【专题讨论】乙肝病毒对骨髓造血功能有直接抑制作用吗？
感染相关疾病组06年3月份专题讨论———[color=red]乙肝病毒对骨髓造血功能有直接抑制作用吗？[/color]我们在临床实践中观察到，部分并无脾肿大的证据的乙型肝炎患者的外周血白细胞、红细胞和血小板中的一系或多系显著减少，究竟是脾功能亢进引起的？还是乙肝病毒对骨髓有直接抑制作用？看法不一，据报道西方国家病毒性肝炎相关再生障碍性贫血（heptitis associated aplastic anemia,HAAA）占所有AA的2%—5%，东方国家HAAA占所有AA的4%--10%，与人群乙肝病毒携带率一致。大量的实验研究已证实乙型肝炎患者骨髓细胞中存在HBV，但造血抑制是否与HBV感染有直接关系则尚有争议，有关研究结果存在相互矛盾。感染相关疾病组本月以“乙肝病毒对骨髓造血功能有直接抑制作用吗？”为题展开讨论。请您谈谈您对此问题的认识和见解。讨论形式采取辩论式：正方：有抑制作用；反方：无抑制作用；并分别陈述理由。敬请智者见智，仁者见仁，踊跃发言。
转自丁香园 [color=red]反方：乙肝病毒对骨髓造血功能无抑制作用[/color]
依据：
1.再生障碍性贫血患者中HBV标志物阳性者与普通人群HBV携带人群相当；
2.至今未证实HBV能在骨髓造血细胞中建立复制状态和对造血细胞损伤的报告；
3.虽然临床上发现有很多乙肝感染者血细胞一系或以上减少；但这些患者的骨刺骨髓检查多是正常的。
4.乙肝病毒引起的造血抑制推测可能是乙肝病毒引起机体的免疫失调造成的。而非HBV对造血干细胞或造血内环境的直接破坏作用所致。 [color=red]正方：乙肝病毒对骨髓造血功能有直接抑制作用[/color]
临床上确实存在慢性乙肝病人，还没有出现肝硬化脾功能亢进，但可以出现血象三系或一系减少，不能用脾功能亢进解释，既然吞噬没有增加，但是血细胞确实少了，那只能是造血功能受到抑制了吧？我认为，造血的抑制肯定是存在的，轻重不同而已。
慢性乙型肝炎及肝硬化并慢性再生障碍性贫血，国内外报道屡见不鲜。这如果说“再生障碍性贫血患者中HBV标志物阳性者与普通人群HBV携带人群相当”，那么急性乙型肝炎并发急性再障存在的病例怎样解释呢？这样的病例也确实存在的。
考虑其机制:
（1）肝炎病毒直接杀伤造血干细胞，Zeldi等认为肝炎病毒对骨髓干细胞有细胞毒作用，并在体外证实乙肝病毒能抑制造血祖细胞的增殖，并从这些细胞的胞浆和胞核中分离出HBsAg。
（2）肝炎病毒引起的免疫反应抑制造血，Hermann从一例肝炎患者外周血中分离出一株抑制性T细胞株，能抑制造血祖细胞的增殖，推测为免疫因素抑制造血。
（3）肝炎患者肝脏解毒功能低下，使骨髓对某些有毒物质及毒素敏感性增高，抑制骨髓造血功能，导致再障。
[color=blue]4.乙肝病毒引起的造血抑制推测可能是乙肝病毒引起机体的免疫失调造成的。而非HBV对造血干细胞或造血内环境的直接破坏作用所致。[/color]
我不杀伯仁伯仁因我而死，好像也应该记在乙肝病毒的头上吧？ [color=red]支持正方－ HBV能直接抑制骨髓造血系统 [/color]
论证如下：
（1）Zeldis等在体外试验中研究HBV对造血干细胞的影响。红细胞系、粒一巨噬细胞系和淋巴细胞系的干细胞，分别在HBV存在的条件下培养，结果干细胞均被抑制，而且抑制作用与HBV的量有关。使血清中的HBV失活、或者从血清中把HBV清除，抑制作用也消失。从共培养的上清液中，未测出y干扰素的存在，使用Y干扰素抗体，对抑制作用也无影响。
全文链接见[url]http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=423568[/url]
（2）Steinberg等在体外试验中研究HBV对造血干细胞的影响，分为试验组和对照组。试验组是6个造血干细胞系，对照组是7个非造血干细胞系，分别来自乳腺、结肠、肝脏和胃的肿瘤细胞。结果显示，造血干细胞的细胞克隆形成均受到抑制，而对非造血干细胞组无影响，而且造血干细胞受到的影响有这样的特点:与完整的HBV颗粒(Dane颗粒)的量有关。
全文链接见[url]http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=249434[/url]
