【专题讨论】核苷类药物抗乙肝病毒能走多远？
感觉好久没有发帖，今天接到斑竹通知，任命俺为病毒性肝炎专业讨论小组组长，与panchenwei106组长共同组织小组活动，受宠若惊，惶惶然不知所措。先谢谢斑竹及大家信任，其实就个人能力，版内藏龙卧虎，希望大家能多多赐教。本着共同发展感染版的目的，一切都可以讨论，不是吗？以下这个题目，个人考虑好久，可能有点大，与panchenwei106组长通过信，个人先发出来，欢迎大家积极讨论。
上世纪50年代初，Hitchings等首先发现嘌呤及嘧啶类代谢抑制剂具有抑制细菌核酸合成的作用，此后又发现其具有较强的抗病毒作用。嘌呤类核苷与嘧啶类核苷药主要是抗DNA病毒，它是通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶（thymidine kinase, TK），使嘌呤类核苷和嘧啶类核苷磷酸化形成三磷酸核苷类似物，从而抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与脱氧胞嘧啶核苷竞争性渗入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗DNA病毒作用。1995年Dienstag等首次使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，从此掀起了核苷类药物治疗乙型肝炎的研究热潮。拉米夫定抑制HBV的活性很强，但由于其对细胞核内HBV cccDNA无作用，故很难清除HBV。当停药后，核内的cccDNA又再次成为前基因组RNA的模板，继续复制DNA。因此，要达到完全清除乙肝病毒的目的，就需要长期、有效的抗病毒治疗。但是已经发现，使用核苷类药物长期治疗后随着疗程的延长，HBV耐药性变异株出现。解决这一难题的目前的办法是不断研制出更多、更有效的抗乙肝病毒新药：已经上市的有阿德福韦、恩替卡韦，依曲西他平、替诺福韦和克力夫定等正处于不同的试验阶段。
[color=blue]关于核苷类药物抗乙肝病毒，个人认为理想的研究趋势是：增加抗病毒活力，减少耐药，缩短疗程，降低cccDNA的含量，但最终，核苷类药物抗乙肝病毒能走多远？药物在更新，病毒在突变，随着研究的进展，层出不穷的核苷类新药，会最终成为慢性乙肝的终结者吗？如果不能，我们下一步的研究思路在哪里？ [/color] 欢迎大家积极讨论。
转自丁香园 我认为目前针对耐药所提倡
拉米耐药换阿德
阿德耐药再换拉米这种模式可以成为未来控制乙肝病毒
逐渐耗竭肝细胞内的cccDNA
而且随着新药的发展
这种轮换用药治疗应该有更多的选择
这是偶的一点浅显见解：） 个人意见：
核苷类药物将是使慢性乙型肝炎达到临床治愈的中坚力量。因为目前乙型肝炎的主要治疗途径的研究包括三个方面：
1.治疗性疫苗，在闻教授的带领下已经进行了十年，似乎到目前还没有听到什么声音，或许十年后和现在也好不了多少；
2.基因治疗：给人的感觉太虚无缥缈了，很长时间内难以进入临床，不过这个话题，倒成了某些无良的所谓专家申请课题经费的画饼；
3.唯一有希望的就只剩下核苷类药物（甚至包括干扰素）的联合治疗，从目前欧洲和美国还有香港传来的一些消息，是非常令人振奋的，两种不同类的核苷类药物联合应用，可以有效防止或者推迟耐药病毒的产生，目前正在研发的核苷类药物，包括已经上市的拉米、阿德福韦、恩替共有22种正在开发，或者已经开发成功，并成功上市！到时，我们选择药物的空间就大的多，完全有能力让慢乙肝达到临床治愈。
另外，说一下，拉米和阿德的不断交替使用的“二人转”的疗法，是不可取的，因为已经有文献表明，如果过早的停用抗病毒药物或者多次停用、使用该药，会早早的使该药丧失对病毒的活性。我以前也曾经有过这种想法，没有想到国外早就有前辈去做过，这也好，可以让我们这些后来人少走些弯路！ 核苷类新药，会最终成为慢性乙肝的终结者吗?
我认为不能！
原因：核苷类药物要想终结乙肝，只能通过cccDNA的耗竭这一途径。这需要6年？8年？还是10年？这期间还不能有DNA反跳，否则cccDNA又会得到补充。这种困难是联合用药能克服的吗？即使将来可以克服，这种长疗程，耗资巨大而且蠢笨的办法仍不能令人满意。终将退出历史舞台。目前没有更好的办法的时候，核苷类“冷冻乙肝病毒”的药物还将长期应用下去。但对其不能有太高的期待。
至于以后的方向：暂且做一个猜测：在没有出现直接杀灭病毒的药物之前，免疫调节剂应是研究的方向。目前理想的药物应该是：“扶上车，送一程，撒开手。” 我从上世纪90年代初开始从事肝病临床工作，可以说，各种剂型的干扰素都应用过，从小剂量到大剂量，从口服到注射，从单一到联合，从国产到国外，聆听专家们的抗病毒的经验报告，每每兴奋，但总是其后的失望；每一种都有有效的例子，但回过头来，那时为了要取得疗效是多么的困难，超过半数以上的复发率造成对IFN失去信心。
反之，指导1999年首次应用拉米夫定于患者，才使得作为肝炎科医生的我的信心与日俱增，，，，，正如大家认识到的一样，评价一种药物，一定要综合、客观、比较等多角度进行。2001年某次国内肝病会议上，我就听说过不少与会者私下议论“怎么应用拉米夫定效果不好”，那时我的感觉就是时下肝炎科医生的用药标准太乱了，缺乏对适应症的合理把握，包括其后甚至至今仍然存在的各种有关本类药的医疗纠纷，现在看来，的确如此。但随着对核苷类药物的深入临床研究和新药开发，以及用药经验的不断丰富，核苷类的临床价值仍然是其他任何药物无法比拟的。就像青霉素的价值，近20年来各种新的抗菌素大量涌现，青霉素本身还要过敏反应等严重副作用，为什么还能够立足于临床呢？所以我同意本栏组长意见，认为大家要一起来好好的合乎核苷类药物在乙肝治疗中的价值。
的确，治疗性疫苗和基因治疗是个漫长的追求理想的过程，二者能够达到核苷类今天的疗效估计还需要若干年！决不是舆论上对公众宣传的的那样快的应用于临床。长效IFN对乙肝适应症的更加局限、疗效、风险是要大于核苷类。
综上述乱七八糟的表述，我的观点是，需要核苷类药物贡献于临床的日子至少10年以上，需要我们做的不断总结经验、提高其应用技巧、开发新的核苷类产品。 核苷类药物抗乙肝病毒，应该是乙肝治疗史上的一个里程碑，看了最新的指南，始终有一个疑惑——抗病毒的最终目标是什么？如果从最终目标——延缓肝纤维化、肝硬化和肝癌的发生来说，这种改善是否能够单纯的用抗病毒进行解释？在临床治疗上，患者最多的问题就是：要吃几年？恐怕真的很难回答。抗病毒治疗完全应答的指标无非是e抗原的血清学转换，病毒的消失，肝功的正常。但临床上不乏看到：e抗原阴性、HBV-DNA小于检测值，抑或是肝功始终正常的，甚至部分已经出现S抗体的，照样可以发展到肝硬化。因此，在强调核苷类药物抗乙肝病毒的作用的同时，是不是应该将注意力向宿主方面考虑？打个不恰当的比喻：如果cccDNA是潜在的破坏分子的话，能不能通过某种手段激发它犯罪，趁机再进行抗病毒治疗，而这种激发与抗病毒，绝对不应该将自身的免疫机制放在次要位置。因此，我个人非常同意一片冰心战友的分析。 xinjidechun 组长本期的话题真是太有意义了 。我也发发愚见。
text 核苷类药物抗乙肝病毒能走多远？ 层出不穷的核苷类新药 会最终成为慢性乙肝的终结者吗？
说起核苷类药物，毕竟大家充满期待，但能否成为乙肝的终结者，真的很难说。我们国家目前上市的核苷类有3种：拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦。从拉米夫定上市到现在，耐药率越来越高，一年24％两年42％三年53％四年70％（aHadzyannis et al J Hepatol 2005;42(suppl 2):178）。再说说阿德福韦治疗，我记得2004年 资料表明 耐药变异率，第一年是0。第二年是2.0%，第三年3.9%，是非常低的，可是新的研究报道第一年是0，第二年是2-3%，第三年6-11%，第四年18%；随着时间推移，可能更糟－。至于阿德福韦，目前我国临床研究48周治疗变异率低(5.8%)，以后不知道怎么样。
【AASLD,2004】 HBV 交叉耐药位点（体外）
拉米夫定 V173L L180M M204I M204V
阿德福韦 A181V N236T
恩替卡韦 V173L L180M A184G S202I M204I M204V M250V
对于 走多远这个问题 我还是觉得比较乐观，毕竟核苷类药物前仆后继，即使前面几种药倒下了，还有恩曲他滨（emtricitabine，FTC）、特必夫定（telbivudine，LdT），LB80380/ANA380，Remofovir，替诺福韦（tenofovir）。 感谢大家热烈的讨论，
decktown wrote:
核苷类药物抗乙肝病毒，应该会走得比我们大多数人目前所想象的要远。其实在开始讨论这个问题之前，应该先确信自己已经真正明白HBV感染后的清除过程——特别是1999年以后的一些事情。
现在集中的几个焦点：
一、慢性乙肝治疗的理想终点是什么？我曾就此有过专题讨论
欢迎大家在这里继续讨论。
现在治疗慢性乙肝有几个目标，几个层次：
1.保肝治疗，使肝功能正常
2.抗病毒治疗，使血清DNA水平持续低水平复制
3.抗纤维化治疗，延缓肝硬化进程
4.免疫调节治疗，综合提高自身免疫功能水平，发挥非溶细胞机制清除病毒
5.降低肝癌的发生
但没有一个是以根除乙肝病毒为目标。
飞越2004 战友曾提供一篇文献Therapy of Hepatitis B — Viral Suppression or Eradication?大家有兴趣可以看一下
