【讨论】抗病毒的机制到底什么
以乙型肝炎为代表谈论一下这个问题：感染乙肝的必要条件为乙肝病毒的侵入；重要条件为机体的免疫力低下或不健全。青少年和成人期感染乙肝病毒有5－10％发展为慢性乙肝，而婴幼儿期则高达25－30％。这也说明了机体的免疫发挥了重要的作用。我们清楚的知道机体的免疫系统在清除病原体方面所发挥的重大作用，但是，现行的抗病毒药物是怎样发挥作用的？干扰素，核苷类似物，胸腺肽等发挥抗病毒的机理是直接的抗病毒，还是间接的作用。现在的疗效如此的不令人满意，是不是机理还不清楚。如果是直接的抗病毒，它对血清里的病毒可以有作用，那肝细胞里的怎么办？如果是间接的，我们知道免疫系统的复杂和网络性，单单的一个方面怎么会有令人满意的疗效呢？我的问题就是现行的抗病毒药物是直接的杀病毒，还是通过调节机体的免疫系统来抗病毒，还是二者兼有。希望各位高手发表意见。
转自丁香园 不知是问题太大还是问的不够清楚，我只有两个目的：
1.现在的科研越做越细，也越来越深，机理不断的被阐明，可是疗效并没有提高，甚至有时让人们无所适从。比如说现在的基因治疗，我们知道引起某病的并不是某一个基因，多是许多基因相互作用的结果，也是呈现网络的模式；从治疗的角度来说就没有什么好的办法来解决这个问题了。
2.就是说中医药发挥作用是多靶位的，也可以理解为网络，这似乎和机体发病的机理有一些相似，从这个角度来说，中医药有很好的研究前景，不过，方法很难，我也没有合适的想法，希望大家来共同考虑这个问题。 这个题目有点大，总结一下，应该是一篇不错的综述。
现行的抗病毒药物机制，大体分为以下几种：
1.通过诱导产生抗病毒蛋白,抑制病毒蛋白的合成；
2.通过免疫调节作用,增加病毒抗原的表达,激活CTL的应答,增强CTL细胞的功能，从而达到抗病毒作用；
3.抑制HBV复制过程中三个环节，包括抑制DNA多聚酶的启动、从前基因组到HBV DNA负链的逆转录过程及HBV DNA正链合成过程，从而抑制病毒的复制；
试着分别说一下公认的2种抗病毒药物的机制：
1.拉米夫定(lamivudine) ：为核苷类似物,可在细胞内磷酸化,依靠细胞核苷激酶转化为活性三磷酸形式,成为拉米夫定磷酸盐(L2TP) ,并以环腺苷磷酸形式通过HBV 多聚酶嵌入到病毒DNA 中,导致DNA 链合成终止,从而达到抗HBV 作用。阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) 为腺嘌呤磷酸酯类化合物,在体内迅速完全代谢为母体药物阿德福韦(adefovir , PMEA) ,PMEA 在体内细胞激酶作用下磷酸化为活性代谢产物二磷酸盐—PMEApp , 此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷(dATP) 竞争,抑制乙型肝炎病毒( HBV) DNA 聚合酶(HBV 逆转录酶),或通过整合到病毒DNA 链后使其发生链终止;PMEA 本身也可直接整合到HBV2DNA 链中, 形成DNA 链终结子,使HBVDNA 链停止复制,因而它具有较强的抑制HBVDNA 复制作用。
