究，抑制血管生成治疗将成为继化疗、放疗、免疫治疗后一种新的肿瘤治疗方法。 95. 吸入型胰岛素
辉瑞公司10月13日宣布欧盟药品管理局人用药委员会对该公司的吸入性胰岛素产品Exubera(insulin human)的批准给予了积极的意见。该产品的适应症为用口服糖尿病治疗药无法控制而需要胰岛素治疗的成人2型糖尿病和需要长期胰岛素治疗的成人1型糖尿病（经过权衡后，增加吸入性胰岛素效益大于风险的病例）。Exubera由辉瑞公司和赛诺非圣特拉堡公司合作开发，是一种吸入性的快速作用胰岛素。餐前使用可模拟胰岛素对进食的正常反应。
之前FDA咨询委员会也对吸入型胰岛素抱支持态度。吸入型胰岛素的乐观前景在于其治疗效果，它能够与绝大多数餐后注射型胰岛素相媲美，而同时又给患者提供了更方便，更舒适的治疗方式。病人的顺应性得到提高，因此获得更好的治疗结果。
然而，反对者们坚持认为吸入型胰岛素仍有未解决的问题。一些人认为，吸入型胰岛素的便利的优点大部分还停留在理论阶段，但最主要的担心是这种给药方式的安全性问题。尽管临床试验表明吸入型胰岛素对肺功能只是轻微的“非进行性”的影响，但仍有人坚持认为此种给药方式对肺功能的影响是长期性的。
另一个争议的问题是胰岛素抗体的发生问题，要达到相近的效果，输入肺中的胰岛素的量可能是皮下注射胰岛素量的10倍。除了作为血糖控制激素外，胰岛素的生长因子的作用也引起了人们的担心。长期皮下注射胰岛素，在注射位点会出现lipoproliferation（脂肪增殖）现象。但这个问题可以通过不断的变换注射部位而得到避免。然而，如果证实了吸入型胰岛素会在肺部引起lipoproliferation，就不会这么容易避免了，而且它会导致严重的肺功能减退。
另外，吸入型胰岛素使用的是干粉胰岛素，意味着吸入的胰岛素单位不容易控制，可以吸入1个单位或3个单位的胰岛素，使给药剂量变动太大，这样顺应性的优点就不存在了。目前给药设备的精确度对这个问题的影响很大。
某些分析家认为，尽管吸入型胰岛素有潜力成为革命性的药物，但是问题已经出现，假如吸入型胰岛素不如想象中的在疗效上有显著提高，那么加之这种新剂型的价格过高，则其市场空间会受很大影响。 97 通用名： 普拉睾酮钠
英文名： Prasterone Sodium
成分： 普拉睾酮。
药物作用： 为同化激素类药物，蛋白同化作用较强，在体内可转化为雌激素，因此使宫颈组织脱氢表雄甾酮及雌激素含量增加，引起血管扩张，通透性增加，含水量增加，间质浮肿，使颈管软化。还可使基质成分或酸性黏多糖等增加，导致颈管成熟，颈管变软，伸展性加强有利于分娩。对子宫成熟不全（子宫口开大不全、颈管消退不全、颈管软化不全）有促进成熟作用，可减少产程延长及过期产。
适应症： 晚期子宫颈管成熟不全（子宫口开大不全、颈管消退不全、颈管软化不全）。
用法与用量： 对妊娠晚期的孕妇，将100mg溶于10ml的注射用水或5％葡萄糖注射液中缓慢静脉注射。1次/日，100～200mg/次，每周2～3次。
不良反应： 可有皮疹、恶心、呕吐、腹泻、眩晕、耳鸣、手指麻木、手浮肿等。
禁忌症： 妊娠初期禁用。
包装：
片剂，注射液
储存： 避光保存
注意事项： ①不能用氯化钠注射液溶解（可浑浊）。
②低于20℃时难以溶解，可用低温（30～40℃）加温。
③溶液不稳定，应临用时配制，且于溶解后应尽快使用。
有效期： 两年
美国约翰斯·霍普金斯大学医学中心Ｐｅｔｒｉ等的一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究显示，普拉睾酮有助于改善或稳定活动期系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）患者的临床症状和体征。（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００４ ５０ ２８５８）
该研究纳入了２７个医学中心至少接受ＳＬＥ标准治疗已６周的３８１例活动期ＳＬＥ成年女性患者，除持续标准治疗外，分别接受普拉睾酮２００ ｍｇ／ｄ或安慰剂治疗１２个月。结果显示，普拉睾酮组的临床有效率显著高于安慰剂组（５８．５％对４４．５％）；在不良反应方面，普拉睾酮组的痤疮和多毛症发生率虽有增高，但大多数症状较轻，无需停药治疗，肌痛和口腔口炎发生率却都显著降低。此外，普拉睾酮组的血清高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ－Ｃ）、甘油三酯和补体Ｃ３ 水平都显著降低，睾酮和雌二醇水平升高。
Ｐｅｔｒｉ指出，在不能耐受或不愿意接受多种免疫抑制剂或大剂量皮质类固醇治疗的患者中，普拉睾酮可使其获益。 喜树碱类植物性杀虫剂的配方：
喜树碱３３～３６％，
号筒碱３～５％，
