【讨论】e抗原在病毒感染中的意义
几乎在所有的肝DNA病毒中,e抗原都是不可或缺的.那么e抗原究竟在进化和感染中处于一个什么样的位置.有人曾经做过e抗原通过激活诱导凋亡,降低T细胞的数量而抑制免疫,但是,这个作用尚不能够解释乙肝感染的慢性化,因为这个作用无论是急性还是慢性都存在.
e抗原中有很多区域的氨基酸序列和衣壳蛋白是一致,e抗原大部分基因序列和e抗原同源,两者在蛋白水平上,一个包含前c区,一个没有.而在小鼠体内诱发的免疫应答并不一致.e抗原诱导的免疫要明显要弱于c抗原.
有实验证明e抗原和感染最初的过程没有关系,而相反也没有发现有前c区变异株直接感染原发前c区感染的个体 .
有个逻辑模型解释了上面的现象,结论是e抗原是导致持续感染的原因,e抗原通过对DNA的复制的抑制的反馈来是完成调节的关键变量.原文此目录下共享文件夹提取.([url]http://free5.ys168.com/?parrot[/url])
在前c区变异的病人中,我们观察到血清中病毒的载量明显下降,有人认为前c变异,导致病毒复制能力的下降.这个结论也不充分,至少无法排除变异后,免疫应答对病毒复制的影响,而且血清中DNA水平是否就可以表明单个细胞内病毒复制的下降,比如是感染细胞的减少而非复制水平的下降.e抗原和多聚酶活性之间是否有关?
那么e抗原在感染中可能的作用是什么?从而提供去研究这些可能提供方向.
转自丁香园 parrot兄与dr_bo兄对乙肝有着非常深刻的见解，看二位的帖子，长知识啊，俺坐板凳，现学现卖吧：主要从HBeAg与免疫耐受说起
虽然乙肝病毒感染后宿主免疫应答的任何缺陷都将导致感染持续，但主要影响因素是HBeAg特异性Th细胞应答能力的下降。宫内暴露于HBeAg后导致免疫耐受，使HBeAg特异性Th细胞应答能力下降，由于不能有效清除病毒，婴儿出生后形成慢性感染。成人感染HBV后的慢性化可能与选择机制有关，但HBeAg特异性Th细胞应答能力缺陷则是常见原因。
要明确HBeAg在宫内作为耐受原的依据是将新生儿用HBeAg进行免疫接种，然后测定HBeAg特异性T细胞的免疫状态。由于对新生儿有害，只能间接检测HBeAg阳性携带者血清抗HBe，而抗HBe的产生是HBeAg细胞依赖性的，因此抗HBe可作为HBeAg特异性Th细胞致敏的血清标志物。目前抗HBe的检测基础是抗原中和，由于携带者血清HBeAg的存在使检测不敏感，必须采用新的方法在HBeAg存在时仍能检测抗HBe。慢性乙型肝炎用干扰素抗病毒治疗，治疗有效的患者均出现HBeAg特异性T细胞增殖应答，而无效的病人则对HBeAg无T细胞应答。由于HBeAg可优先被Thl细胞或Th2细胞所识别，因此，HBV特异性Thl和Th2细胞间的平衡决定了成人HBV急性感染后转归和慢性感染时肝损害的程度。
总之，HBV能以独特的方式在宿主体内存在并可产生可溶性、分泌型抗原HBeAg，它能够通过胎盘，在宫内激发HBeAg／HBcAg特异性T细胞耐受。新生儿由于免疫耐受而不能清除HBV感染，最终导致慢性感染。由于感染常无症状，因此，垂直传播、T细胞耐受和慢性化可在后代重复出现。通过免疫耐受的研究，可以更好地理解HBV感染的慢性化机制，并指导临床治疗，寻找出更有效的抗病毒治疗方法。
另外，把自己论文综述中的几句话拿来，响应号召支持以下，虽与乙肝感染不相关，但与肝癌有关，一脉相承
乙型肝炎e抗原(HBeAg)是HBV的C和前C区基因编码的含159个氨基酸的蛋白质，尽管血清HBeAg被分离鉴定出已不止30年，但其功能仍未能详细阐明。HBeAg的存在表明HBV活动性复制、肝脏炎症发展。携带HBeAg的人比携带抗HBeAg抗体的人更容易发生严重的肝脏疾患。据文献报道，HBeAg的流行状况(通过放免法测定)在PHC患者中大约是18%～66%之间。HBeAg在肝癌患者中的高度流行，提示HBeAg可能是PHC的另一个危险因素，而带有HBeAg的HBsAg携带者可能是PHC发生的更危险的一个因素，但HBeAg在PHC发生中所处的地位及其和HBsAg之间的相互作用还没有彻底弄明白。Tsai 在台湾做了一个391例的病例对照研究，揭示HBeAg不仅是PHC发生的一个因素，而且和HBsAg还有相互协同作用，但具体机制尚不明了，有待于进一步的研究。 哈哈……俺回来了。不好意思，迟到了。
