【专题讨论】-乙型肝炎的遗传易感性
[color=blue]感染相关疾病组06年1月份讨论主题--乙型肝炎的遗传易感性[/color]HBV感染严重危害人类的健康和生活质量，由于其慢性化机制不十分明确，对其治疗至今仍是医学界的一大难题。目前国内外研究大多集中于HBV本身，认为病毒的不同基因型或病毒基因的某些位点的突变是导致感染HBV后易于慢性化的原因。事实上，人类感染HBV后，病毒能否被彻底清除，更大程度上取决于个体的抗病毒免疫水平。与免疫因素有关的个体遗传背景也是影响乙型病毒性肝炎转归的重要因素。近年来这方面的研究逐渐增多，请您谈一谈您对“乙型肝炎遗传易感性”的认识或向我们介绍国内外学者在这方面的研究成果。这将会为我们从另一角度认识HBV感染及发病机制提供新的线索,并为临床防治提供新的、合理的策略有帮助。
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转自丁香园 HLA与乙型肝炎的相关性
宿主感染乙型肝炎病毒(HBV)后具有不同的临床发展过程，从一过性的抗原血症、自限性的急性肝炎、慢性病毒携带、亚临床肝损害、到进行性肝损害乃至肝硬化，除了与病毒本身的因素外，更重要的是不同个体可对HBV发生不同的免疫反应。研究表明与免疫因素有关的HLA可能影响HBV感染后的不同转归。
首先复习一下HLA
人类的主要组织相容性复合体(MHC)是编码HLA的基因群，又称HLA复合体，为目前已知的最复杂的人类基因复合体，各基因座位均有众多的等位基因，这些基因位于人第6号染色体短臂上P21.31带处，全长3 600kb，占人体整个基因组的1/3000，包括224个基因座位，其中128个为功能性基因(有产物表达)，96个为假基因。HLA基因复合体分为三个基因区：HLA。I类基因、II类基因和Ⅲ类基因。HLA-I类基因区包括HLA-A、B、C、E、F、G、H、J、L、K位点，HLA-Ⅱ类基因区包括HLA-DR、DQ、DP三个亚区，DR亚区有10个基因座：DRA、DRBl、DRB2、DRB3、DRB4、DRB5、DRB6、DRB7、DRB8、DRB9，其中DRB2为假基因。DQ亚区有5个基因座：DQAl、DQBl、DQA2、DQB2、DQB3，其中DQA2、DQB2、DQB3无产物表达。DP亚区有4个基因座：DPAl、DPBl、DPA2、DPB2，其中DPA2、DPB2为假基因。此外还有DO、DN、DM三个新亚区，包含DOB、DNA、DMA、DMB基因座。HLA-Ⅲ类基因区位于I类与II类基因区之间，已检出40多个基因，研究较清楚的有4个补体成分(C2、Bf、C4A、C4、21•羟化酶、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白70(HSP70)。HLA的主要功能是调节免疫反应，控制自我识别，在免疫活性细胞相互作用中HLA起限制性作用。 与HBV清除相关的HLA等位基因
发达国家HBV感染多为成人经性途径或静脉吸毒途径获得，其慢肝发生率约5%~10%，而发展中国家HBV呈现高的地方流行性，往往为儿时经围产期或经垂直传播而获得感染。中国三军大王宇明教授等的家系研究证明，宿主遗传因素可影响病毒感染的持续性，同卵双胞胎HBeAg持续的一致率高于异卵双胞胎，但尚无研究能证明HBV易感性的遗传基础。
大多有关HBV易感性的遗传学研究都集中在与Ⅰ类和Ⅱ类HLA的相关性上，一般都采用未曾感染的人群作对照。Dahir 等对1987年至2003年间HLA与病毒性肝炎关系的研究进行了总结。有8项此类研究采用了自身清除病毒者作对照组，只有１项发现Ⅰ类抗原的等位基因与病毒持续感染和清除有关， 5项研究发现病毒持续与清除和Ⅱ类HLA等位基因有关。Chole L.Thio等采用寡核苷酸探针杂交法(PCR-SSO)检测了342例自限性和194例持续HBV感染的高加索人，发现Ⅰ类MHC等位基因 HLA-A*0301与HBV清除有关，其OR为0.47。Thursz等对冈比亚的儿童和成人进行研究，发现感染清除组较感染持续组更多地检出Ⅱ类MHC等位基因HLA-DRB1*1302，该等位基因也与冈比亚儿童罹患重型疟疾的危险性降低有关，疟疾和HBV均为西非儿童过早死亡的主要原因，DRB1*1302等位基因与这二种疾病的关系可能在冈比亚人中具有选择性优势。德国学者的研究验证了DRB1*1302在成人中的作用，也提示该等位基因可防止HBV持续感染。对卡塔卡人的研究则显示出Ⅱ类HLA等位基因与HBV感染有不同的相关性，提示HLA-DR2 为保护性因子。另一项对韩国人的研究显示HLA-DR6 和HLA-DR13与HBV清除有关。但是不同研究小组得出的结论并不一致。 与HBV 持续感染相关的HLA等位基因