雷公藤碱７～１２％，
金腰带碱３～６％，
黄藤碱１～３％，
蛤蟆草１～２％，
添加剂５～１１％，
水３０～３６％。
制作过程简介：
首先将各原料粗碎，按一定比例混合；
其次进行烘干，粉碎，浸取，过滤，混配；
最后灌装，入库。
不良反应： 可有皮疹、恶心、呕吐、腹泻、眩晕、耳鸣、手指麻木、手浮肿等。
禁忌症： 妊娠初期禁用。
包装：
片剂，注射液
储存： 避光保存 58. 替拉那韦(TIPRANAVIR)
替拉那韦（Ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）是首个获准上市的非肽类蛋白酶抑制剂。研究发现，替拉那韦可进入受ＨＩＶ感染的免疫细胞，同时能抑制对其他市售蛋白酶抑制剂耐药的ＨＩＶ病毒株。替拉那韦软胶囊（商品名：Ａｐｔｉｖｕｓ，勃林格殷格翰）上市申请于２００５年６月２２日获得ＦＤＡ批准。584c9f3e4d86f082医药经济报
345679fe85732fea医药经济报
【适应症】 替拉那韦可与利托那韦（２００ｍｇ）联合应用于那些已经接受抗逆转录病毒治疗或者感染多药耐药ＨＩＶ病毒株，且病毒仍在体内进行复制的成年艾滋病患者。75863c1d544508fe医药经济报
9d0a54ecb7da8f81医药经济报
【药理及药代动力学】 替拉那韦能够抑制ＨＩＶ感染细胞中病毒Ｇａｇ及Ｇａｇ－Ｐｏｌ多聚蛋白的病毒特异性过程，从而可以阻止成熟病毒体的形成。从理论上说，替拉那韦的非肽类结构在与耐药的ＨＩＶ蛋白酶变异体结合时更具有灵活性，而且也有利于延缓ＨＩＶ耐药性产生的速度。8f5c8f4338c38fc2医药经济报
10d97e0ae69a2cc2医药经济报
【注意事项】 在某些蛋白酶抑制剂上市后的监察过程中发现，部分患者在用药后可能出现新发糖尿病、既往糖尿病病情加重以及高血糖症等情况。在临床试验中，有６％的患者在应用替拉那韦后出现剂量依赖性肝毒性反应，而这也是替拉那韦最引人关注的安全性问题。肝炎或其他肝病患者在应用替拉那韦的过程中，出现肝脏持续性损害的风险将会较其他人更高。16814b0c1a22cad5医药经济报
5fa28c864df4ba5e医药经济报
由于存在肝毒性反应，以及为了避免耐药性的产生，替拉那韦目前一般只是作为部分特殊患者，例如对其他蛋白酶抑制剂耐药的患者、晚期艾滋病患者、已尝试过其他治疗手段的患者以及病毒在体内持续复制的患者等的应急治疗措施。中重度肝病（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ级或Ｃ级）患者禁用替拉那韦。1d0a2c3de47e013f医药经济报
021d49497c6a8069医药经济报
【药物相互作用】 替拉那韦（与利托那韦合用）是ＣＹＰ３Ａ４肝药酶的抑制剂。当替拉那韦与其他ＣＹＰ３Ａ４底物合用时可出现具有临床意义的药物相互作用。例如，替拉那韦和利托那韦在与ＣＹＰ３Ａ４和／或Ｐ糖蛋白诱导剂合用时，替拉那韦的血药浓度会下降；与Ｐ糖蛋白抑制剂合用时，替拉那韦的血药浓度会升高；而与ＣＹＰ３Ａ４抑制剂合用时，替拉那韦的血药浓度则不会进一步升高。当替拉那韦和利托那韦在与大多数羟甲基戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）还原酶抑制剂合用时，患者出现肌病（包括横纹肌溶解症）的风险会增加。同时给予５型磷酸二酯酶（ＰＤＥ５）抑制剂以及替拉那韦和利托那韦的患者也需要特别注意。ff723c8cfe26e21c医药经济报
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【不良反应】 剂量依赖性肝毒性反应以及肝酶水平升高，是与替拉那韦有关的最主要安全性问题。服用替拉那韦的患者有必要在给药前以及治疗过程中常规进行肝功能检查。替拉那韦和利托那韦有可能引发肝炎及肝功能失代偿，甚至死亡。这些事件通常发生在同时给予多种治疗药物的晚期艾滋病患者身上。因此，目前还不能肯定这些事件与替拉那韦和利托那韦的给药之间存在因果关系。部分患者在服用替拉那韦时曾经出现过轻中度皮疹。7e01ccac72d7156b医药经济报
d711e74a1ca06dcd医药经济报
【剂量及用药】 替拉那韦（Ａｐｔｉｖｕｓ）是一种粉红色、长椭圆型软胶囊，规格为２５０ｍｇ。替拉那韦的推荐剂量为５００ｍｇ，每天２次。替拉那韦须与利托那韦（２００ｍｇ）合并应用，以便提高前者血药浓度，取得相应治疗效果。dc454284d72e9bbb医药经济报
