【病例讨论】慢性乙肝长期持续肝功能异常－－原因及治疗！
患者，男，39岁，因持续肝功能异常4年入院。患者于2002年9月体检时发现肝功能异常，ALT143IU/L,AST83IU/L；HBSAg(+), 抗HBC（+），当时病人无任何自觉症状（患者的哥哥曾患乙肝、肝癌）。近4年来曾间断给予中药抗病毒以及调节免疫等治疗，期间实验室检查如下；时间； ALT AST r-GT HBV-DNA HBSAg 抗HBC
2002/10/31； 97 64 84
2002/ 12/27； 126 69 85
2003/ 1/7 ； 145 78 〈103 + +
2003/02/06； 129 71
（TBiL31.7,iBiL26.3umol/L）
2003/03/24； 83 + +
2003/08/21； 114 56 3.02＊103
2003/11/05； 166 89
2004/01/14； 167 78
2004/03/29 ； 880 162 157 + IgGIgM+
白球比例0.94
总胆红质171.3
直接胆红素101.7
间接胆红素69.6
2004/04/12 ； 93 74 131
白蛋白34g/L
球蛋白33 g/L
白球比例0.87
总胆红质66.4umol/L
直接胆红素26.3
间接胆红素 40.1
2004/5/14； 123
白球比例.1.08
总胆红质29.2
直接胆红素8.3
间接胆红素20.9
2004/05/21； 1.75＊103
2004/08/03 ； 69 50 121
球蛋白32
白球比1.28
2004/09/23； 77 43 115 + IgG+
2005/03/15； 60 32 65
2005/10/31； 67 57 + +
2006/01/12； 82 60 74 〈103 e抗体(+) IgG+
球蛋白32
2006/02 ； 外院检查；B超怀疑早期肝硬化，脾稍大。胃镜：HP（+），慢性糜烂性胃炎，十二指肠球炎。巨细胞病毒250（增高），甲、丙、丁、戊肝炎病毒（—），HBV-DNA（—），血沉正常、LDH（—），肝功能：ALT75IU/L，r-GT63IU/L,蛋白电泳：a13.3%(参考值1.7-2.9)（未作肝穿，未进行任何治疗）
时间； ALT AST r-GT HBV-DNA HBSAg 抗HBC
2006/10/12 ； 171 96 107
2006/11/14； 119 59 6 〈103
甘油三脂3.7（正常范围0.4-1.8）， 高密度脂蛋白1（正常范围1.16-1.5），低密度脂蛋白3.7（正常范围2.6-3.6）。
肝肾功能、血糖、AFP正常。B超：脂肪肝、肝硬化、脾肿大。
2006年11月20日赴北京友谊医院肝病中心：乙肝病毒核酸定量〈最低检出限，ALT122，AST59，AST/ALT0.48，ALP89，GGT98，TP72.4，ALB46.5，GLO25.9，A/G1.8，TBIL23.63，DBIL8.87，IBIL14.76，TBA4.3，CHE9.79，PA245. 血清铁25.2，总铁结合力56.6，不饱和铁结和力31.4，IgG1390,IgA320,IgM62.5,铜蓝蛋白氧化酶活性85.62。肝穿刺活检示：肝细胞疏松肿胀，部分肝细胞脂肪变性约40%，肝小叶内散在少量点状坏死，汇管区纤维组织增生向小叶内延伸，有处假小叶形成，ckis示细小胆管增生，G1S3-4。诊断：NASH，早期肝硬化，慢性HBSAg携带。
处理：
1改变生活方式，控制体重，监测血脂，血糖等。（病人身高169cm，体重72kg）,每个月减2kg为宜。
2 试用861（丹芪和肝颗粒），1包Tid.
3 利加隆140mgTid.