文中提到HBsAg的阴转作为一个非常理想的治疗终点，而且现在的派罗欣可以有3%——7%的阴转率，而拉米夫定位0，值得期待。但我觉得欠妥。
首先，存在自然状态下的HBsAg的阴转，比例虽然很低，<1%，（可惜没有确切数据）；其次，存在s区的变异；再次，而且我见过一例HBsAg的阴转后半年又阳转了的。正如parrot战友所说，一万只天鹅里，只要有一只是黑的，你就不能说天鹅全是白的。
个人对用尽量短的疗程清除cccDNA，做为一个理想的治疗终点还是很赞同的。
在准中之家关于治疗终点的讨论：
decktown wrote:
xinjidechun wrote:
cccDNA可十分稳定的存在于肝细胞核中。HBV一旦感染人体， cccDNA就难以消失。
这句话可能是错的啊。
成年人中HBV急性感染过程的90%是自限性过程，急性感染过程中近乎100%的肝细胞都感染过HBV（都曾有过cccDNA），这些cccDNA中的90%在感染开始后的第7-12周内被清除——通常（P>=0.9）在6个月内减少到不能维持慢性感染状态的水平。
HBV一旦感染人体， cccDNA就难以消失？
xinjidechun wrote:
因此cccDNA很难彻底消亡，可以说，cccDNA和肝细胞是“共存亡”。
如果cccDNA和肝细胞真的是“共存亡”——那么彻底治愈HBV感染就没有必要以清除cccDNA为目标，因为急性HBV感染的结局很好。
事实上，绝大多数情况下是肝细胞”存“ 而 cccDNA”亡“（Proportion>90%?）——这就是被各位忽略了的HBV感染的”非溶细胞清除“过程（Proportion>90%！）。
我在版内关于cccDNA的论述：
乙肝病毒DNA复制周期开始于共价闭合环状DNA（cccDNA）转录为前基因组RNA。cccDNA可十分稳定的存在于肝细胞核中。HBV一旦感染人体， cccDNA就难以消失。乙肝病毒携带者，肝细胞分裂为子代细胞时，cccDNA随之也复制到子代肝细胞中；而乙型肝炎病人，肝细胞大量坏死后，肝脏再生新的细胞，cccDNA就会重新感染再生细胞， cccDNA继续复制。所以HBV cccDNA很难消失。
??资料表明，cccDNA的半衰期为33～70天，只要肝细胞中还存在cccDNA，乙肝病毒的复制就不会停止，即使在药物的强烈抑制下，肝细胞中的cccDNA仍然在少量复制，补充到cccDNA库中。因此停用药物后，多会恢复复制。IFNα由于有免疫调节作用，因此在停药后会有持续效应，能持续抑制cccDNA的复制，最终耗竭cccDNA库，从而使cccDNA消失。不过一般多需要较长期用药。而拉米夫定虽然在用药时对cccDNA抑制作用强，但由于它没有免疫调节作用，停药后也就没有后续效应，从而很难耗竭肝细胞内cccDNA库，因此停药后很容易复发。
??CccDNA的消亡取决于感染肝细胞。慢性乙型肝炎患者，5～40％的肝细胞被感染乙肝病毒。感染肝细胞源源不断地复制cccDNA，并分泌到血清中。血清HBV DNA的转换半减期是1.2日；也就是说，血清中HBV DNA在1天以后，约有50％是新复制的病毒。正常情况下，健康肝细胞的半衰期是200余天。 而慢性乙型肝炎，在炎症活动时，肝细胞破坏、坏死较快，半衰期约为10天，因此每日可减少7％的感染肝细胞（此时如不治疗，再生肝细胞仍可被感染）；如果炎症静息，肝细胞的破坏延缓，半衰期约为100天，这样每日可减少0.3％的感染肝细胞。由此可见感染肝细胞的清除是非常缓慢的，而再生肝细胞或子代细胞又被再感染，因此cccDNA很难彻底消亡，可以说，cccDNA和肝细胞是“共存亡”。尤其是炎症静息时，感染肝细胞相对长寿命，cccDNA更难清除。
??在我国，慢性HBV感染很难清除，有三个原因：1、如上所述，cccDNA很难消亡。2、我国病人多位婴幼儿时期感染，在长期慢性携带后发病，都有不同程度的免疫耐受性，因此和西方病人相比，我国病人的血清抗体转换率低，复发率高。3、部分病人，HBV DNA早期整合到感染肝细胞的细胞核染色体中，成为肝细胞染色体的组成成分，此后随着肝细胞染色体的复制、分裂而复制、分裂，不能清除。
以上是摘自骆抗先教授的文章，cccDNA很难消亡应该是指慢性乙肝病人而言，但成人感染乙肝确实有90%自愈。非溶细胞机制抗病毒作用当然不能排除：哪位战友能将急性乙肝的自愈做一个解释？是否涉及cccDNA的出现与消失？我想会对最终治疗慢性乙肝起到一定作用。
我的观点是，要根除乙肝，即慢性乙肝治疗的一个理想终点：
1.对于没有发生乙肝病毒与肝细胞融合的患者，根治乙肝的办法就是彻底清除共价闭合环状DNA。
2.对于已经发生乙肝病毒与肝细胞融合的患者，希望从基因治疗的途径，敲除融合基因。
3.退而求其次，可以采取某种措施，将乙肝病毒人为改造成某种非致病病毒，不但本身不致病，代谢产物也不致病，也不会出现免疫损伤
二、慢性乙肝的终结，大家比较倾向的意见是采用联合用药，这点我也赞同。有人举到青霉素的例子来类比，个人感觉将乙肝与结核来类比如何？有很多相似的地方，结核的治疗发展史我不是很清楚，那位战友开一下课？我想会有很多启发。
欢迎继续讨论，就乙肝的理想治疗终点，核苷类药物的前景，我上面提到的两点等等 今晚上在检索上面的问题，误打误撞找到一个张定凤教授的幻灯，跟咱的讨论题目居然惊人的像，因为幻灯太大，近20兆，英文居多，表格居多，所以我摘取了标题供大家分享一下，看看大家的思路与风范：
[b][color=red]核酸类似物能清除HBV cccDNA吗？
HBV DNA 的变异株复制能力低还是高？
清除乙型肝炎病毒还有什么途径？
1. 钙通道及Tyrosine kinase inhibitor 的作用
2. Ras 可能是多种因素抑制乙型肝炎病毒基因复制的枢纽
3. TNF 可能是通过 NF-kB抑制乙型肝炎病毒基因复制
4.HBV DNA 基因整合的条件是什么？
1.HBV的那种病毒蛋白引起细胞免疫可以清除病毒？
2.乙型肝炎病毒的免疫耐受和产生及／或接受细胞毒性T细胞的宿主的免疫状态有关
3.急性乙型肝炎的病毒清除主要依靠特异性CD8+ T细胞。
4.乙型肝炎的病毒清除主要依靠1型细胞因子还是2型细胞因子？
5.干扰素的抗病毒治疗的作用机理是什么？小提琴手？还是交響乐团？
6.联合治疗是抗乙肝病毒治疗的方向。
7.核(苷)酸类似物/不同靶位/不同机制药物联合治疗可以提高效果
8.核酸类似物抗乙肝病毒的作用已无用置疑，对Lamivudine耐药毒株有效药物不断出现。
核(苷)酸类似物为基本药物，和其他不同靶位不同机制药物药物合用。
激活乙型肝炎的特异性细胞免疫功能的药物。DNA疫苗在鴨体内可提高疗效。
RNA干扰体[/color][/b]这是他老人家最后的小结：
人体抗乙型肝炎是一个復合过程，包含病毒，及机体抗病毒免疫各个方面。
抗病毒治疗也应采取联合治疗，包括核(苷)酸类似物，特异性细胞免疫功能及非特异性细胞免疫功能药物，进行科学化合理配置。
希望大家就我楼上的问题继续讨论。 这个问题很好，4、5年前我在上研究生期间曾就这个问题与师弟们激烈探讨过，如今学科飞速发展，抗病毒药物层出不穷，这样的宏观问题愈发重要。
我谈谈自己的看法：
1.HBV与HCV、HIV之间的差别
楼上很多战友都谈到了借鉴其他病毒感染，特别是抗HIV治疗经验，其实最早一批抗HBV核苷类似物就是来自于治疗AIDS药物。但是我们应该看到RNA病毒感染与DNA病毒感染之间存在本质差别。对于人类而言，一般来说RNA病毒是外源的，不太容易建立长期感染，容易清除（HIV除外，因为HIV恰恰感染人类防御部队）；而DNA病毒是固有病毒，有很多DNA病毒（如HPV，HSV，EBV等）可以在人体内长期存在。换言之，长期进化中很多DNA病毒（包括HBV）已经与人类形成共存状态，一损俱损。尽管这些DNA病毒在某些条件下，也可以导致人类疾病，但是已经学会了如何保护自己逃避免疫清除。正因为此，所以不难理解为何同样的药物，HCV疗效远胜于HBV。
2.细菌与病毒之间的差别。
有些人认为抗病毒耐药类似于细菌耐药。尽管有相似性，但二者之间仍有很大不同。任何细菌都是细胞生物，二分裂增殖，而病毒简单的多，繁殖速度快得多，更容易变异。而且不同的抗生素靶位各异，但核苷类似物本质上都是抑制基因复制。所以核苷类抗病毒药物显得更容易失效。
3.关于乙肝治疗的终点
理论上乙肝治疗的终点肯定是完全清除HBV，还原一个“干净”的肝脏。实际上这个目标几乎无法实现。有很多报道认为，即使是HBV急性感染清除后，HBV仍然可以在肝脏中终身存在，甚至可以长期表达病毒蛋白，导致表面抗体和核心抗体长期阳性。
其实治疗疾病的最终目的都是延长生存时间，改善生活质量。既然无法完全清除病毒，我们是否可以变换一个思路：变“剿杀”病毒为“安抚”病毒。
总之，由于作用机制类似，无论单用还是联合使用核苷类抗病毒药物都难以彻底清除HBV。或许联合针对其他靶位的药物（如抑制核心蛋白装配）效果更好些。但是HBV已经完全适应人体环境，甚至有些密不可分，生活周期中很多过程完全依赖宿主蛋白，过强的治疗难免伤人伤己。治疗乙肝任重道远。 莫伊凡 wrote:
1.HBV与HCV、HIV之间的差别