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【用药提示】 由于替拉那韦存在肝毒性，因此乙肝或丙肝患者应用该药时应特别注意，因为这类患者出现肝毒性反应的风险将会增加。当储藏替拉那韦的药瓶尚未开启时，该药瓶应在２～８℃冷藏；一旦药瓶开启，药物须在６０天内使用完毕。替拉那韦应与食物同服。建议患者在药物剩余不多时，及时前往医院重新处方药物。否则，即使停用替拉那韦哪怕很短一段时间，都有可能导致血液中病毒载量上升。如果出现这种情况，患者体内的ＨＩＶ就有可能对替拉那韦产生耐药性，以后治疗的难度也会随之增加。因此，患者绝对不可在未咨询医生的情况下，擅自停用替拉那韦或其他抗ＨＩＶ感染药物。 介绍一下雷诺嗪：
雷诺嗪( ranolazine) 是由美国CV Therapeutics 公司最新开发研制的部分脂肪酸氧化(pFOX) 抑制剂,现已完成用于稳定型心绞痛治疗的Ⅲ期临床试验, 正向FDA 递交新药审批申请。
研发背景： 心绞痛是冠心病中较常见的心血管疾病,随着人们生活水平的提高和生活方式的变化,其发病率呈连续上升趋势。公认抗心绞痛药的基本作用模式为:提高心肌氧的供需平衡,即增加冠脉流量或降低心肌机能或两者兼有。广泛应用于缺血性心脏病的药物包括硝酸酯类、β2肾上腺素能受体阻滞剂、钙通道拮抗剂等,这些药物都是通过减慢心率(HR) 、降低血压或削弱心脏泵血功能,从而使心脏做功减少以缓解心绞痛症状,但它们同时对已经衰弱的心脏功能也产生进一步损害。因此,研究人员一直致力于寻找其他更有效且副作用少的途径来改善心肌缺血,代谢途径治疗便是应运而生且理论上可行的新手段。
作用机制：雷诺嗪的作用机制不同于传统的抗心绞痛药,不是直接减少心脏做功〔HR 和(或) 血压〕,而是通过优化心肌能量供应的代谢方法起作用。
临床应用：药理学研究表明,雷诺嗪的抗心绞痛作用明确,且具有较好的安全耐受性。研究结果显示,口服雷诺嗪可对心绞痛发挥潜在的保护作用,而不影响血流动力学。但雷诺嗪在30～120mg 范围内,治疗作用不优于安慰剂,只有在较大剂量(240 mg 或以上) 时,才具备对心肌缺血或运动时程或发作时间的有利作用。
联合用药：临床资料显示,雷诺嗪单用或与其他传统药物(钙通道拮抗剂、β2肾上腺素能受体阻滞剂) 合用治疗慢性稳定型心绞痛时, 能提高运动耐受, 降低运动诱发的心绞痛症状。
不良反应：雷诺嗪在Ⅱ期临床试验中最常见的不良反应是头痛、眩晕、疲乏。肝功、肾功及其他检查未发现明
显异常。 介绍一下抗肿瘤药物-----29.奈拉滨
【适应症】 奈拉滨主要用于曾经接受过至少两种化疗方案治疗但仍无应答，或病情出现复发的急性Ｔ细胞型淋巴母细胞白血病及Ｔ细胞型淋巴母细胞淋巴瘤患者。
【药理及药代动力学】 奈拉滨是脱氧鸟苷类似物９－ｂ－Ｄ－阿糖呋喃糖鸟嘌呤（ａｒａ－Ｇ）的前体药物。奈拉滨在腺苷脱氨酶（ＡＤＡ）的作用下脱去甲基转变为ａｒａ－Ｇ，随后，又在脱氧鸟苷激酶和脱氧胞苷激酶的作用下，经单磷酸化作用途径转变为具有活性的ａｒａ－Ｇ三磷酸盐（ａｒａ－ＧＴＰ）。ａｒａ－ＧＴＰ可在白血病原始细胞（ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｂｌａｓｔ ｃｅｌｌ）中逐渐积聚，并与ＤＮＡ相结合，从而起到抑制ＤＮＡ合成，促进白血病细胞死亡的作用。此外，奈拉滨的抗癌机制可能还与其细胞毒性和全身毒性作用有关。
【注意事项】 奈拉滨所致的神经毒性属于剂量限制性毒性反应。患者在用药期间应密切留意是否出现意识模糊、嗜睡、惊厥、共济失调、感觉异常和感觉减退等症状。曾经接受过鞘内化疗或颅脊放疗的患者应用奈拉滨后出现神经毒性反应的风险将增大。
奈拉滨还有可能引起白细胞减少症、血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症（包括发热性中性粒细胞减少症），因此应用奈拉滨的患者应常规进行全血细胞计数（包括血小板计数）。
根据标准治疗方案，正在应用奈拉滨的肿瘤溶解综合征患者并发高尿酸血症时，可通过静脉水合方式加以缓解；存在高尿酸血症风险的患者还可考虑服用别嘌醇进行治疗。应用奈拉滨的免疫缺陷患者应避免注射活疫苗。
【药物相互作用】 迄今尚未见有关奈拉滨和ａｒａ－Ｇ药物相互作用的报道。体内实验发现，奈拉滨和ａｒａ－Ｇ不会明显抑制人细胞色素Ｐ４５０同功酶１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６或３Ａ４的活性。
【不良反应】 儿童患者应用奈拉滨后最常见的是血液系统不良事件（如贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少）。在非血液系统不良事件中，最常见的是头痛、转氨酶水平升高、血钾水平降低、血白蛋白水平降低、血胆红素水平升高和呕吐。