4 维生素E0.1 Tid.。
2006年12月6日糖耐量、胰岛素释放、C肽正常，乙肝七项：1、4、5阳性（小三阳）。
问题；
1 长期持续肝功能异常原因何在？是NASH？还是病毒所至？是否有自身免疫性肝炎可能？
2 患者从发现肝功能异常后一直较注意饮食及避免过渡劳累，目前糖耐量、胰岛素释放、C肽释放试验均正常，现在 HBV-DNA〈103情况之下是否需要抗病毒治疗？
转自丁香园 深秋兄，久违了，一向可好？欢迎做客感染版！
该病例的确让人感到棘手，我先抛砖，试着分析一下。
病例特点：
1.中年男性，反复肝功异常，无特殊症状。
2.有乙肝、肝癌家族史。
3.曾间断服用中药及调节免疫等治疗。
4.化验：ALT、AST、GGT反复升高，HBVM“小三阳”，HBVDNA阴性或低水平复制。
5.B超：脂肪肝、肝硬化、脾肿大。
6.肝穿：NASH，早期肝硬化，慢性HBsAg携带。
长期肝功能异常原因何在？是NASH？还是病毒所至？是否有自身免疫性肝炎可能？这个问题，其实就是探讨该病人的病因学诊断。
如果不看肝穿病理结果，从临床上看，其反复肝功异常，HBsAg阳性，有乙肝家族史，B超提示“脂肪肝、肝硬化、脾肿大”，根据病毒性肝炎诊断标准，慢性乙型肝炎临床诊断成立，诊断为“乙肝肝硬化”似也不为过。该病人特殊之处在于，尽管ALT反复异常，但HBVDNA水平始终不高，甚至阴性，其反复的肝功异常与HBV是否相关？而且，该病人肝穿病理表现为“早期肝硬化”，但同时报告“慢性HBsAg携带”，可见，目前的病理报告或者说病理医师，并不支持肝硬化的病因是慢性乙型肝炎所致。那么，反复的肝功异常是否与HBV无关？同样，无法否认。
该病人的早期肝硬化病因是什么？是NASH吗？过去一般认为，NAFLD为排他性诊断，近来研究认为，NAFLD可与其他任何一种肝病共存，并可能由此影响疾病的进程。鉴于NASH在NAFLD的疾病谱中，是一种相对更加严重的肝脏损坏类型，故目前NASH的诊断标准较前放松了许多。从该病人的肝穿病理看，NASH诊断可以成立。该病人的炎症活动分级比较低，而纤维化程度比较高，与NASH的特点相符，但NASH多发生中央静脉周围硬化及中央周围纤维化，后期才累及汇管区，而病理学的描述为“汇管区纤维组织增生向小叶内延伸”，似有些慢性乙肝的味道。
关于自身免疫性肝病。自身免疫性肝炎同样是排他性诊断，而且从患者起病经过看不太符合。除了2004/03/29的发病肝功显著异常外，其他肝功化验均为轻度异常，且没有看到血清球蛋白升高或自身抗体阳性的报告（不知是没有查，还是化验正常？），从病理看，AIH一般有中度或重度的界面性肝炎，且无胆管损坏或提示其他疾病的诊断，因此，AIH的诊断不支持。至于PBC，晚期可有肝硬化表现，但病理表现为小叶间胆管消失和汇管区肉芽肿，该病人病理不符合，临床表现亦不支持。
有些不解的是，病人2004/03/29曾有一次肝功显著的异常，不知病人当时查HBVDNA没有？病人服用的“抗病毒中药”是在此之前，还是之后？该次肝损害，是HBV所致？还是药物所致？如为HBV所致，那么，后来的肝硬化也就顺理成章。如为药物所致，则应告诫病人慎用中药，目前尚无中药被公认有“抗病毒”的疗效。
综上，关于诊断，倾向于慢性乙型肝炎与NASH并存，注意排除中药的肝损害，AIH可能性不大。建议请北京赵景民或王泰龄教授病理会诊。
至于治疗。同意目前的控制体重，监测血脂、血糖，试用861抗肝纤维化治疗。目前患者HBVDNA阴性，抗病毒治疗似乎“无的放矢”，但鉴于患者有明确的肝癌家族史，故建议定期复查HBVDNA，如证实阳性，可应用ADV或恩替卡韦抗病毒治疗。
以上为个人浅见，欢迎站友们继续讨论！ yq2000 wrote:
有些不解的是，病人2004/03/29曾有一次肝功显著的异常，不知病人当时查HBVDNA没有？病人服用的“抗病毒中药”是在此之前，还是之后？该次肝损害，是HBV所致？还是药物所致？
谢谢yq2000主任的精彩回答，受益良多！
该患者在2004/03/29之前曾服用所谓“抗病毒及调节免疫的中药”后出现肝功显著的异常， ALT 达880，同时出现胆红素的明显异常，故考虑这次异常与所谓治疗肝炎的中药有关，停用中药后逐步恢复，病人当时未查HBVDNA。