2.干扰素是一种多功能糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。人体内的干扰素由于氨基酸组成的不同，可分为α、β、γ三种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。α干扰素是目前国内外公认有效的抗乙型肝炎病毒药物。α干扰素有20多个亚型，α1、α2、α3等；每一亚型又因个别氨基酸不同，可分为α1a、α1b、α2a、α2b等。目前用于乙肝治疗的α干扰素主要是基因工程技术产生的，单一亚型的α干扰素。常用的有α1b、α2a、α2b。α干扰素抗乙肝病毒机制包括调节机体免疫功能和产生抗病毒蛋白等。α干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，经细胞内信号系统传递信息、活化抗病毒蛋白基因，产生抗病毒蛋白。抗病毒蛋白可阻止病毒核酸复制、蛋白合成，从而达到抗病毒的目的。免疫调节功能是指α干扰素增强免疫杀伤细胞的活性、提高细胞免疫功能等作用。
但为什么乙肝病毒的治疗一直没有突破性的进展呢？与cccDNA有关。
乙肝病毒DNA复制周期开始于共价闭合环状DNA（cccDNA）转录为前基因组RNA。cccDNA可十分稳定的存在于肝细胞核中。HBV一旦感染人体， cccDNA就难以消失。乙肝病毒携带者，肝细胞分裂为子代细胞时，cccDNA随之也复制到子代肝细胞中；而乙型肝炎病人，肝细胞大量坏死后，肝脏再生新的细胞，cccDNA就会重新感染再生细胞， cccDNA继续复制。所以HBV cccDNA很难消失。
??资料表明，cccDNA的半衰期为33～70天，只要肝细胞中还存在cccDNA，乙肝病毒的复制就不会停止，即使在药物的强烈抑制下，肝细胞中的cccDNA仍然在少量复制，补充到cccDNA库中。因此停用药物后，多会恢复复制。IFNα由于有免疫调节作用，因此在停药后会有持续效应，能持续抑制cccDNA的复制，最终耗竭cccDNA库，从而使cccDNA消失。不过一般多需要较长期用药。而拉米夫定虽然在用药时对cccDNA抑制作用强，但由于它没有免疫调节作用，停药后也就没有后续效应，从而很难耗竭肝细胞内cccDNA库，因此停药后很容易复发。
??CccDNA的消亡取决于感染肝细胞。慢性乙型肝炎患者，5～40％的肝细胞被感染乙肝病毒。感染肝细胞源源不断地复制cccDNA，并分泌到血清中。血清HBV DNA的转换半减期是1.2日；也就是说，血清中HBV DNA在1天以后，约有50％是新复制的病毒。正常情况下，健康肝细胞的半衰期是200余天。 而慢性乙型肝炎，在炎症活动时，肝细胞破坏、坏死较快，半衰期约为10天，因此每日可减少7％的感染肝细胞（此时如不治疗，再生肝细胞仍可被感染）；如果炎症静息，肝细胞的破坏延缓，半衰期约为100天，这样每日可减少0.3％的感染肝细胞。由此可见感染肝细胞的清除是非常缓慢的，而再生肝细胞或子代细胞又被再感染，因此cccDNA很难彻底消亡，可以说，cccDNA和肝细胞是“共存亡”。尤其是炎症静息时，感染肝细胞相对长寿命，cccDNA更难清除。
??在我国，慢性HBV感染很难清除，有三个原因：1、如上所述，cccDNA很难消亡。2、我国病人多位婴幼儿时期感染，在长期慢性携带后发病，都有不同程度的免疫耐受性，因此和西方病人相比，我国病人的血清抗体转换率低，复发率高。3、部分病人，HBV DNA早期整合到感染肝细胞的细胞核染色体中，成为肝细胞染色体的组成成分，此后随着肝细胞染色体的复制、分裂而复制、分裂，不能清除。
最后说一下展望：
1.什么时候研制出直接针对cccDNA的抗病毒药物，而且是非融细胞机制的，乙肝的最终治愈才成为可能
2.有人建立慢性乙肝抗病毒感染的数学模型说，恩提卡维之类，如果能够不发生耐药，可望在12年左右耗竭cccDNA池，呵呵，任重道远啊 复习了一下文献，乙肝抗病毒中确实没有所谓的杀病毒一说，就干扰素其抗病毒以牺牲肝细胞为代价的溶细胞机制，也不是杀灭病毒：
其抗病毒机制：
IFN作用于细胞后，在21号染色体控制下产生抗病毒蛋白（AVP）