成年患者应用奈拉滨后最常见的不良事件为疲劳、胃肠道不适（如恶心、腹泻、呕吐和便秘）、血液系统不良事件（如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少）、呼吸系统不良事件（咳嗽和呼吸困难）、神经系统不良事件（嗜睡和头晕）以及发热。
【剂量及用药】 奈拉滨注射剂为澄清、无色、无菌溶液，其规格为５０ｍｌ∶２５０ｍｇ，储存在聚氯乙烯（ＰＶＣ）输液袋或玻璃瓶中。奈拉滨注射剂经静脉给药，无需再进行稀释，成人患者每次静脉输注时间为２小时，儿童患者则为１小时。给予奈拉滨注射剂前，护士或药师应目测检查制剂产品中是否含有微粒物质或是否发生颜色改变。
奈拉滨的成人推荐剂量为１５００ｍｇ／ｍ２，分别在治疗开始第１天、第３天和第５天给药，每２１天重复给药一次。奈拉滨的儿童推荐剂量为６５０ ｍｇ／ｍ２，在治疗开始第１至第５天连续５天给药，每２１天重复给药一次。成人及儿童患者用奈拉滨治疗的推荐疗程尚未建立。在临床试验中，受试者通常一直用药，直到出现以下情况：患者病情出现进展，患者不能耐受毒性反应，患者有望接受骨髓移植或者患者通过药物治疗不能再获得更多的好处。
【用药提示】 由于患者应用奈拉滨后可能出现嗜睡，因此患者在用药期间应避免操作具有危险性的机械，包括驾驶机动车。当患者出现新的周围神经病症状或原有症状加重时，应告知医师加以处理，这些体征和症状包括：手指、手部、脚趾和足部出现麻刺或麻木感；精细运动协调功能（如扣钮扣）出现障碍；走路不稳；从位置较低的椅子上起立时感到无力；上楼梯时感到无力；以及在不平坦地面上走路时容易跌倒等等。 再来一个:
10. CLOFARABINE
2004年12月，FDA以快速审批程序批准了一种核苷嘌呤类抗代谢药Clofarabine(Clolar; Genzyme公司生产)，用于治疗儿童复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病。Clofarabine，商品名为Clolar，是第二代嘌呤核苷类衍生物。由美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究所研制，并授权英国Bioenvision公司和美国Ilex Oncology公共同开发。该药是一种新型的抗癌制剂，对多种实体瘤均有作用，对急性白血病尤其有效。
分子式：C10H11ClFN5O3
CA号:123318-82-1
药理作用: Clofarabine 对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出了很强的抗癌活性。早期的研究表明，本品的浓度在微摩尔以下就能有效地抑制人体CNS肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞系的增殖,体内和体外实验表明，clofarabine 对白血病细胞有细胞凋亡作用，此作用是通过下调BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用实现的。其对人白血病细胞K-562的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强，IC50为5nmol/L，而克拉屈滨的IC50是16nmol/L，氟达屈滨为460nmol/L。
适应症: FDA批准的clofarabine的适应症为1-21岁复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病，至少经过两个方案化疗而效果不理想者。
Clofarabine的优势及特点：
（1）结合了氟达拉滨（Fludarabine）和克拉屈滨（Cladribine） 的优点，既抑制DNA聚合酶，又抑制核糖核酸还原酶；
(2)是目前唯一可以特异性用于儿童白血病的药物；
（3）治疗白血病有效率高。两次常规化疗无应答的患者, 对该药的总反应率为31%；
（4）病人耐受性好，无不可预知的不良反应；
(5)具有潜在广谱抗肿瘤特性。 62. 盐酸考尼伐坦
盐酸考尼伐坦是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂。盐酸考尼伐坦注射剂(商品名：Vaprisok，Astekkas Pharma公司)于2005年12月29日获得FDA批准上市。
【适应症】 盐酸考尼伐坦主要用于血容量正常的低钠血症(常伴发于抗利尿激素异常分泌综合征患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者)住院病人的治疗。
【药理及药代动力学】 盐酸考尼伐坦是V1a和V2受体的双重抑制剂，体外实验显示，盐酸考尼伐坦与上述两种受体之间的亲和力极强，可达到纳摩尔(nanomokar)级。目前已知，精氨酸加压素效应是由肾脏集合管顶膜中水通道上的V2受体所介导的。