患者长期持续肝功能异常原因何在？肝活检提示NASH，早期肝硬化，结合临床那么患者的长期持续肝功能异常好像就是非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝硬化（乙肝后肝硬化？）所致？NAFLD已普遍被认为是代谢综合征(MS)的组分,且常是胰岛素抵抗的最初迹象, 是MS在肝脏中的表现，胰岛素抵抗是NAFLD发生发展的中心环节，而患者糖耐量、胰岛素释放、C肽释放试验均正常；从另一方面讲，是否是患者一直HBV-DNA并不高而考虑非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝硬化所致呢？HBV DNA<105 cp/ml是否就不需要治疗呢?可能未必!一项对79例发生肝硬化相关并发症的中国患者的研究显示,67%的患者抗HBe阳性,这其中37.7%的患者HBV DNA<105 cp/ml,24.5%的患者HBV DNA<104 cp/ml,也就是说,即使患者HBV DNA降至104 cp/ml以下、发生了HBeAg血清转换,仍有可能发生肝硬化相关并发症。所以HBV DNA降至105 cp/ml甚至104 cp/ml以下并不意味已经安全了。Clin Gastroentol Hepatol 杂志上刊登了Keeffe等8位教授撰写的“美国慢性HBV感染治疗规范”中提到；对于HBeAg阴性患者,①当HBV DNA<104 cp/ml、ALT正常时,如有明显组织学改变,即使HBV DNA水平低,也考虑治疗；R.E.V.E.A.L-HBV的研究的主要负责人之一中国台湾大学杨怀壹博士指出首先囿于检测方法的限制,HBV DNA在300 cp/ml以下就检测不到了,虽然从研究中看到,300~104 cp/ml组肝硬化、HCC的发生危险与300 cp/ml以下组无差异,但实际上当采用更敏感的方法对R.E.V.E.A.L-HBV研究中的样本进行检测时发现,HBV DNA>103 cp/ml时,肝硬化、HCC发生危险就已经出现,因此他的意见是,HBV DNA降得越低越好,而且HBV DNA越低,越不易发生耐药,因为“No Virus, No mutation”。
患者针对NAFLD亦已经治疗过，为什么现在肝功能还是异常？是患者已经出现了假小叶形成，脂肪变性约40%？（好像可能性不大），是否是有其他原因？ HBV-DNA〈103就可以考虑肝功能异常与乙肝关系不大吗？（我个人对此仍持怀疑态度） 看完两位主任的讨论，想到一个问题：HBV-DNA检测低于检测限，是否需要抗病毒？
在抗病毒治疗的过程中，肝功能的缓解很多在病毒载量下降过程中就已经出现，病毒导致的免疫损伤似乎建立在对宿主对抗原的应答上，而抗病毒治疗初期并没有看到各抗原组分的明显下降，比如s抗原和e抗原，这两个抗原本身过度表达，所以，可以肯定地说，对c抗原的应答才是免疫损伤的根本原因。c抗原不会过度表达，当病毒逆转录过程停止下来，该抗原是个什么状态？所以，我个人认为低于检测限可以认为病毒逆转录过程的终止，可以不抗病毒治疗，但是，临床上的疑惑恰好就在于此，最简单的验证方法就是使用抗病毒药物后三月观察ALT的变化，如果仍然异常，则可以证明并非由病毒导致，依据这个想法诊断出自身免疫性肝炎合并HBV感染二例，还有一个粗糙的感觉，自身免疫性肝炎往往病毒多不复制，是否是其突破自身耐受的免疫状态导致？
/ 各位老友好！只有深秋才有魅力让潜水员飞越2004出来了。
各位楼上 都是金石之言，我只有拙见了：
1、尽管目前很多专家主张NASH可以和乙肝同时存在，但我认为在诊断乙肝合并NASH时候要考虑第一是否存在乙肝难以解释的现象，第二两者谁在起主要作用，对于此患者存在高脂血症和BMI：25。2情况，病理提示脂肪变性，但没有胰岛素抵抗证据，即使BMI稍高，但基本在边缘数据，我想是不是病理表现更多考虑HBV导致呢？诊断把乙肝肝硬化放在前面，名正言顺的先抗病毒，当然不会反对饮食调整搞搞降脂治疗了，放在第二位好不哈。
2、各种治疗并非100％有效，但临床研究和指南还是支持这种患者抗病毒了，还有这种一直吃中药的患者抗病毒效果不会很理想（个人经验），同时是不是可以继续联合中药治疗会好些（单独用药失败后反思）。
3、AIH基本不考虑，评分上不了10分，病理不支持，临床不象。
还有啥意见，坐着看看。
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