xinjidechun战友过奖了，让俺差点找不着北了。
其实我个人很佩服xinjidechun战友。在短短3个月内得分超过120分，在我见的DXYer中，还只有xinjidechun战友一人。真的佩服！
复习一下免疫学
免疫耐受：是指机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态。免疫耐受同正常的免疫应答一样，需抗原诱发，经过诱导期，具有特异性和记忆性，因此免疫耐受也称为负免疫应答。诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。
免疫缺陷：由于遗传或疾病等因素造成机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致对多种抗原物质的不应答或低应答，可表现为体液免疫功能缺陷、细胞免疫缺陷或联合免疫缺陷。
免疫抑制：主要由于使用免疫抑制剂，使免疫应答受抑制，导致对多种抗原物质的不应答或低应答，停用抑制剂后，可使免疫应答恢复正常。
乙肝病毒长期持续携带被公认与宿主的免疫耐受密切相关。众所周知，机体对HBV的各种抗原可产生程度不同的免疫耐受，表现为抗HBs阴性。这种免疫耐受与免疫缺陷、免疫抑制不同，后两者是普遍性的免疫应答降低，而前者是针对HBV特异性的免疫应答低下。
免疫耐受的细胞学基础：T细胞和/或B细胞对某种抗原物质形成了免疫耐受性，而且只要T、B细胞两者之一产生免疫耐受性，均可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态，不能产生抗体。
中枢免疫耐受
指在不同特异性TCR的淋巴细胞群体中，对某一种特定的抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失。
T、B细胞的“克隆排除”主要见于胚胎期，是通过在中枢免疫器官胸腺或骨髓的“阴性选择”实现的。
外周免疫耐受的形成机制
1、T、B淋巴细胞缺乏活化信号 缺少某一信号，T、B细胞不能被激活，而是处于无应答状态。
而HBV感染细胞的主要组织相容性抗原（MHC）的表达是下降的，可能与免疫耐受的形成有关。
2、抗原剂量不适，T、B细胞激活受阻 这是大量可溶性e抗原形成免疫耐受的理论依据。
与B细胞抗原受体有关的免疫耐受机制
1、在B细胞早期，膜表面只表达SmIgM，此时若与抗原接触，对B细胞可发生抑制信号，阻断SmIgM的进一步表达，从而对抗原物质不能应答。但此时仍可被LPS等多克隆刺激剂激活。B细胞抗原受体表达的抑制机制也称克隆流产。
个人认为xinjidechun战友在“【讨论】慢性乙肝患者，在输液导致的感染好转后病毒DNA阴转，机制？”帖子中提到的“感染好转后病人病毒DNA无一例外全部阴转”是否与LPS等多克隆刺激剂有关。这可能是一个研究方向。原帖链接如下：
[url]http://www.dxy.cn/bbs/post/view?bid=146&id=5633791&sty=1&tpg=3&age=0[/url]
2、适量抗原结合BCR，并使之交联激活B细胞产生应答。
当大量抗原具有重复排列相同决定簇的TI-Ag与BCR广泛交联时，可封闭BCR，使细胞处于“冻结”状态，导致B细胞产生免疫耐受性。
这可能是大量可溶性e抗原形成免疫耐受的基础。
耐受原的持续存在是维持免疫耐受的首要因素。免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除而自发终止。