盐酸考尼伐坦在体内与血浆蛋白广泛结合，在10～1000ng/mk浓度范围中，盐酸考尼伐坦的血浆蛋白结合率达到99%。盐酸考尼伐坦仅通过细胞色素P450同功酶CYP3A4代谢，其代谢产物目前已发现有4种。研究发现，在静脉(10mg)或口服(20mg)给药后，盐酸考尼伐坦的粪排泄率约为83%，尿排泄率约为12%。与肾功能正常患者相比，肾功能减退(CrCk<60mk/min)患者的药时曲线下面积(AUC)要高80%左右。
【注意事项】 盐酸考尼伐坦禁用于血容量减少的低钠血症患者，也不应用于充血性心力衰竭患者。肝病患者、肾功能减退患者、妊娠或哺乳期女性应慎用盐酸考尼伐坦。
【药物相互作用】 盐酸考尼伐坦是CYP3A4的底物。当盐酸考尼伐坦与CYP3A4抑制剂合用时可能导致前者血药浓度升高。因此，盐酸考尼伐坦不可与CYP3A4的强效抑制剂，如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦和印地那韦等合用。盐酸考尼伐坦同时又是CYP3A4的一种强效抑制剂。在临床试验中，有2例正在服用经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂的患者在口服盐酸考尼伐坦后出现横纹肌溶解症。
【不良反应】 即使是在正规使用的情况下，盐酸考尼伐坦也有可能引起明显的注射部位反应。
【剂量及用药】 Vaprisok(盐酸考尼伐坦注射剂)的规格为4mk20mg，一般在15～30℃下避光保存(不可保存在15℃以下环境)。Vaprisok只能经大静脉给药，建议每天更换一次注射部位，以减轻可能出现的血管刺激反应。Vaprisok只能用5%葡萄糖注射液稀释给药，而不适用于乳酸林格注射液或生理盐水。
在负荷剂量给药时，抽取4mk：20mg，盐酸考尼伐坦注射剂，加入到100mk 5%葡萄糖注射液中给药，输注时间至少30分钟。在维持剂量给药时，抽取4mk(20mg)盐酸考尼伐坦注射剂，加入到250mk 5%葡萄糖注射液中给药，输注时间为24小时。
【用药提示】 盐酸考尼伐坦注射剂必须在医生的指导和监督下使用。由于盐酸考尼伐坦注射剂存在较多的具有临床意义的药物相互作用，因此医生在用药前应问清楚患者详细的用药史。 雷莫拉宁(Ramoplanin、A16686、MDL62 ,198) 是一种新型的糖肽类抗生素,主要抑制革兰氏阳性菌的生长。其纯品是由A1 、A2 、A3 三个组分组成的混合物,其中A2 为主要成分,占80 %。
雷莫拉宁能够快速而特异地抑制N-乙酰葡萄糖转移酶的活性并使生长细胞对N-乙酰葡萄糖胺的吸收大大降低。在细菌细胞内因N-乙酰葡萄糖胺的浓度不足以及N-乙酰葡萄糖转移酶的活性丧失,N-乙酰葡萄糖胺无法被连接到十一聚异戊二烯-胞壁酰-五肽上,从而使生长细胞内细胞壁前导物(UDP2N-乙酰胞壁酰-五肽) 大量积累,最终导致细菌难以构建起完整的细胞壁结构,细菌死亡。
雷莫拉宁作为一类新型广谱抗革兰氏阳性菌抗生素,对葡萄球菌、链球菌、放线菌、棒状杆菌、梭菌、乳杆菌等多种菌属都具有很强的抗菌活性。体外试验发现,雷莫拉宁对一些具有耐药性的病原菌有显著的抑菌效果,如对耐甲氧西林葡萄球菌的MIC90为0125～015mg/ L ,而对红霉素耐药株的MIC90为0106～015mg/ L 。对于甲氧西林耐药株或是敏感株,雷莫拉宁的MIC90均小于甲氧西林、万古霉素和替考拉宁,显示了雷莫拉宁良好的抗菌活性。 雷莫拉宁对苯唑西林耐药菌,青霉素G耐药菌以及庆大霉素耐药菌等也都表现出良好的抑菌活性。此外,一些研究还表明,雷莫拉宁与红霉素、庆大霉素、土霉素、夫西地酸等无交叉性耐药的情况。
该药用于治疗难辨索状芽孢杆菌感染引起的腹泻已于2004年获FDA快速审批 31. 卢比替康
SuperGen公司于2005年1月3日宣布撤回rubitecan(卢比替康，Orathecin)的新药申请(NDA)，基于公司得到的反馈信息，目前的数据还不足以在美国获得批准。本品是SuperGen公司的在研新药，用于治疗化疗失败至少一次的胰癌患者。SuperGen是在和FDA以及专门帮助公司和管理当局就本品新药申请进行沟通的顾问团进行讨论之后作出这一决定的。
SuperGen的总裁兼首席运营官JamesManuso博士表示，“基于得到的反馈信息，我们认为对Orathecin的长远发展最好的决定是撤回申请。在我们仔细研究FDA的完整审查结果之后，将决定Orathecin在美国应采取的最适当的行动。”Manuso博士补充道，“SuperGen在欧洲的申请仍将按原计划进行，计划中的Orathecin和吉西他滨作为晚期胰腺癌患者的一线治疗方案的Ⅲ期临床研究非随机部分也将继续进行”。