（3）Chai等研究HBV对人骨髓基质细胞的感染情况，发现在骨髓细胞悬浮液培养中加入HBV，不仅能感染骨髓的集落生成细胞，而且能感染参与造血调节的基质细胞群。
摘要链接见[url]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=8133103&dopt=Abstract[/url] 姑且支持一下反方，以免一边倒：
反方没有能够拿出实验的依据。反向检索确实没有找到有力的证据来证明反方的观点。将检索词换成白血病和表面抗原，却找到很多的文章，这里就不一一列举，主要集中在曾经感染过乙肝病毒的白血病患者，移植后使用免疫抑制剂后病毒再活跃复制方面，好象探讨骨髓抑制的不多。
我得到的另外一个信息是，白血病和病毒感染存在的并不在少数。只需要在白血病病人中间调查一下曾经感染或者正在携带乙肝病毒的比例和正常人群中病毒的感染率就可以得出结论，这个问题请血液科的战友帮个忙。如果白血病和感染比例之间并不一致的话，多则表明病毒与白血病发病有一定关系，即抑制或促进，从而从某种关联上提示病毒与骨髓之间的关系。
但是，正方的证据也未必可靠，首先，这些数据均来自体外，其次，两者同时存在的病例之间并无显著相关性，偶然的可能性很大，没有任何证据表明，急性肝炎中再障发生率升高，最后，肝炎相关性多动脉炎的发生率要远远高于再障（表明CIC对循环的影响是更普遍的），而我们知道骨髓微环境的损伤一定会导致骨髓抑制，事实上，在这些患者中并没有相应的发现，即使是通过免疫抑制骨髓也不充分。
“（2）肝炎病毒引起的免疫反应抑制造血，Hermann从一例肝炎患者外周血中分离出一株抑制性T细胞株，能抑制造血祖细胞的增殖，推测为免疫因素抑制造血。“这个实验缺少对照。 今天看到这个题目，没有时间去深究，但我支持反方。
记得曾有人用海底冰山来形容中国的HBV感染者。也就是说健康携带者才是隐藏的冰山的主体。我们常见到的WBC、PLT下降的乙型肝炎多是重度CHB或LC，而大部分慢性携带者长时间感染HBV但血常规是正常的，如果HBV本身造成骨髓抑制，那WBC的下降就应该在多数CHB中都可以看到了，而实际并不是这样。
先写到这儿，占个地方，等有时间查此资料来分享。 正方：乙肝病毒对骨髓造血功能有直接抑制作用
只说说临床：
1，见过多例乙肝病人合并再障。
2，见过1例乙肝病人合并嗜红细胞综合症。--有对骨髓造血功能的影响？
3，血液科同事说急性再障常见乙肝病毒标志阳性。
4，有不少慢性乙肝肝炎病人WBC下降。 反方：乙肝病毒对骨髓造血功能无抑制作用
1、国内一项研究中2002年10月至2004年11月收治的肝硬化门静脉高压症伴脾肿大、“脾功能亢进”患者。手术行脾切除、贲门周围血管离断术,共227例,其中术后出现血常规进行性下降25例。227例肝硬化脾切除患者（包括2例酒精性肝硬化患者），术前因全血细胞减少行骨髓穿刺检查者仅10例,骨髓像表现均为增生活跃。因资料不全,未作术前、术后骨髓像对比。术后全血细胞减少骨髓像诊断为再障者2例,粒细胞系统和巨核细胞系统低下者19例,单纯粒细胞系统低下者3例,单纯红细胞系统低下者1例;骨髓像呈增生不良,分类计数以粒、红细胞系统减少,淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞及网状细胞增生为主,巨核细胞不易检到。可诊断为再障者仅占脾切除术后骨髓增生不良患者的8%,并且部分酒精性肝硬化患者亦表现为骨髓增生不良。（ 张伟辉 赵松等，肝硬化门静脉高压症患者脾切除术后血细胞数减少的病因分析，中华医学杂志，2005，85：1285-1286）
既然酒精性肝硬化患者也有骨髓增生不良，说明增生不良可能与病毒直接作用无关。
2、另外的研究表明，由于促血小板生成素（TPO）大部分由肝脏产生，肝脏合成功能下降时，TPO的合成下降，对骨髓巨核细胞的发育成熟及血小板的生成可构成影响。这种变化是与病毒直接作用不相关的。 [color=red]HBV感染与骨髓造血抑制之间的关系还是一个难下结论的问题[/color]
HBV对骨髓造血功能到底有没有抑制作用？确实是一个难以下结论的问题。