楼上很多战友都谈到了借鉴其他病毒感染，特别是抗HIV治疗经验，其实最早一批抗HBV核苷类似物就是来自于治疗AIDS药物。但是我们应该看到RNA病毒感染与DNA病毒感染之间存在本质差别。对于人类而言，一般来说RNA病毒是外源的，不太容易建立长期感染，容易清除（HIV除外，因为HIV恰恰感染人类防御部队）；而DNA病毒是固有病毒，有很多DNA病毒（如HPV，HSV，EBV等）可以在人体内长期存在。换言之，长期进化中很多DNA病毒（包括HBV）已经与人类形成共存状态，一损俱损。尽管这些DNA病毒在某些条件下，也可以导致人类疾病，但是已经学会了如何保护自己逃避免疫清除。正因为此，所以不难理解为何同样的药物，HCV疗效远胜于HBV。
莫战友确实很有道理,在对HCV的研究中发现,HCV诱导的天然免疫(主要是a-干扰素)是非常强大的,但是,慢性化率达到60-70%,在HBV成人感染中,几乎不能够检测到天然免疫,可能于目前的检测方法的灵敏度有关,但是,至少说明了比之HCV要弱得多,却有90-95%的痊愈率.这似乎和RNA遗传物质关系很大,因为接下来的研究,发现HCV的病毒抗原多数可以在不同的机制上诱导对a-干扰素的抵抗.说明了天然免疫不是清除病毒的依据.这在目前的天然免疫干扰素的抗病毒治疗中已经表现出来,所以靠a-干扰素清除病毒,几乎没有可能.
核苷类似物,如果不是当作一个药物来看待的话,倒是很乐意把它当作构造的一个特殊的环境,这个复制环境对病毒并不十分有利.为什么要提到复制环境这个东西,还是应该从HBV的嗜肝性说起.肝脏表面的受体当然是病毒定植的必然途径,但是,肝脏细胞提供了一个丰富的复制酶类才是HBV得以存在的复制环境,改变这个环境,比如说使用了核苷类似物或者个体之间的差异,病毒同样会发生选择变异.此区别与我们通常说的免疫压力的选择作用.所以,即使目前的多种药物轮用,或者是将来的联用,实际上都是增加或者改变作用位点,理论上尚无法证明存在一个高度保守的序列,其对病毒的复制是必须的,任何其他的变异都可以导致遗传失能,所以理论上任何核苷类似物都不可能根本上清除病毒.正如贴主所说,在健康的人体内仍然有病毒,一个推论上的解释:把病毒分为慢和急病毒,慢病毒可以通过改变其复制能力适应宿主并且长期存在,而无法清除,在免疫学上也有佐证,过低的抗原总是诱导耐受,所以,微量病员的存在是完全可能的.上面的讨论试图推导出,完全清除病毒是不可能的,当然也包括cccDNA.
明白清除病毒是伪问题以后,才明白的治疗的终点和可能的途径是什么?只要是感染都按照急性感染的自然过程进行,HBV就不是什么心病.所以最最关键的是找到导致急性和慢性感染两种不同结局的最初的免疫差异.我个人认为治疗的根本途径是免疫,而核苷类似物延长生存机会,无疑是有利的.
现在对慢性感染机制的研究已经日渐衰落,直接抑制病毒似乎更容易让那些外行的课题评审激动,即使进行的研究也局限在对慢性化后发生后的事件的探索,就好象只摸瓜不摸藤.导致病毒急性康复的理由只有一个,那就是感染前的免疫状态,而导致慢性化却有N多的方面导致,显然是不符合逻辑.导致慢性的理由也应该只有一个,就是感染前的免疫状态. 不能将HBV简单定义为DNA病毒，因为实际上它完全是RNA病毒的表现，另外，cccDNA的稳定性肯定超出我们的想象，病毒的目的很明确，他的目的不是要杀死宿主，对宿主的损伤时他目的的副作用，他的目的是生存，而宿主也很明确，就是让容易感染的宿主在进化中淘汰掉，这是自然界中真正造成疾病的原因，但是人类发展了医学，阻止了进化，所以才造成现在一些现象，这也是HBV的致病性不是很强的原因，就是为了让自己能够购生存下去。HIV的潜伏期长也是这个原因。核苷类药物应该还是关注耐药性，阿德福为的耐药性肯定不是想厂家说的那样，恩悌卡位更不要说了，如果那样，说明抑制效率不行，临床上好像也事实如此，抑制能力和耐药是成反比的吧。 随着更多的新的抗病毒药物的问世，最近关于慢乙肝抗病毒治疗的讨论如火如荼，好不热闹。我想目前以清除病毒作为治疗终点为时尚早，我们应当做的是尽量合理的利用这些药物以期既能达到抑制病毒使病情得到长期控制又能减少病毒耐药反弹的几率，为替代药物的应用打好基础，之如拉米夫定耐药后应用恩替卡维较易产生耐药。在pubmed上找了几篇最近的文章，凑凑热闹。
Entecavir: A new treatment option for chronic hepatitis B.
Zoulim F.
J Clin Virol. 2006 Mar 1; [Epub ahead of print]
INSERM Unit 271, Liver Department, Hotel Dieu Hospital, Hospices Civils de Lyon, Universite Lyon 1, 151 Cours Albert Thomas, 69003 Lyon, France.
Because of the slow kinetics of viral clearance and the spontaneous genetic variability of hepatitis B virus (HBV), antiviral therapy of chronic hepatitis B remains a clinical challenge. Despite the recent development of lamivudine, adefovir dipivoxil and pegylated interferon alpha for the treatment of chronic HBV infection, there is still a major need for new antiviral compounds. Entecavir, a guanosine analog, has been recently approved in US for the therapy of chronic hepatitis B and its registration is expected soon in Europe. Extensive studies have been performed to characterize its antiviral activity in enzymatic and tissue culture models, as well as in animal models of HBV infection. In clinical trails, entecavir administration was associated with a significantly more potent viral suppression compared to lamivudine, and a significant advantage in terms of biochemical and histological improvement compared to lamivudine. Entecavir was tolerated as well as lamivudine in these phase III trials. No case of resistance was detected after two years of therapy in nucleoside naive patients. Treatment of patients with lamivudine failure requires a higher dosage of entecavir and induces a significant decline in viraemia levels. However, 10% of these patients developed entecavir resistance after two years of therapy. The availability of entecavir as a new treatment option is providing clincians more choice to keep both viral replication and liver disease under control. This provides new hope for improved treatment concepts for chronic HBV infection.
PMID: 16515882 [PubMed - as supplied by publisher]
恩替卡维：治疗慢性乙肝的新选择
由于HBV较慢的病毒清除动力学和自发的基因变异性，慢性乙肝的抗病毒治疗仍然是目前临床面对的重大挑战之一。尽管近些年研制出了治疗慢性乙肝的拉米夫定、阿德福韦和peg-INFa这些药物，但仍然需要新的抗病毒药物问世。
恩替卡维，一种鸟嘌呤核苷类似物，已经在美国得到批准用于治疗慢性乙肝并且预期在不久以后将会在欧洲得到批准。现在已经在酶学，组织培养模型以及HBV感染动物模型等方面进行了大量的研究以找出该药抗病毒效能的特征。在临床试验方面，恩替卡维比拉米夫定更能有效地抑制病毒，并且在生化和组织学的改善方面优于拉米夫定。在这些III期临床试验中患者能够较好地耐受恩替卡维。在首次应用核苷类抗病毒药物的患者中没有发现恩替卡维耐药的病例。拉米夫定治疗失败的病人需要服用更高剂量的恩替卡维，这样可以使病毒载量显著降低；但这些病人中有百分之十的比例在服用恩替卡维两年后发生耐药。恩替卡维作为一个新的治疗选择为临床抑制病毒复制和控制肝脏疾病提供了更多的机会，为更新慢性HBV感染的治疗概念提供了新的希望。
Clin Lab. 2006;52(1-2):43-7.