SuperGen最初是在2004年1月26日提交Orathecin新药申请的，根据处方药使用者费用法案（PDUFA）的规定，审查截止日期是2004年11月26日。应FDA的请求，SuperGen最近提交了补充临床资料，数据包括一项Orathecin作为胰腺癌一线治疗方案的临床研究结果以及一些关于本品作为二线或三线治疗方案的关键性临床研究的新的数据分析。FDA将这些数据视为重大修正，将审查期限延长了90天。更改后的PDUFA截止日期是2005年2月26日。
本品为一口服有效的喜树碱类抗肿瘤药物，其在美国和欧盟都享有胰腺癌罕用药地位。Orathecin在欧洲的上市许可申请包括一项据信是迄今世界范围内规模最大的胰腺癌Ⅲ期临床研究的数据，该研究募集的患者超过1000例。Orathecin用于其他癌症和血液疾病的疗效也在评估中。 66. 那他珠单抗
那他珠单抗(NATALIZUMAB)作为单一疗法用于治疗复发性多发性硬化病（MS）的单克隆抗体，可减缓MS致残进度，减少临床加重（复发）频率。
该药于2004年11月首次获得FDA批准，但在临床试验中有3名病人发生多病灶性进行性脑白质病（PML）。PML是一种严重而罕见的大脑病毒感染性疾病，通常会导致患者死亡或严重致残，3名病人中两例为致死性。生产者Biogen-Idec公司在2005年2月将该药召回。基于这些信息，FDA在2005年2月暂停了该药的临床试验。今年2月，通过对参与前期临床试验的病人重新进行审查，证实没有其他新增的PML病例后，FDA才允许其恢复临床试验。
为了减少病人未来发生PML的可能性，也为了使那他珠单抗用于合适的MS病人，FDA于今年3月8日咨询了外周与中枢神经系统药物专家咨询委员会，专家咨询委员会推荐了一个强制病人登记、定期跟踪以尽可能早地确认可能发生的PML病例，并试着确定感染发生原因的风险最小化方案，允许在此前提条件下重新使用该药。作为回应，Biogen-Idec公司向FDA提交了一份风险管理计划，称作TOUCH处方项目，以有助于保证该药的安全使用。
FDA对Biogen-Idec公司的风险管理计划和对原有上市申请改变的建议进行了详尽的审评后，决定那他珠单抗可以在具备下述特点的TOUCH处方项目框架下使用：只有在该计划框架内登记的处方者、输液中心和药房才可以开具此药的处方、经销和使用本品；该药仅能用于在该计划框架内登记的患者；治疗前，医疗专业人士应收集病人的核磁扫描图像以便于区别MS与可能发生的PML；必须对首次使用该药的病人，于第3个和第6个月进行评估，其后每6个月进行1次评估，而且每次检查评估的结果应按时向BiogenIdec公司报告。 真是好贴，搞好药物设计！ 10.dalbavancin
达巴万星（dalbavancin）是由美国Vicuron公司推出， Vicuron和辉瑞公司联合研制开发的Glycopeptide类抗生素，是一种新型半合成糖肽抗生素。dalbavancin 本品为替考拉宁衍生物，对革兰阳性菌的抗菌活性与万古霉素、替考拉宁相仿或略优，对vanB及vanC型VRE有效，对vanA型VRE无抗菌作用。其蛋白结合率高达98%，有着极好的抗革兰氏阳性菌活性，半衰期长达257h，可1周给药一次。Ⅱ期临床试验结果显示，本品首日1g、第8日0.5g，共给药两次治疗葡萄球菌等革兰阳性菌所致深部皮肤软组织感染获满意疗效。
一项开放性II期临床试验表明，每周一次dalbavancin治疗革兰氏阳性病原体引起的导管相关血流感染（CR-BSIs）比每天两次万古霉素更成功。同时，研究者发现每周一次dalbavancin可以减少留置导管的需要。 25.伊罗夫文(IROFULVEN)
在阿姆斯特丹召开的第11届NCI-EORTC-AACR抗癌新药研讨会上，研究人员报道了这项II期临床实验结果。该结果显示，在参与irofulven实验的53名患者中，有10例生存达到了6个月，即该研究的观察终点。同样重要的是，有2位患者的病情在客观上出现了好转。其中一个患者经治疗后肿瘤发生了消退，另一个患者的肿瘤体积缩小了84%。
基于以上结果，研究人员计划在年底开始再次收集病人，以进行irofulven治疗耐受gemcitabine化疗的晚期胰腺癌的III期临床试验。而该实验的最终计划和步骤，还要与美国食品药物管理局(FDA)进一步讨论后决定。
亚利桑那州癌症研究中心主席，医学教授Daniel Von Hoff博士说，这II期试验提示irofulven对那些晚期的难治性胰腺癌患者有效。这些发现与I期临床试验和临床前期研究的结果相符合。为在对gemcitabine治疗无效的晚期胰腺癌患者中进行III期临床试验提供了基础。并且，最近的一项剂量优化试验结果表明，irofulven的耐受性已经得到了很大改善。加上与FDA的讨论结果令人鼓舞，因而，进一步开展III期临床实验就很容易被理解。他相信收集患者的工作不久就可开始。