[color=green]（一）支持的证据[/color]
从一些临床现象来看似乎HBV对骨髓造血有影响，例如：1、患有HAAA的乙型肝炎患者，常规的治疗方案对AA没有明显的效果，应用拉米呋啶治疗，体内的病毒被清除后，AA在临床上得到完全缓解，提示乙型肝炎病毒与AA之间存在一定关系，使人们相信HBV感染是引起HAAA骨髓造血抑制的直接原因[Bozkava H,yurdaydin C,Toruner M, et al.Remission of severe aplastic anemia associated with hepatitis B virus infection after viralclearance:potential role of lanmivudine. Dig Dis Sci,2002,47:1782-1785.]。2、从胎生角度看肝和骨髓是相关的，均属于单核巨噬系统，均在机体发育的不同阶段产生血细胞，因而，嗜肝病毒HBV引起肝的损伤伴骨髓间质和造血细胞疾病是有可能的。但从现有的研究结果来看还不能确认HBV对造血有抑制作用。3、确实我们在临床上可以看到HBV感染者即使从来没有肝功能异常，更没有脾功能亢进，但血细胞减少较一般人群多见。4、还有一部分研究提示HBV感染与再障有关（郭秀枝 范洪涛 谭广销等.乙型病毒性肝炎与再生障碍性贫血发病关系的研究 .中国实验血液学杂志 1997，5（2）：217-219.）Steinberg等 在体外研究证明HBV对造血干细胞有特别的侵嗜性[Steinberg HS, Bouffard P, Trepo C, et al.In vitro inhibition of hemopoietic cell line growth by hepatitis B virus. J Virol. 1990 ,64:2577-81.]。 Pake等还在骨髓淋巴细胞膜上发现了HBV前S蛋白结合位点[ Park JH, Choi EA, Cho EW,et al.Detection of cellular receptors specific for the hepatitis B virus preS surface protein on cell lines of extrahepatic origin. Biochem Biophys Res Commun. 2000 ,14;277(1):246-54.]。这些研究结果均表明骨髓造血细胞对HBV易感，并且HBV可在骨髓造血细胞中保存。
[color=green]（二）不支持的证据[/color]
也有很多研究显示HBV感染与再障的发生无关，特别是在以普通人群有为基础的大规模乙肝相关骨髓造血抑制的发病率和患病率临床流行病学调查表明：病毒性肝炎相关性再生障碍性贫血（heptitis associated aplastic anemia,HAAA）80%系由非甲非乙肝炎病毒引起，乙肝引起的仅占少数【林果为，林佩娣，杨子三文等.病毒性肝炎和再生障碍性贫血发病关系的临床流行病学研究.中华血液学杂志，1994，15（4）：171-173.】在最近的一项以医院为基础的大宗病例分析中也没得出明确的结果【全国再生障碍性贫血协作组.再生障碍性贫血的危险因素的病例对照研究.中华血液学杂志，2003，24（11）：599-601.】。国外的研究同样有一些研究支持HBV感染与AA无明确关系。泰国有一项研究则显示HBV和HCV与HAAA关系不大[Issaragrisil S，Kaufman D, Toruner M, et al. Association of seropositivity for hepatitis viruses and aplastic anemia in Thailand. Hepatology,1997,25:1255-1257. ]；还有研究者认为HAAA与目前已知的肝炎病毒直接感染均无关，可能是一种免疫机制介导所致[Brow kE, Tisdale J, Barrett AJ,et al.Hespatitis-associated aplastica nemia.N Engl J Med,1997,336:1059-1064.]