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Hepatitis B virus genotypes and response to antiviral therapy.
Enomoto M, Tamori A, Nishiguchi S.
Department of Hepatology, Osaka City University Medical School, Osaka, Japan.
Hepatitis B virus (HBV) infection is an important health problem worldwide. The virus has been classified according to 8 genotypes (A-H) based on sequence divergence. Most genotypes have specific geographic distributions; genotypes A and D are prevalent in Western Europe and North America, and genotypes B and C are prevalent in East Asia and Oceania. Currently accepted treatment for chronic hepatitis B includes interferon alpha, or the nucleoside/nucleotide analogues lamivudine and adefovir. The impact of HBV genotypes on response to antiviral therapy has been studied. HBV genotypes D and C are associated with a lower rate of favorable response to interferon alpha therapy than genotypes A and B, respectively. A study in Germany suggested that the rate of resistance to lamivudine was higher in patients with HBV genotype A infection than in patients with genotype D infection. No difference in the risk of lamivudine resistance is found between patients with genotype B and patients with genotype C. In patients with genotype C infection, however, virological response is worse during lamivudine therapy, and is also less durable after the discontinuation of therapy than in patients with genotype B infection. Determining the genotype could be helpful for predicting the outcome of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B.
PMID: 16506363 [PubMed - in process]
乙肝病毒的基因型和抗病毒治疗的应答
乙肝病毒感染是一个世界范围内的重要的健康问题。该病毒被按照基因序列的差异分为八个基因型（A-H）。大多数基因型都有其独特的基因分布：A基因 型和D基因型在欧洲和北美流行，C基因型和B基因型在东亚和大洋洲流行。最近公认的用于治疗慢性乙型肝炎的包括INFa和核苷类似物（拉米夫定和阿德福韦）。在基因型对于抗病毒应答影响方面已经有所研究，A基因型慢性乙肝患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型,B基因型患者高于C基因型。德国的一项研究显示，A基因型较D基因型更容易产生拉米夫定的耐药，而在B基因型和C基因型中没有显著差异。C基因型病毒对拉米夫定治疗的病毒学应答以及土对于停药的耐受性都较B基因型差。基因型的检测将有助于预测慢性乙肝患者抗病毒治疗的结果。
: Transplant Proc. 2006 Mar;38(2):579-83.
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Prophylactic use of low-dose, on-demand, intramuscular hepatitis B immunoglobulin and lamivudine after liver transplantation.
Karademir S, Astarcioglu H, Akarsu M, Ozkardesler S, Ozzeybek D, Sayiner A, Akan M, Tankurt E, Astarcioglu I.
Department of General Surgery, Dokuz Eylul University, School of Medicine, Izmir, Turkey. [email]sedat.karademir@deu.edu.tr[/email]
The combination of hepatitis B immunoglobulin (HBIG) and antivirals (nucleos[t]ide analogs) has extended the applicability of orthotopic liver transplantation (OLT) for patients with hepatitis B virus (HBV)-related liver disease. However, HBIG administrations have an extremely high cost. Herein, we evaluated our results with low-dose, on-demand, intramuscular HBIG plus lamivudine (LAM) prophylaxis after OLT. The HBV DNA status in 40 patients at the time of OLT determined the treatment: group A (n = 22), HBV DNA (-), no antiviral pretreatment; group B (n = 11), HBV DNA (-), after LAM; group C (n = 3), HBV DNA (+) after LAM (LAM resistance/Adefovir [ADV] unavailable); group D (n = 2), HBV DNA (+), no antiviral pretreatment; and group E (n = 2), HBV DNA (-) after LAM + ADV (LAM resistance/ADV available). Five patients died within 12 months after OLT unrelated to HBV infection. The remaining 35 patients were followed for a median duration of 16 months (range, 6-93 months). Only two recipients from group C, who were transplanted despite LAM resistance + no ADV pretreatment, revealed recurrent HBV infections at 14 and 16 months posttransplantation; they were then treated successfully with ADV as it became available. The third group C recipient had undetectable HBV DNA at 18 months after OLT. The mean cumulative doses of HBIG administered within the first, second, and third years were 34,014, 5258, and 5090 IU, respectively. In conclusion, low-dose, on-demand, intramuscular HBIG plus (LAM +/- ADV) prophylaxis is a safe, efficient, and cost-effective regimen to prevent recurrent HBV infection following OLT. OLT despite untreated LAM resistance may require sustained higher serum HBsAb levels after surgery.
HBeAg阴性慢性乙肝患者的内科治疗
最近，有5种药物被批准用于慢性乙肝的治疗：IFN-alfa，PEG-IFN-alfa 2alfa，lamivudine, adefovi和entecavir。每种药物都有其局限性。IFN-alfa和PEG-IFN-alfa 2alfa仅对少数患者有效且因为有较多的副反应而限制了该药的耐受性。拉米夫定的长期治疗因为病毒变异而受到限制。阿德福韦有较好的耐受性和较低的耐药发生率，但是抗病毒疗效并不乐观。最近刚刚注册的恩替卡维具有更好的抗病毒效果，但其远期疗效和耐药状况仍需进一步研究。这些抗病毒药物在停药后仅能诱导少数患者产生持久应答，因此多数患者需要无限期的用药。在一段旨在明确治疗的适应症和目标的关于乙肝病毒自然史的简要概括后，本综述集中阐述HBeAg阴性慢性乙肝的IFN和 PEG-IFN-alfa治疗。 核苷类药物在抗乙肝病毒治疗中的作用是肯定的,但是否能成为乙肝病毒的终结者不好说.在临床中大家可能会看到有些病人用了多年拉米夫定病毒仍然在较低水平波动,E抗体也没产生,而另一些类似患者仅注意生活保养却已发生了血清学转换,HBVDNA阴性,肝功正常.HBV感染史一般可分为三个期,即免疫耐受期,免疫清除期,非活动或低(非)复制期.儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于５和１０年后发展为非活动或低(非)复制期的比例分别为５０％和７０％．而拉米夫定两年或多年的血清转换率也仅３０％左右．另外上面各位战友也说到了有不少病人血清学已发生了转换，ＤＮＡ已阴转，甚至ＨＢＳＡb已阳性仍然发展为肝硬化，肝癌．因此可能与这些病人的基因差异，免疫功能及生活习惯诸多因素相关．所以是否从调节病人免疫，基因方面着手更长远，但这又是很困难的．．．？？？ 1.Configuration and replication competence of hepatitis B virus DNA in peripheral blood mononuclear cells from chronic hepatitis B patients and patients who have recovered from acute self-limited hepatitis.
Torii N, Hasegawa K, Joh R, Hayashi N.
Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, 8-1 Kawadacho, Shinjuku-ku, 162-8666, Tokyo, Japan
Several studies have reported the presence of hepatitis B virus (HBV) DNA in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). However, the mode of existence, infectivity and replication competence of HBV DNA in PBMCs remain unclear. To clarify these questions, we assayed for covalently closed circular DNA (cccDNA) and integrated HBV DNA in PBMCs from ten patients who had recovered from acute self-limited hepatitis B (AH and 14 chronic hepatitis B (CH patients. HBV DNA was detected in all six CHB patients who were positive for hepatitis B e antigen (eAg), and cccDNA was detected in five. HBV DNA was detected in seven of the eight CHB patients who were negative for eAg, and cccDNA was detected in three. HBV DNA and cccDNA was also detected in five and two of the ten AHB patients, respectively. Integrated HBV was not detected in PBMCs of any patients. HBV DNA presence and replication competence in PBMCs are associated with eAg-positive phenotype. Sequence analysis revealed that the source of HBV DNA differed between PBMCs and serum. Even in patients who have recovered from AHB, replicable HBV may persist in PBMCs.
2.Immune suppression uncovers endogenous cytopathic effects of the hepatitis B virus.
Meuleman P, Libbrecht L, Wieland S, De Vos R, Habib N, Kramvis A, Roskams T, Leroux-Roels G.
Center for Vaccinology, Ghent University and Hospital, Building A, First Floor, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium.
It is generally accepted that the host's immune response rather than the virus itself is causing the hepatocellular damage seen in acute and chronic hepatitis B virus (HBV) infections. However, in situations of severe immune suppression, chronic HBV patients may develop a considerable degree of liver disease. To examine whether HBV has direct cytopathic effects in severely immune compromised hosts, we have infected severe combined immune deficient mice (uPA-SCID), harboring human liver cells, with HBV. Serologic analysis of the plasma of HBV-infected animals revealed the presence of extremely high amounts of viral genomes and proteins. Histological analysis of the livers of uPA-SCID chimeras infected with HBV for more than 2 months showed that the majority of human hepatocytes had a ground-glass appearance, stained intensely for viral proteins, and showed signs of considerable damage and cell death. This histopathologic pattern closely resembles the picture observed in the livers of immunosuppressed HBV patients. These lesions were not observed in animals infected with HBV for less than 1 month. Ultrastructural analysis of long-term-infected hepatocytes showed a highly increased presence of cylindrical HBsAg structures, core particles, and Dane particles compared to short-term-infected hepatocytes. These long-term-infected hepatocytes also contained elevated amounts of HBV cccDNA. In conclusion, HBV causes dramatic intracellular changes and hepatocellular damage in the human hepatocytes that reside in a severely immune deficient mouse. These lesions show much resemblance to the ones encountered in immunosuppressed chronic HBV patients. Our observations indicate that HBV may be directly cytopathic in conditions of severe immune suppression.