II期试验的治疗阶段已顺利完成，最终数据的分析正在进行中。试验中，对gemcitabine治疗无效而又无法手术的晚期胰腺癌患者进行Irofulven治疗，连续5天每天5分钟静脉注射，28天后再次重复给药。该药最常见的副作用包括恶心，呕吐，疲劳和骨髓抑制。
在即将进行的III期临床试验中，患者将被随机分成两组，分别给予irofulven或5-氟尿嘧啶，后者是目前常用的晚期胰腺癌的化疗药物。接受irofulven的患者将使用新的疗程安排。方法是，每隔一周接受一次irofulven治疗。近期进行的一个剂量优化试验证实，这种新的疗程安排在不影响疗效的同时可极大地改善患者对同等剂量药物的耐受性。III期临床实验将采用中位生存期作为研究的初级观察终点，肿瘤的客观反应和临床症状的改善等指标作为次级观察终点。最终，这项III期临床实验的结果将成为公司向FDA申请新药的文件的一部分。
据美国癌症学会估计，今年全美有28,300例新发胰腺癌患者，其中有28,200例面临死亡。早期胰腺癌患者常没有症状，而患者一旦被发现为胰腺癌，通常已经处于晚期。并且，化疗对胰腺癌收效甚微。胰腺癌的5年生存率只有4%。由于胰腺癌的预后太差，所以即使是临床症状的适度改善，也被认为是治疗上的重大进展。
第11届NCI-EORTC-AACR研讨会上的另一个研究资料进一步阐明了irofulven的作用机制。 新的研究结果证明：(a)即使很高浓度的抗凋亡蛋白Bcl-2也不能完全阻断irofulven引起肿瘤细胞凋亡；(b)irofulven的前凋亡效应可能是通过与DNA共价结合、激活死亡信号途径，或与细胞蛋白结合、破坏氧化还原平衡而实现的；(c)irofulven可以以浓度依赖的方式抑制端粒酶阳性的细胞系生长，并能抑制端粒酶的活性。 15.罗氟司特(ROFLUMILAST，DAXAS)
罗氟司特是选择性磷酸二酯酶(PDE-4)抑制剂，由Altana和Pharmacia公司协议共同开发和市场推广。作为一种作用极强、高度选择性、口服给药的产品，罗氟司特可以用于哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）以及慢性阻塞性支气管炎的治疗。该产品预计于2003年至2004年上市。
新研究表明，口服磷酸二酯酶4抑制剂罗氟司特（roflumilast）每日一次治疗，可有效地减轻变应原诱导的哮喘反应，特别是迟发性反应。
澳大利亚Monash大学医疗中心的Philip G. Bardin医生及其同事进行了一项安慰剂对照交叉研究，测量罗氟司特对23例轻度哮喘患者的气道对变应原反应的影响，论文发表于8月的《过敏和临床免疫学》上
罗氟司特250或500毫克治疗可降低早期气道反应（定义为变应原作用后2小时内FEV1下降25%或以上），分别为25%和28%(两者均p < 0.05)。2小时后的降低更显著，为27%和43%。罗氟司特治疗耐受良好，与任何严重不良反应不相关。
研究者也指出，这些数据提示罗氟司特有希望作为哮喘患者的一种口服的、每日一次、不含类固醇的治疗。还需要进一步研究来确定罗氟司特对哮喘和COPD的临床益处。 36. VATALANIB(PTK-787)
本品为可口服的多VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制血管和淋巴管生成作用。目前有2项关于本品的Ⅲ期临床研究正在进行，分别测试本品作为转移性结肠癌一线和二线治疗方案的疗效。CONFIRM-1研究评价本品+奥沙利铂、5-FU+亚叶酸(FOLFOX-4)方案对未经治疗的转移性结肠癌患者病情无进展时间和总体存活率的益处。另一项研究CONFIRM-2将评价本品+ FOLFOX-4作为二线方案治疗经盐酸依立替康治疗病情进展的转移性结肠癌患者的疗效。
受到贝伐单抗成功的影响,VEGF靶向治疗药物的研发已经受到人们的高度关注。目前,这一研究领域的领先药物是诺华/先灵公司研制的小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂vatalanib,此药可口服给药,其一线和二线治疗转移性CRC的研究已经进入Ⅲ期临床试验阶段。2004年7月,诺华宣布将在2005年下半年递交vatalanib治疗CRC的新药上市申请,预计此药将于2006年上半年正式上市。与此同时,vatalanib在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中也显示出对RCC和恶性胶质瘤的治疗作用。若vatalanib能在上述市场上市,预计将对市场中占主导地位的贝伐单抗产生相当的威胁。这主要是因为vatalanib属于小分子药物,与贝伐单抗相比,更具有价格优势,这将在很大程度上推动vatalanib的销售成绩。 请教，跟帖会有什么奖励的啊？呵呵 44. RIMONABANT