（1）2’-5’A合成酶:使病毒mRNA降解
（2）蛋白激酶（pki）:与核糖体结合使之磷酸化，抑制病毒蛋白质合成
（3）磷酸二酯酶：抑制病毒肽链延伸和蛋白质翻译。
顺便说一下：
1. 细胞因子抑制与清除HBV的机制：研究表明，机体清除HBV主要是通过非肝细胞损伤方式进行的，在此过程中，干扰素γ(1FNγ和肿瘤坏死因子α(TNFα)等细用因子通过激活肝细胞内抗病毒机制而起了关键的效应作用。
2.HBV与肝细胞的相互作用：随着研究的不断深入，人们已经认识到肝脏是重要的免疫器官，肝细胞不仅仅是HBV感染、效应T细胞攻击的靶细胞，而且是积极的免疫调节细胞，甚至可能是抑制、清除HBV的效应细胞之一。目前认为，虽然HBV特异性T细胞免疫功能通过非特异性细胞免疫放大作用，释放细胞因子，特别是IFNγ及TNFα是非常重要的抗病毒环节，但是最终清除HBV还是要依靠肝细胞本身清除病毒的机制。肝细胞感染HBV后，在HBV X基因和X蛋白基因多效性作用下激活多个基因表达，并参与或直接引起一系列复杂的生理效应。综合各研究成果，可以从两方面去认识肝细胞的作用：一方面，肝细胞以免疫调节细胞身份积极参与机体HBV抗原特异性和非特异性免疫反应。主要通过上调肝细胞膜的HLA-I、Ⅱ类分子、粘附分子及细胞因子受体的表达，增强细胞免疫反应等。HBV感染肝细胞常常成为活化T淋巴细胞攻击的靶细胞。另一方面，肝细胞受细胞因子激活后启动细胞内抗病毒机制积极发挥抑制、清除HBV作用。除特异性和非特异性免疫细胞释放的效应细胞因子外，肝细胞自身也可能表达内生性的IFN和TNF等细胞因子。在HBV清除过程中，肝细胞内复杂信号通路如何发挥协同作用以及肝细胞与其它肝脏细胞的相互关系等问题均有待于进一步研究。
现在的观点，将肝细胞本身不但作为一个病毒侵犯的场所，也可以利用来作为抗病的手段之一。
以上总结，不知得当与否，恳请高手予以补充。 楼上xinjidechun 战友说得很有道理，因为在急性感染的患者中，其非特异性应答首先出现，肝脏细胞分泌a干扰素抑制细胞内的病毒复制，通过旁分泌作用保护周围未被感染的细胞。但是，这个过程并非慢性化的原因，因为在成人急性感染的过程中，确实存在这样的过程，但是，并非这个过程就可以停止病毒对肝脏细胞的侵犯，真正的遏制病毒，临床康复还是需要特异性的免疫。那么如何评价非特异性的这个过程，我觉得有两个可能，第一种可能是这个过程可以减轻病情的严重程度，避免大的特异性免疫损伤，另外一种可能是，非特异性免疫并非我们通常的划分，而是认为的把本来藕联的两个免疫过程认为地分开，这个过程，比如说NK和DC之间相互激活的关系，就是一个免疫放大的过程。
而在使用a干扰素的治疗过程中，所以只能够出现一定程度的应答，而不可能完全清除病毒，就表明了这个过程不是导致慢性化的根本原因。
但是，我却不能够同意他关于cccDNA清除是根治该疾病的观点，原因之一就是即使是急性感染康复产生中和抗体，仍然发现肝脏中有病毒存在。原因之二是目前3-TC类药物对免疫耐受期的患者几无应答，表明缺少免疫的支持，不可能获得持续的病毒抑制效应。原因之三是在急性感染康复后患白血病作骨髓移植的病人，在使用免疫抑制药物后，出现病毒再复制，而与骨髓供者无关。
这也揭示了一个最重要的研究方向，就搞清楚免疫耐受的原因类型及打破耐受的方法才是最最重要的，令人遗憾的是，在申请自然科学基金中抗病毒药物研究的课题要远远高于免疫，这不能不令人担忧，表明评审认为抗病毒重要于免疫的研究，有跟着西方研究跑的嫌疑。
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