最近查了几篇文献，与大家共享。先把摘要拿来与大家一起讨论一下
1.文献1吸引人的地方，在于找到了完全自限的急性乙肝，与慢性乙肝一起研究其外周血的病毒情况，结果发现，cccDNA也存在于部分完全自限的急性乙肝的外周血单个核细胞。他们的结论是要说明，肝移植中，要注意HBsAg阴性的供肝者。
2.文献2意在阐明，如果生物体处在免疫抑制状态，则病毒本身也会造成肝细胞的损害。
我的问题是：
1.谁有急性乙肝自限的随访资料？如果急性乙肝自限者对自身已经不再构成健康问题，那么，cccDNA的清除还有必要吗？
2.关于病毒对人体的肝损伤，一方面要维持人体在一个比较理想的免疫状态（如何理想？），一方面要减少病毒数量，这样即使在人体免疫功能低下时也不至于也不至于有太多地损害。这是现在核苷类药物的理想目的吗？
3.真的如Parrot战友所说，清除乙肝病毒是一个不可能的问题吗？就现在的艾滋病毒，我也有同样的问题。诚然，能让人体与病毒共存而互不侵犯，实在是一个不错的选择，可是，病毒在体内，总是让人类不放心的，尤其他在不断的变异着。
今天真是晕了，想不明白了，问题一大堆............ xinjidechun wrote:
1.Configuration and replication competence of hepatitis B virus DNA in peripheral blood mononuclear cells from chronic hepatitis B patients and patients who have recovered from acute self-limited hepatitis.
Torii N, Hasegawa K, Joh R, Hayashi N.
Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, 8-1 Kawadacho, Shinjuku-ku, 162-8666, Tokyo, Japan
Several studies have reported the presence of hepatitis B virus (HBV) DNA in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). However, the mode of existence, infectivity and replication competence of HBV DNA in PBMCs remain unclear. To clarify these questions, we assayed for covalently closed circular DNA (cccDNA) and integrated HBV DNA in PBMCs from ten patients who had recovered from acute self-limited hepatitis B (AH and 14 chronic hepatitis B (CH patients. HBV DNA was detected in all six CHB patients who were positive for hepatitis B e antigen (eAg), and cccDNA was detected in five. HBV DNA was detected in seven of the eight CHB patients who were negative for eAg, and cccDNA was detected in three. HBV DNA and cccDNA was also detected in five and two of the ten AHB patients, respectively. Integrated HBV was not detected in PBMCs of any patients. HBV DNA presence and replication competence in PBMCs are associated with eAg-positive phenotype. Sequence analysis revealed that the source of HBV DNA differed between PBMCs and serum. Even in patients who have recovered from AHB, replicable HBV may persist in PBMCs.
2.Immune suppression uncovers endogenous cytopathic effects of the hepatitis B virus.
Meuleman P, Libbrecht L, Wieland S, De Vos R, Habib N, Kramvis A, Roskams T, Leroux-Roels G.
Center for Vaccinology, Ghent University and Hospital, Building A, First Floor, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium.
It is generally accepted that the host's immune response rather than the virus itself is causing the hepatocellular damage seen in acute and chronic hepatitis B virus (HBV) infections. However, in situations of severe immune suppression, chronic HBV patients may develop a considerable degree of liver disease. To examine whether HBV has direct cytopathic effects in severely immune compromised hosts, we have infected severe combined immune deficient mice (uPA-SCID), harboring human liver cells, with HBV. Serologic analysis of the plasma of HBV-infected animals revealed the presence of extremely high amounts of viral genomes and proteins. Histological analysis of the livers of uPA-SCID chimeras infected with HBV for more than 2 months showed that the majority of human hepatocytes had a ground-glass appearance, stained intensely for viral proteins, and showed signs of considerable damage and cell death. This histopathologic pattern closely resembles the picture observed in the livers of immunosuppressed HBV patients. These lesions were not observed in animals infected with HBV for less than 1 month. Ultrastructural analysis of long-term-infected hepatocytes showed a highly increased presence of cylindrical HBsAg structures, core particles, and Dane particles compared to short-term-infected hepatocytes. These long-term-infected hepatocytes also contained elevated amounts of HBV cccDNA. In conclusion, HBV causes dramatic intracellular changes and hepatocellular damage in the human hepatocytes that reside in a severely immune deficient mouse. These lesions show much resemblance to the ones encountered in immunosuppressed chronic HBV patients. Our observations indicate that HBV may be directly cytopathic in conditions of severe immune suppression.
最近查了几篇文献，与大家共享。先把摘要拿来与大家一起讨论一下
1.文献1吸引人的地方，在于找到了完全自限的急性乙肝，与慢性乙肝一起研究其外周血的病毒情况，结果发现，cccDNA也存在于部分完全自限的急性乙肝的外周血单个核细胞。他们的结论是要说明，肝移植中，要注意HBsAg阴性的供肝者。
2.文献2意在阐明，如果生物体处在免疫抑制状态，则病毒本身也会造成肝细胞的损害。
我的问题是：
1.谁有急性乙肝自限的随访资料？如果急性乙肝自限者对自身已经不再构成健康问题，那么，cccDNA的清除还有必要吗？
2.关于病毒对人体的肝损伤，一方免疫状态（如何理想？），一方面要减少病毒数量，这样即使在人体免疫面要维持人体在一个比较理想的功能低下时也不至于也不至于有太多地损害。这是现在核苷类药物的理想目的吗？
3.真的如Parrot战友所说，清除乙肝病毒是一个不可能的问题吗？就现在的艾滋病毒，我也有同样的问题。诚然，能让人体与病毒共存而互不侵犯，实在是一个不错的选择，可是，病毒在体内，总是让人类不放心的，尤其他在不断的变异着。
今天真是晕了，想不明白了，问题一大堆............
关于第一篇文献,我觉得还是找全文看看,因为目前尚没有建立特异性很可靠的cccDNA的检测方法,很多结论的可靠性需要检验.但是,不影响这个观点,因为已经发现2.5阳性的供者移植后发现病毒复制.补充一个急性乙肝的资料,就是在骨髓移植中曾经感染过临床康复的病人,免疫抑制治疗后病毒再次复制.
第二篇文献作者似乎想说明没有免疫损伤也存在肝细胞的损伤,但是,这和以前几乎许多的研究并不一致,如果此结论是成立的,那么前面的结论就靠不住,我觉得现在还不能够这样说.
关于治疗终点,2005年中华传染病杂志请国内的知名专家弄了个增刊,结果是不知所云不说,而且漏洞不少,不知道是研究生写点东西糊弄大家一下还是其他什么,很显然,大家都糊涂.
为什么这个问题这样糊涂呢?我觉得和乙肝的发病机制不清楚有关,现在等于绕开机制抗病毒,实际上是免疫研究上的无奈,楼主提的几个问题,其实就是大家的问题.