利莫那班（SR141617A）的化学名称为N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐[N-(Piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophen-
yl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride]。它是第一个报道的选择性CB1受体抑制剂[6]，1994年，由法国Sanofi-Aventis制药公司研发，用于尼古丁成瘾、肥胖症、酒精成瘾和糖尿病Ⅱ型的治疗。2006年6月欧盟批准其在25个欧盟成员国上市，这是第一个CB1受体抑制剂新药，用于伴相关危险因素如2型糖尿病或血脂代谢紊乱的超重患者(BMI>27kg/m2)或肥胖患者(BMI≥30kg/m2)除饮食治疗和运动外的补充治疗。
利莫那班，它可以选择性地与CB1受体结合，而不在体内产生拟大麻素样作用，这表明结合受体和激活受体是各自独立的。利莫那班在宿主细胞内既有竞争性拮抗剂(competitive antagonist)，又有反向激动剂(inverse agonist)的作用。 好复杂，真的了不起 我从事我所爱,我爱鸭绿江，作为新手，向大家学习 wa 你们太厉害了巴,这些东西都是怎么弄到的??? 2. ALFIMEPRASE
原研企业：美国的Amgen公司
作用机制/特点：纤维酶刺激剂
给药途径：注射
适应证/阶段：周围血管疾病
治疗类别：抗血栓药
急性外周动脉阻塞是由于凝血导致下肢动脉发生阻塞。在美国，每年有10万人深受该病的困扰，欧洲的PAO患者人数与美国相当。
Alfimeprase是Fibrolase的突变体,是一种蛇毒纤溶酶,有纤溶活性而无出血性.根据Alfimeprase的氨基酸序列和大肠杆菌密码子偏爱性,利用PCR的方法合成Alfimeprase DNA序列,分别融合在NusA和MBP的C端,与分子伴侣FkpA在大肠杆菌Origami B(DE3)中共表达,融合蛋白NusA/Alfimeprase以部分可溶的形式存在,可溶部分占上清总蛋白的25％左右,通过镍柱亲合层析纯化和肠激酶切割得到具有纤溶活性的重组蛋白Alfimeprase.首次报道在大肠杆菌中可溶表达Alfimeprase,为以后深入研究其功能及应用奠定了基础。
该药被指定为罕见病用药之后会享受到一些优惠政策，其中包括在文件准备方面的协助和获得上市批准后可享有10年的独家销售权。此前，这种药也已被FDA指定治疗PAO的罕见病药。
拜耳和Nuvelo公司合作开发和销售Alfimeprase Nuvelo公司1月5日宣布,该公司与拜耳公司签订了一项协议,两公司将对Nuvelo公司正处于Ⅲ期临床研究阶段的药物Alfimeprase的全球化开发和销售进行合作。 药物名称： 普拉睾酮
药物别名： 普拉雄酮，去氧异雄甾酮，MYLIS
英文名称： prasterone
性 状: 常用其硫酸钠盐，为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。溶于水，水溶液的pH为5.5～8.0。
说 明： 注射用普拉雄酮：每支100mg。
功用作用： 可用于晚期子宫颈管成熟不全。
药理及应用:为同化激素类药物。动物实验表明对妊娠子宫可使其子宫颈胶元酶活性增加，引起胶元纤 维分解，胶元束间隙扩大，宫颈伸展性增加。它在体内可转化为雌激素，因此宫颈组织脱氢表雄甾酮及雌激素含量增加，引起血管扩张，通透性增加，含水量增加，间质浮肿，使颈管软化。雌激素增加还可使基质成分或酸性粘多糖等增加，以上变化可导致颈管成熟，颈管变软，伸展性加强有利于分娩。对子宫成熟不全（子宫口开大不全，颈管消退不全，颈管软化不全）有促进成熟作用。无子宫收缩作用。可减少产程延长及过期产。不影响乳汁分泌。可用于晚期子宫颈管成熟不全。
用法用量： 对妊娠晚期的孕妇，将100mg溶于10ml的注射用水或5％葡萄糖注射液中缓慢静脉注射。1日1次，每次100～200mg，每周2～3次。
注意事项： （1）不能用氯化钠注射液溶解（可混浊）。低于20℃时难以溶解，可用低温（30～40℃）加温。溶液不稳定，应临用时配制，且于溶后尽快使用。
（2）副作用有皮疹、恶心、呕吐、腹泻、眩晕、耳鸣、手指麻木、手浮肿等。
（3）器官形成期的动物实验中发现有致胎仔死亡情况，故妊娠初期不宜使用