[color=green]（三）这是一个值得研究的课题[/color]
首先可以通过以普通人群为背景的全国范围内的大规模流调证实HBV感染有关，接下来通过科学设计的实验研究证实:①HBV直接侵犯骨髓细胞，在其中复制并建立感染状态，直接损伤造血干细胞。②HBV感染后引起机体的细胞免疫、体液免疫和细胞因子调节等异常，导致骨髓造血细胞损伤。③HBV感染破坏了骨髓造血微环境。如果能从上述几个方面进行研究，有助于揭示HBV感染和AA的关系。感兴趣的战友可以进行这方面的探索。 正方：
今日初次登录，见到各位大虾的讨论，也姑且表达一下自己的观点。首先声明的是，我没有直接的证据，只是根据一些现象表达一些自己的想法。
1、我认为HBV对骨髓的抑制可能确实是存在的，这得益于楼主所提到的、我们在临床上也观察到的这样病例的提示：确实有某些病例通过核苷类似物抗病毒治疗后，随着HBV降至不可测水平，血常规提示这些患者的三系水平均恢复至正常水平。
2、从乙型肝炎的发病机制看，它主要是一种免疫损伤。是不是HBV抗原特异性的CTL细胞对表达病毒抗原的造血细胞的免疫杀伤导致了骨髓抑制(我们姑且先不论HBV是否在这些细胞中建立了感染状态并持续复制)？我觉得可能性不大，因为常规的对再障的治疗方案对1中所提到的病例的治疗效果欠佳，反倒是抗病毒治疗对造成能力的恢复更为有效。
3、我不太支持所谓的“乙肝病毒的直接毒性作用”这样的提法。什么是HBV的直接毒性作用？似乎还没有这样的界定。我们只在一种特殊的疾病类型----纤维淤胆性肝炎(FCH)----中会提到关于HBV直接毒性作用的问题，更多的是指在病毒的高复制状态下，大量病毒蛋白在肝细胞蓄积造成肝细胞的空泡样变性。这样的病例通常是存在严重的免疫抑制(如器官移植受者，艾滋病患者等)，而在通常状况下，也就是HBV携带者或是慢性乙型肝炎患者中是看不到这样的疾病类型中。HBV是不是会在造血细胞中出现高复制状态?估计是不会的，虽然HBV具有一定的泛嗜性，但其最佳的宿主细胞仍是肝细胞。
4、推测HBV对骨髓的抑制可能是普遍存在的，这种抑制作用存在程度上的差异。我们在临床上观察到的已经出现三系降低的这些病人，应该是抑制程度较重的一些病例，而更多的一些轻度抑制病例，可能在三系水平上还不能表现出来，毕竟通过血细胞计数来判断骨髓增生是不是受到抑制，这是一个相当粗的标准。
就象是HBV对肝脏功能的损害一样，通常在一些较重的乙肝患者中，我们才能观察到肝脏合成功能的明显受损，而对于一些慢乙肝轻度的患者，我们看到的只是肝脏受损的指标的改变，也就是ALT的升高，而看不以肝脏合成功能的改变，更不要说肝脏生物转化功能的改变了。最近看到一些文章中提到，乙氨醚试验有望成为一种更敏感的肝功能(转化功能)评价指标，通过这种方法，我们也许会发现HBV携带者----在出现明显的肝脏炎症前----的肝功能(转化功能)已有明显改变了。
5、可能需要通过其他机制的探讨来认识HBV对骨髓的抑制作用。有学者已发现HBV感染可导致细胞色素P450活性下降，进一步的研究发现是由于相关蛋白表达水平的下降，这已提示即便是HBV携带者，也有可能已存在肝功能(转化功能)水平的下降。研究者未能进一步对HBV导致CYP450表达水平下降的机制进行研究，但我们知道在HBV病毒蛋白中，X蛋白和大蛋白具有反式激活作用，是不是这些病毒蛋白通过反式激活作用下调了CYP450的表达？可能性很大。同样，我觉得通过HBV病毒蛋白对骨髓增殖调控基因的影响研究，有可能会对HBV的骨髓抑制作用开辟一个新视野。
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