这也是多数e抗原阴性、HBV-DNA阴性患者获得持续免疫应答，肝功能持续好转的理论解释。 再谈一点自己最近思考的一个问题。
大家知道，HBV-DNA前C区变异时，病毒仍持续复制，HBV-DNA（＋），HBeAg（－）。但是，可否根据HBV-DNA（＋），HBeAg（－）就可以判断为前C区变异呢？！
一病例：发现大三阳数年，肝功能正常，HBV-DNA高复制，未作任何治疗。近期第一次出现病情活动，转氨酶反复升高，查为小三阳，HBV-DNA10^7，予加用长效干扰素抗病毒治疗，2周后病毒载量下降2log，治疗5周后复查HBV-DNA（－）（<10^3），目前抗病毒治疗在续。
一般认为，HBV-DNA前C区变异对干扰素和核苷类药物治疗应答较差，停药后易复发。姚光弼教授在其《临床肝脏病学》中也提到了这一点。上述病例一直未作过任何治疗，难道是免疫压力致使病毒变异？但该患者对抗病毒治疗应答很好。是作为一个例外的个案？还是提示e抗原阴性、HBV-DNA（＋）者中有非前C区变异者？
个人考虑：随着年龄的增加，免疫耐受的情况逐渐消失，免疫激活的情况增加，病毒面临的免疫压力增加，可能导致前C区变异情况的出现。另外，还考虑一种情况，随着免疫系统的激活，是否存在这样一种可能：抗HBe的产生量超过HBeAg的产生量而表现为抗HBe（＋），但血HBV-DNA的含量下降缓慢？特别是在大三阳向小三阳自然转化的过渡阶段，是否出现这种情况的可能性大一些？
以上纯为假设推测，并未找到理论根据。
欢迎各位战友发表自己的看法。 中枢免疫耐受及耐受被突破的原因一直不清楚,我曾经设想类似于自身免疫病的模型来解释,但是,自身免疫病的发病机制也不清楚,越来越多的研究结果让人眼花缭乱,今天是DC明天是调节性T细胞,后天是NK,这表明了,许多的研究都没有抓到核心的问题,只是了解了网络调控机制中的一些路径,既不是源头,也不是唯一路径.
所以,我一以贯之的认为应该有个核心机制,至少可以确定一批人的慢性化的原因.
外周耐受,实验证据多来自体外和动物模型,包括过量抗原诱导T细胞调亡,TCR表达下调,免疫封闭(如上所提),Tr似乎也参与了此过程,其中还有自相矛盾的结果,比如有人发现病毒复制和病毒被抑制的患者,肝脏细胞内浸润的T细胞数量并我大的差距,急性感染特异性T细胞和慢性感染T细胞,虽然病毒载量差别,但是,数量和功能上似乎没有什么太大差距.
所有的这些至少不可以独立解释慢性化,让人头疼.为什么要提到HBeAg在免疫的作用,是因为,有人认为该抗原有抑制特异性免疫的作用,最有力的临床证据,就是在前c区变异多和病情的加重有关.此变异可能的情况有几个,一是免疫压力下的选择变异,如果是这样的情况,那么,该抗原抑制免疫就成为悬疑,简单地说就是在病毒的生活循环中的一个抑制免疫的抗原却成为了病毒部分被清除的靶抗原,二是肝细胞富集转录因子的变化影响导致,如果是这样,则肝脏细胞何以在初期不发生这样的变异,而后期会出现这样的变化?
在拉米夫定治疗出现YMDD变异的病人,停药不予以治疗发现仍然恢复为野生株为主,证明了野生株在遗传上的优势,和药物的筛选作用,但是,却鲜有前c区变异后来又回到野生型的例子,是否真是因为免疫压力?在其他地方的讨论也提到似乎从来没有看到一感染就是以前c区变异为主的病例的存在,似乎更加支持了机体对e抗原免疫应答是增强的判断.
那么,机体何以对e抗原的应答逐渐增强,显然不是先是滴度下降而使得免疫耐受好转所致,曾经有免疫理论认为是表位扩展,导致对e抗原应答增强,但是,这就不好解释前c区变异后反而出现了免疫损伤的加重,因为缺少了靶抗原,何以有损伤?
如果是由s抗原导致,更加不可能,因为并没有出现接着的多见的s区变异,而s抗原一如既往出现.
是不是c抗原?如果是,为什么只是在e 抗原减少或者停止分泌后出现,此前又为什么保持了耐受?
疑问一堆!
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