cccDNA既然作为一个问题提出来,还是有意义的,关键的是要搞清楚,病毒采取这样的策略有什么意义,对复制和宿主有什么影响,其形成和表达受什么调控,这些问题都绕开了,大家不知道谈的什么cccDNA?不了解怪物,如何对付怪物,运气? 这个话题我也很感兴趣。
我想：问题主要可能不是核苷类药物能走多远的问题，而是HBV的整个生活周期什么时候能彻底被揭示出来的问题。等到那个时候，HBV就不是问题了。因此，防治HBV，本质上是个基础研究问题，急功近利是不会成功的。
目前，我们对HBV的生活周期还是很不清楚，我能想出的问题有以下几个：
1.细胞受体到底是什么？
2.进入细胞后，如何脱壳？
3.HBV DNA或DNA-protein复合物如何入核？
4.到了核中以后，如何从非环闭状态转换成共价环闭状态？
5.pgmRNA在胞浆中如何包装？如何又能回输到核内，来补充cccDNA库？
6.病毒颗粒如何释放？
7.HBV患者中，仅肝细胞内有HBV吗？肾里好像也会有。其他组织呢？核苷类药物对非肝组织渗透性如何？是否存在死角－HBV可进入而核苷药物不能进入从而一旦停药，则从死角复燃？
8.HBV－免疫系统相互作用。这是个大问题。我对免疫不熟，应该包括很多内容。
9.HBV各组分之间，如何相互作用？比如HBc-HBsAg, pgmRNA-pol-HBc。
核苷药物，主要都是针对问题5所涉及的过程。
而如果以上其他问题有所突破，都会给药物开发指出明确的方向。因此，思路或许不必局限在核苷类药物上。
此外，阿德福韦似乎也不能停药。不知道恩替卡韦是否也如此？ 近年，我国在有关慢乙肝攻关上出现了三类代表性观点。乐观派预测，慢乙肝将在3～5年内被攻克。此观点使人联系到1971年美国尼克松总统发起的全国癌症研究计划，其用意是在1976年庆祝美国建国200周年庆典时宣布癌症已被攻克，事实证明其目标是不切实际的。新近提出的口号“中华无乙肝”反映了人们的美好愿望和战胜乙型肝炎病毒（HBV）的决心，但被部分商家利用来推广和兜售其所谓特效药。乐观派不可取的理由是：①抗病毒治疗至今尚无特效药，其中慢乙肝因系长期感染，更难彻底治愈；②迄今尚未见可彻底治愈慢乙肝的潜在药物，故所谓“3～5年被攻克”之说亦不能成立；③即使已有特效药或潜在的特效药，考虑到我国的慢乙肝病人以低收入人群为主，实际上不可能承受其巨额开支，更何况这些治疗都是长期的。以现有的抗HBV药物α-干扰素（IFN-α）及拉米夫定为例，我国慢乙肝中应用上述药物者比例很低，且其中经过规则治疗者更少。④即使假定所有慢乙肝病人均能支付巨额治疗费，考虑到该病在长达数十年的反复发作中，已形成复杂的疾病谱，在部分疾病的病理生理过程中，针对HBV的宿主免疫发病机制已不起主要作用，故单纯的抗病毒治疗则不能解决问题。
悲观派提出，慢乙肝是不可治愈或至少是难以治愈的。其理由是，现有的抗病毒药物只能抑制而不是清除病毒，故须长期、多次进行治疗。此观点的主要问题是忽略了宿主免疫反应的作用。实际上，只要掌握好时机（即在免疫清除期）进行抗病毒治疗，此种内外夹攻的治疗成效是明显的，也证明慢乙肝是可以治愈的。
上述两种观点的主要问题，是未正确评估当前的慢乙肝抗病毒治疗现状。乐观派致使各种慢乙肝病人趋之若鹜，但又拿不出真正特效疗法，特别是对处于免疫耐受期的慢乙肝患者更无良策，致使广大慢乙肝病人满怀希望而来，最终败兴而归。悲观派则使慢乙肝病人对现有的抗病毒疗法感到失望，从而转向各种广告，最后上当受骗。
正确的观点应是理智派。该观点一方面充分认识以下抗HBV治疗的难点：①我国的HBV以母婴传播为主，易形成慢性携带；②围产期感染者与成人感染者相比，更易形成慢性免疫耐受，且抗病毒治疗疗效欠佳；③现有的抗HBV药物只能抑制而非清除病毒，其复制中间体──共价闭合环状DNA（cccDNA）可长期存在。另一方面，还应充分看到，当前慢乙肝的抗病毒治疗有如下优势：①核苷类似物──拉米夫定和阿德福韦等有强大的抑制病毒作用；②长效干扰素──聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）的出现使传统干扰素疗效有了提高；③免疫增强剂如胸腺素α1（Tα1）已被证实可提高抗HBV疗效；④联合（序贯）疗法使治疗选择增多，疗效亦有不同程度增高；⑤已证明，选择适当治疗时机（即丙氨酸转移酶即ALT在正常上限的2倍以上，最好为正常上限的2倍以上）、长期治疗（IFNα为6月～1年，拉米夫定为2～4年）、脉冲疗法（pulse therapy）即间歇疗法均为提高疗效的有效方法；⑥已证实部分中草药有抗HBV作用。据此认为，正确的态度应是充分利用现有的药物，最大程度地发挥其特长。同时，充分利用宿主的免疫反应性。以宿主免疫反应期（即免疫清除期）为抗病毒治疗最佳时期，进行个体化治疗，即选择适当药物、足够疗程，适当联合（序贯），一次治疗不能成功者还可选择适当时机进行再治疗。
可能会有人认为，讨论慢乙肝究竟能否治愈意义不大。诚然，不同观点本身并不能改变目前的治疗现状。然而，不同观点对医师和患者的态度将产生重要影响。乐观派致使患者期望值过高，而最终感到失望；悲观派致使患者对现有的治疗失去希望，致使其依从性降低，难以坚持长期治疗。两种观点的共同结果都是致使病人对经典方法失去信心，在“病急乱投医”的情况下，最终上虚假广告的当。因此，应当让医患均认识到，虽然当前有关慢乙肝的治疗尚无特效药，但有效药物不断出现，可互相补充，只要积极医患密切配合，最终不难治愈。 Chen Y，Sze J，He MI．HBVcccDNA in patients’sera as an indicator for HBV reactivation and an early signal of liver danmge[J]．World J Gastroentero1. 2004,1(10)：82—85．
该研究的结果显示HBVcccDNA在所有患者的肝细胞中存在。在患者肝脏中总HBVDNA/HBVcccDNA的比值在1-3460之间，提示HBVcccDNA在患者肝脏中可能有两种状态：活跃和相对静止状态。而且HBVcccDNA在一部分患者血清中也可以检测到。
有学者推测，既然存在于肝细胞胞质和线粒体中的转氨酶类在肝细胞被破坏时能释放到血液中,那么存在于肝细胞核内的HBVcccDNA分子在肝细胞变性、坏死时也应该可以释放到血液中。但相关研究显示血清HBVcccDNA仅仅和ALT水平弱相关，这也许是由于HBVcccDNA在肝内不均衡分布，也意味着肝活检样本也许不代表整个肝内HBVcccDNA的含量，所以上述研究的结果仍有局限性。
以上是看文献的所得，和大家分享一下！
个人看法：关于HBVcccDNA的定量，目前确实没有建立特异性很可靠的HBVcccDNA的检测方法,所以实时定量PCR试验所谓的绝对定量其实也是一种相对定量的结果，但是在组和组之间，变量和变量之间的比较，还是有绝对参考作用的。要彻底清除乙肝患者HBV携带状态，必须清除感染肝细胞中的HBVcccDNA。但是HBV有广泛的嗜异性，HBVcccDNA除了“肝细胞池”的存在，可能还有其它的“细胞池”，以前感染HBV的肝移植患者HBV重新复制活跃，是一个很好的说明。的确，核苷类似物在治疗上功不可没，它可以延缓病情，改善症状。但是不是最终目标，因为它们对HBVcccDNA几乎不起作用，细胞池的耗竭，要多长时间，也许是一辈子。当然，像其它高血压、糖尿病一样，吃药可以控制病情，延缓并发症，这也是个福音。但是，如果要到最终目标，我觉得，抗病毒不是全部主流，免疫损伤始终是一个复杂的问题。像许多文献报道的一样，HBV感染肝细胞的机制是HBV与肝细胞膜上特异性的受体（如IgA受体、IL-6受体、唾液酸糖蛋白受体和GAPD等）结合，那么哪一个是主体，HBV本身的结构也促进了结合，还有细胞因子之间促进和抑制的问题，都很重要。 感谢各位的精彩讨论，受益匪浅。反复研读相关文献，得出点粗浅的认识，生发出一些疑问，欢迎大家批评指正。可以就某一问题进行引用、批判，呵呵
1.cccDNA的稳定性与否，一度是大家讨论的焦点。看了decktown战友关于急性乙肝中cccDNA的文献，有一个感悟。cccDNA是可以清除的，而且可以很理想很快速的清除。这是现今任何药物都无法做到的，而存在于人体自身复杂的免疫网络功能之中，所以，从这个意义说，如何调动和激发这种功能，似乎是个不错的结局-或称作理想的治疗终点。
2.回到讨论的主题，核苷类药物抗乙肝病毒能走多远？它确实可能在很长一段时间，起到不可替代的作用。可以把它比作一个人工肝支持系统，她的存在，只是暂时减少病毒含量，从而减少病毒与人体的反应，延缓纤维化及肝癌的发生，等待新的特效药物的出现——这种药物，可以使人体产生类似急性乙肝体内清除病毒的过程，最好是无声无息，人体没有任何地反应（隐性感染的清除过程)。如果没有核苷类药物等抗病毒药物，等乙肝已经进展到肝硬化甚至肝癌，再谈什么抗病毒已经失去意义。
3.根据目前的讨论来看，不管cccDNA的稳定性与否，如果不调动机体的非溶细胞机制来清除病毒，一切都是空谈。
4.关于急性乙肝恢复后可以检出cccDNA，如果是真的，那么清除cccDNA作为目标就是不可取的，所以关于急性乙肝恢复后状态，仍需要进一步研究，最好能得出共识。如果这样的结论最后被广泛接受，那么，显然人体还有一种状态，可以耐受存在部分cccDNA，这种cccDNA也许是稳定休眠的，但已经对人体不再构成任何损害，除非出现彻底的免疫抑制。大家有急性乙肝恢复后免疫抑制重新发病的病例吗？只要存在，哪怕只有一例，就可以很说明问题。
5.也许，在不同的时相里，cccDNA具有不同的特性，稳定休眠的或大量复制的？一直在等待一个可以调动人体部队来清除她的对手。
6.有战友提到，核苷类药物抗病毒治疗，肝内cccDNA下降只有1/3-1/2，如果这个结论是正确的，可以肯定，在停药的很长一段时间（根据复发时间来确定），肝内cccDNA应该是稳定的，或者是说处于休眠状态，如果这种状态时间足够长，是否可以耗竭肝内cccDNA？又抡回去了。
7.HBV的哪种病毒蛋白引起细胞免疫可以清除病毒？个人有一个想法，现在研究乙肝抗病毒药物的一个方向，就是怎样让人体的免疫系统对乙肝病毒幼时的记忆减弱甚至消失，模拟成人感染乙肝的人体免疫内环境，不知这是否成立？
8.关于目前的实验研究方法的问题。总有灵敏度和特异性的问题，假阳性和假阴性的问题，目前有实验方法100%的灵敏度和特异性的吗？如果有，可以告知一下。当然，如果有条件，肯定选最合理的了。科学研究总是在不断摸索前进，不同的灵敏度和特异性，能说明比较局限的问题，但大家只要有想法，都可以去验证学习，在错误中摸索进步，这条有点跑题，见谅，呵呵。
先说这么多，怕再说多了，排砖拍得俺受不了，先闪了！ 总的来说：有进展，无突破，将来也很难有突破！
理由如下：机体清除病毒主要是启动机体的免疫系统，攻击靶细胞，通过抗体，补体等最终清除病毒。核苷类药物作用靶点不在此，因此很难有作为！
突破点：关键是如何启动机体适当的免疫。这是个难点，应该是个热点。我很想在免疫方面做点事情，很难入手，想来这里找找思路。 总的来说：有进展，无突破，将来也很难有突破！
理由如下：机体清除病毒主要是启动机体的免疫系统，攻击靶细胞，通过抗体，补体等最终清除病毒。核苷类药物作用靶点不在此，因此很难有作为！
突破点：关键是如何启动机体适当的免疫。这是个难点，应该是个热点。我很想在免疫方面做点事情，很难入手，想来这里找找思路。 **** Hidden Message ***** 1.关于跑题,还不够远.
2.关于病毒复制和病毒蛋白成分的改变之间的关系:
使用核苷类似物过程中发现HBs似乎没有什么改变,而HBe倒是出现了下降.实际上,病毒复制的状态和HBs的合成是有关系的,只是我们通常检测抗原的方法,不能够区分而已,病毒复制水平下降,中蛋白,和大蛋白的比例是逐渐下降的,而且下降的幅度十分明显,活跃复制和无复制,中蛋白的量可以下降到1%.
这个现象的启发是,核酸的减少,于s抗原的合成是相关却并不密切,核酸减少导致了蛋白合成的组成的改变,或者说对翻译过程发生了影响,这个影响用反馈不太好解释,因为并非所有的结构蛋白表达都减少,只是部分,所以,我个人倾向于核酸的减少,直接调或者间接调控了蛋白的翻译.直接我就不说了,说说间接.我认为间接最可能的原因是c蛋白的合成.因为在丁肝感染的中发现,乙肝的复制是受抑制的,丁肝感染,我们可以认为是丁肝抢劫了乙肝的衣壳蛋白(不想在这里用竞争这个词),缺少衣壳蛋白的乙肝,就没有了逆转录的场所.可以比较好的解释为什么复制被抑制.反过来,核酸逆转录的过程被阻断,那么就应该有衣壳蛋白富余,这个富余的蛋白可能抑制了,某些蛋白的合成.
上面的推论就可以得到一个有意思的假设:病毒复制的核心环节就是衣壳蛋白,此蛋白的表达是病毒活动上游的调控过程,有个病毒动态摇摆平衡的数学模型可以很好的解释(science 1999),如果可以从衣壳蛋白的合成水平上着手,应该是抗病毒新的可能关键靶位.
e抗原为什么会逐渐下降并且部分出现转换的呢?里面可能包含的有趣的问题更多.
3谁是免疫清除的靶抗原,或者是主要表位?或者对这些表位耐受是怎么形成的?
许多实验,特别是一些体外的实验发现对c抗原正常T细胞应答,最近韩国学者发现x蛋白也可以,早在2000年就发现对P蛋白的应答也是正常的,不正常的主要集中与s蛋白.
然而这些蛋白正常高水平,免疫却是低水平,第一可能的原因就是免疫递呈,如果个体肝脏细胞处理和递呈关键表位的能力出现问题的话,显然,就会出现耐受,但是,这不好解释围产期感染慢性化高,而成年低的现象,因为这个处理递呈的过程应该是遗传决定的,而应该和年龄关系不大.
根据上面的推理,过去一直认为,对c抗原的应答是导致病毒清除或者免疫损伤的主要靶抗原,现在看来并非如此,因为,此结论是建立在肝脏病理中,c抗原在核和胞浆分布的差异得出的,但是,它不能够回答是损伤导致了分布差异，还是分布导致了损伤.另外,c抗原的递呈如果是正常的,那么为什么免疫耐受期没有应答?所以,倾向于所有的结构蛋白,都没有作为免疫的效应靶位而存在.
所以,可以从推理上认为递呈缺陷可能性小.有意思的是,大量可溶性抗原都会引起耐受,e抗原和s抗原都是大量而且可溶,机体对此两个蛋白T细胞应答明显减弱,似乎提示这才是最重要的原因.
对这个原因,我提出一个自己胡思乱想的假说:只要是大量可溶解性的抗原存在于血液,那么,它就参与了外周T细胞池的构建.无论是通过激活诱导凋亡,免疫忽视或者无能,都是对外周T细胞池的一种调整,值得追求的问题很多.实际上在对B细胞的研究已经发现,早期,骨髓参与了B细胞池的选择,以后,肠相关淋巴组织和肠道的微生物环境联合参与了B细胞池的阳性选择.对我算是有点启发.
幼年建立耐受的突破可以明确的看法是交叉抗原,是否是建立在c抗原和e抗原的交叉上,值得研究,表位扩展的研究在自身免疫性疾病中似乎对乙肝也有借鉴的意义.
4.y-干扰素可以用来抗病毒吗?
几乎所有的研究发现抗病毒真正的效应分子就是两个:y-干扰素和肿瘤坏死因子,所以,应用这两个成分抗病毒应该是直接的考虑.有一篇文献提到阻断了y-干扰素诱生的趋化因子,可以阻断肝脏的损伤,而不影响抗病毒的效应,可惜该结果不是来自人体.这个现象表明,如果缺少靶向的机制,此两个因子抗病毒还是任重道远.不过是个值得研究的问题,拭目以待!! 抗病毒治疗药物的有效性必须借助于机体的免疫力。免疫力……病毒特异性免疫，如果能很好的调动起来，才能获得较好的抗病毒疗效。
基础研究和临床循证医学表明，抗病毒效果好坏，和宿主的免疫密切相关。
丙型肝炎的抗病毒疗效从干扰素、利巴韦林单用，到联合使用疗效剧增，就证明了抗病毒药物和免疫药物的联合使用意义。忽略抗病毒药物的免疫作用是难以获得良好的抗病毒结果的。
选择机体病毒特异性免疫较强的时候进行抗病毒，把握抗病毒时机。
和免疫药物连用，发现好的抗病毒组合。
发现抗病毒药物的对机体免疫作用，为寻找抗病毒联合组合方法奠定基础。
国内外大量研究证明，核苷类药物对机体免疫也有影响，多为一过性。 本来好辛苦打了3-4百字的，没有想到一reply,就什么都没有了说什么no posting,不知道是不是新注册的没有发言的权利还是怎么的，试了两次都不行，只好等到今天简单地说几句了：
1.我觉得乙肝的治疗应该考虑将阻断其发展为肝硬化或者肝癌作为理想终点。而不是清除cccDNA。
2.医生过多关注HbsAg HBeAg 过多的关注乙肝，而病人担心的过多的是它会转变为肝癌、肝硬化！既然目前治疗方法和药物如核苷类似物等还有这么多的争议，短期内难以解决，我们是否可以可以从这些相关病种一起来考虑？
3.美国Thomas Jefferson University的Feitelson Mark正开展x基因及其表达产物HBxAg在其中作用的研究，国内的上海，广州等地有个别高校也有开展或与之合作，好象三军大也有短期的研究，我倒觉得这可能是个突破口，至少能给我们提供一个思路：如果新的核苷类似物能在这方面起到作用，那才会走的更远。
4.传统医药应该受到更多的重视，特别是在乙肝的研究上。
请各位前贤指正。 个人再理一下思路：
目前的讨论焦点
1.乙肝治疗的最终目标？病人的远期目标：应该考虑将阻断其发展为肝硬化或者肝癌作为理想终点；病人的近期目标：当然是最终清除病毒，摘掉乙肝的帽子，原因就不用多说了。作为专业人士，目前不能完全清除病毒，所以，将阻断其发展为肝硬化或者肝癌作为近期目标，也属于无可奈何。如果电脑入侵了病毒，杀灭不了病毒，当然只能想办法将危害减低到最小了。
2.关于清除病毒，似乎对是否彻底清除病毒已经不再坚持，因为有证据表明，急性乙肝自愈患者体内也有痕量病毒（也可以检测到cccDNA），除非有证据表明，这种自愈，在远期内也会对人体造成某种伤害。目前好像没有人提出异议。
3.cccDNA未必要清除，但肯定要降低到一个理想的水平，在这个水平，它表现得很乖，稳定存在而不再作为模板向外输送病毒。cccDNA有着多态性？我暂且这样称呼它，因为未见到文献这样报道。cccDNA有时可以比较平静，有时可以汹涌复制，什么因素起决定作用？这似乎是一个关键，如果能将cccDNA休眠，即使存在又如何？在这个过程中，基因治疗能够封闭cccDNA（暂且这样称呼）？让它不再复制？
4.复习了一下以前的文献：Mason 等以拉米夫定治疗WHV 感染的土拨鼠时发现,拉米夫定可使血清WHV 的滴度下降至初始值的0. 3 %或更低。但维持治疗的3～12 个月中,多数实验动物在95 %的肝细胞中仍能检测到感染的病毒。仅少数几只动物的肝细胞及肝内cccDNA水平有显著下降(实验组2 只,对照组1 只) ,可能是免疫清除作用的结果, 而非药物作用引起。核苷类药物要起到降低cccDNA水平，联合免疫治疗是理想的组合吗？
5.lihai1999 主任提供的信息，很耐人寻味，不知道100％DNA转阴，15％表面抗原转阴中，cccDNA水平怎样。如果这一切都是真的，有理由相信，未来的某代核苷类药物，可以在没有病毒变异的情况下快速抑制病毒复制，稳定低cccDNA水平，我想，那将是又一个时代的到来。 bshh wrote:
今天上午一位来自北京佑安医院的患者的母亲，讲述了其女儿打干扰3月抗病毒无效后，服用拉米又无效，服用中药又无效的经历。其ALT一直在300-400波动，B超显示弥漫性病变，脂肪肝。在用干扰之前，其肝脏B超是正常的。感染发生在不同个体背景下，钻牛角尖的思路会导致临床工作一塌糊涂的。
看到自己的贴子有了一点回应，还是很高兴的，我们在讨论乙肝治疗终点的时候，是针对目前的治疗现状和社会现实而言的，个人提供的几点看法（实在谈不上思路），也主要基于目前抗病毒治疗的困境，诚如bshh君所言，针对不同个体背景，应有不同的思路，但现实是，我们已经有了各种治疗乙肝的指南、共识、专家意见等等，只是可惜的是，所有一切似乎并没有真正考虑到所谓“个体背景”______至少我认为凭藉肝功的异同、HBV-DNA的载量、HBV-m的差异乃至肝穿病理的提示，并不能全面代表一个“个体”的“背景”。我们在遵循着决不钻牛角尖的共识来扶危济困时，无奈地发现很多时候的治疗，竟是医生和患友没有一致的治疗目的，或者根本就没有目的！这还因为我们可能缺乏一个更好的评判标准。
这也是我提出第2-4点看法的理由之一。还有个不太充分的理由就是：尽管在1977年美国医学家恩格尔就提出了“生物－心理－社会”医学模式，但过去近30年了，今天的医生在面对病人时，可能还是没有多少人考虑太多生物因素之外的其它影响因素！甚至治疗肝炎时也仅仅着眼于某类病毒！
此外，我提到Feitelson MARK教授，是希望他的研究能对我们讨论的话题有些启示。楼上前贤有言，我们“将阻断肝炎发展成为肝硬化或肝癌作为治疗终点”实属无奈之举，我个人认为也是必需之策。
据了解，中华中医药学会第十二届内科肝胆病学术会议将于2006年5月19日-2006年5月23日在深圳市人才大厦（深圳市福田区福中路）召开，据闻Mark将于20日上午10-12时出席会议并作学术报告，还有首都医科大学，302医院、佑安医院等专家出席，也许有同道能就此问题征询专家意见，也许会对我们这个话题有所裨益。
多说了几句，班门弄斧信口开河了，恳前贤指正则个。 你好，下面是我对你病情分析的个人意见，仅供参考！
1。从你父亲和兄弟也存在HBV和国内乙肝感染阶段的普遍情况来看，你属于幼年期感染HBV是无疑问的！因而，在一年前你始终处于免疫耐受阶段，此阶段是不适和抗病毒治疗的－－首先因为即使用疗效极差，其次因为可能造成难以收拾的地步！这是某医给你用拉米夫定，而郭亚兵又让你停用的原因，那种情况，我也会交代你停用。
2。显然，一年前你可能没有读过正规的乙肝防治知识，可惜《乙肝防治指南》到去年底才问世，乙肝携带者远离酒精是最重要的“治疗”方案，从你一年来肝功能损伤的各项指标来看，肯定含有酒精性肝损伤的成分！只是没法后悔的啊！我在门诊时常常对患者在这方面的宣教花费很多时间！在没有后果之前，许多患者是难以理解的。
3。本次肝损伤，属于中度肝损伤，持续时间较长，使得你有些着急！对此，你要理解本病的特点－－免疫性肝损伤。既是坏事也是好事：坏在肝脏受到打击，好在免疫激活有了清除病毒的机会！
4。为什么暂时不适和用干扰素？干扰素的抗病毒机制与拉米夫定不同，不仅能杀除病毒复制过程关键酶，还能提高免疫力、补充外援姓干扰素，后二者更适合免疫性肝损伤的乙肝，进而有可能彻底清除HBV，尽管机会也不是很多！但是，干扰素的毒副作用和适应症更加复杂，在你目前阶段，不选择干扰素是明智的，也是安全的！ 但这不代表下一步不能用干扰素，随着病毒量的下降和肝功能的好转，仍然有机后进行干扰素治疗，当然要视届时的具体情况！
5。第一次不适和、现在又积极推荐用拉米夫定，是治疗时机的问题。反过来说，假如你现在不用此药会出现什么可能呢？一是肝功能损伤加剧、甚至重症肝炎－－很糟糕；二是肝损伤迁延反复、造成肝纤维化甚至肝硬化；三是经过你体内免疫力自发清除病毒，但一般也很难完全彻底。因此，选择抗病毒可以可能避免了前两个可能，而且可以促进第三个可能的强度。所以，是有益的！越是免疫状态较好的患者，应用拉米夫定达到大三阳转为小三阳的机会越多。
6。关于服用拉米夫定能否要孩子的问题，当然是可以的，目前没有太多的证据表明服用此药对胎儿有何影响（除非我所了解的资料不全、局限），尤其父亲服药，对此，你可以缓一缓再说，不必过于担心！
7。没看到你的B超报告，你的肝功能中GGT持续较高，反映出胆管损伤较重，这首先与酒精相关，还与乙肝慢性化相关损伤有关，再有，肝纤维化指标如何？等等，需要全面检查一次！
8。关于一旦用了拉米夫定就可以停用保肝药的问题。临床上是随着抗病毒疗效的产生，逐渐缓慢减量的，甘利欣是不错的药物－－可以减轻炎症、改善肝组织纤维化，联苯双脂就不好－－容易掩盖病情！你前边的几个医生很习惯应用联苯双脂，其实这也不符合中医的用药原则。
9。同样一个《乙肝防治指南》，不同人解读得到不同的结论，今天上午我在门诊就遇到这样的情况，仍然有不少肝炎科医生对肝病基本的诊疗思路不能正确掌握，加上患者的需求心里，使得目前肝病治疗仍然十分混乱，这是国人的悲哀，希望你对《指南》多读几遍，下一步随着疗程的进行，会有不同的情况，一般都是好的、有办法解决的，需要你正确对待！
好，就这，我没说清楚、或你还不明白的地方，再联系。丁香园“感染版面”的高手很多，尤其是版主们，你可以常来看看，是有好处的，尽管也有不少垃圾！ 两个月讨论期结束了，感谢大家精彩的讨论。个人第一次主持讨论，有许多不足的地方，请大家海涵。最后试着总结一下，不足的地方，希望大家指正。
1.核苷类药物将是使慢性乙型肝炎达到临床治愈的中坚力量。核苷类新药，大部分人认为不会最终成为慢性乙肝的终结者。但lihai1999 主任提供的信息，很耐人寻味，不知道100％DNA转阴，15％表面抗原转阴中，cccDNA水平怎样。如果这一切都是真的，有理由相信，未来的某代核苷类药物，可以在没有病毒变异的情况下快速抑制病毒复制，稳定低cccDNA水平，我想，那将是又一个时代的到来。核苷类第三代新药，可能具有非常强大的抗病毒效应，终结与否似乎还是个变数。拉米和阿德的不断交替使用的“二人转”的疗法，存在两种不同的意见，需要进一步达成共识，个人持反对意见。有战友认为，需要核苷类药物贡献于临床的日子至少10年以上，需要我们做的是不断总结经验、提高其应用技巧、开发新的核苷类产品。它确实可能在很长一段时间，起到不可替代的作用。可以把它比作一个人工肝支持系统，她的存在，只是暂时减少病毒含量，从而减少病毒与人体的反应，延缓纤维化及肝癌的发生，等待新的特效药物的出现——这种药物，可以使人体产生类似急性乙肝体内清除病毒的过程，最好是无声无息，人体没有任何地反应（隐性感染的清除过程）。如果没有核苷类药物等抗病毒药物，等乙肝已经进展到肝硬化甚至肝癌，再谈什么抗病毒已经失去意义。
2.乙肝治疗的最终目标问题。病人的远期目标：应该考虑将阻断其发展为肝硬化或者肝癌作为理想终点；病人的近期目标：当然是最终清除病毒，摘掉乙肝的帽子。
关于清除病毒，似乎对是否彻底清除病毒已经不再坚持，因为有证据表明，急性乙肝自愈患者体内也有痕量病毒（也可以检测到cccDNA），除非有证据表明，这种自愈，在远期内也会对人体造成某种伤害。cccDNA未必要清除，但肯定要降低到一个理想的水平，在这个水平，它表现得很乖，稳定存在而不再作为模板向外输送病毒。要想清除体内HBV，大部分观点认为不可让核苷类抗病毒药物“孤军作战”，应该考虑调动、激活机体的免疫系统参与抗病毒。终结乙肝，关键是如何启动机体适当的免疫，抗病毒治疗药物的有效性必须借助于机体的免疫力。核苷类药物要起到降低cccDNA水平，联合免疫治疗也许是理想的组合。根据目前的讨论来看，不管cccDNA的稳定性与否，如果不调动机体的非溶细胞机制来清除病毒，一切都是空谈。
3.未来出现的理想的药物应该是：“扶上车，送一程，撒开手。”
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