Thio对91名注射吸毒感染HBV的非洲裔美国成人进行了研究，其中31人呈自限性HBV感染，60人呈持续HBV感染，发现感染持续存在与DQA1- DQB1单倍型中的DQA1*0501和DQB1*0301等位基因有关，同时还见DQA1*0501- DQB1*0301- DQB1*1102三个位点组成的单倍型也与病毒持续感染显著相关。在另一项研究中发现DRB1*0301， DQA*0501 及DQB1*0301也与慢性乙肝易患性密切相关，而DRB1*1101/1104 和 DQA1*0301则与阻止慢乙肝发生有关。HLA-B*08基因型单独和作为A*01-B*08- DRB1*03 单倍型的一部分，均与高加索人HBV 持续感染有关。 B*44－Cw*1601和 B*44- Cw*0501单倍型也与HBV持续感染有关。另有研究还发现HLA-DR7 基因型是乙型肝炎发病的危险因素， HLA-DR9在慢性HBV携带者中的检出显著增高。
以上是本人对近年来有关文献的综述，有错误之处敬请指出。 乙性肝炎与ESR1
通过大样本对ESR1基因多态性与慢性持续性HBV感染之间的关系做了大量的研究。他们对27例不相关的中国人进行ESR1基因区单核苷酸多态性再测序；选择了2个单倍型标签SNP位点（T29C和A252966G），对1277例持续HBV感染者，748例自发性康复患者和293个核心家系利用PCR-RFLP进行分型，发现ESR1 29T/T基因型的个体与至少含一个29C等位点的个体相比持续HBV感染的易感性显著增加(P<0.001)。经293个核心家系传递不平衡测试(TDT)，还观察到29T等位基因比我们预期更多的从杂合的父母向子女传递，这与大样本调查结果一致；连锁不平衡作图分析表明T29C多态性包含了位于ESR1启动子到内含子3的一个连锁不平衡区域，这表明检测到的ESR1 T29C转换来源于ESR1本身，中国人群中ESR1基因多态性与HBV持续感染显著相关 乙肝患者的家族聚集性特点十分显著，家中一人发现有乙肝，进一步检查往往可以发现该患者家系中会有多人患有乙肝，有时一家三代中都有乙肝，有时兄弟姐妹中多人有乙肝，有时母亲和孩子都患乙肝，有时母亲得肝硬化，孩子最终也发展成为肝硬化。对于乙肝具有的家族聚集性特点，没有人提出疑义，但是为何会有这种聚集特点，解释各有不同。过去一直认为家族聚集性是由于家族内人员接触机会较多，频繁和密切接触是导致乙肝家族聚集的原因。但是深入调查和分析乙肝家族聚集现象，发现许多现象仅用密切接触根本解释不通。例如祖母-儿子-孙子；家系中其他非血亲关系的亲属几乎都不得乙肝，例如父亲患乙肝，叔叔和姑姑都有乙肝，但是母亲、婶婶和姑父都没有乙肝，这些现象显然不能用接触传播来解释。
那么，该怎样合理科学地解释乙肝的家庭聚集性呢？乙肝病毒感染与持续携带状态，以及一代代垂直传播和遗传因素分析研究是当前研究热点之一。越来越多的科学研究和调查表明，乙肝传播符合多基因遗传特点。乙肝病毒表面抗原的发现者Blumberg认为，乙肝病毒表面抗原为具有遗传性血清蛋白多态性性质的病原体，依据表面抗原与其宿主血清蛋白遗传特性相结合一致与否来决定宿主受到乙肝病毒感染与否、持续时间或者是否产生抗体。通过乙肝家系统调查发现，带有Au1纯合子的个体在感染乙肝病毒后，容易成为慢性持续携带的常染色体隐性遗传，此即所谓的ICRON学说。提出热带地区乙肝病毒表面抗原检出率明显高于温带地区的原因，就是热带地区人员Au1携带者众多。乙肝病毒现症感染者家属基因分离分析结果也支持这一观点，Blumberg提出乙肝病毒慢性携带状态之成立，主要基于常染色体隐性遗传，而母体传播作为迭合因子也是重要因素。有研究应用遗传度计算表明，乙肝病毒携带与遗传有关，特别是乙肝病毒在孪生子家庭中分布也有聚集趋向，孪生子双感染家庭成员中，乙肝病毒表面抗原阳性率远远高于单感染和非感染者，且双亲对子女乙肝病毒感染的影响以母亲乙肝病毒阳性更重要。国内报道对23个乙肝病毒表面抗原慢性携带家系375人进行遗传流行病学研究结果显示，有血缘关系亲属乙肝病毒表面抗原携带率明显高于无血缘关系者（P＜0.01），且一、二、三级亲属间随血缘关系疏远携带率递减（P＜0.01）。经科学分析，证明血缘关系在乙肝病毒表面抗原携带上起的重要作用，一、二、三级亲属加权平均遗传度为88.8%，经过遗传方式分析，证实乙肝病毒传播符合多基因遗传特点。
【 感谢上面几位战友的精彩发言，尤其是emptyroom战友转发的文献有很高的价值，luoxiu19730205战友的分析言之有理对学习和了解乙型肝炎的遗传背景很有帮助。再次谢谢你们！
下面谈一谈“HLA与疾病的相关性”
我们研究遗传决定的疾病易感性主要是通过群体调查和家系分析的方法，检测某些特定的等位基因及其产物的频率，当两个遗传性状在群体中同时出现时呈非随机分布称为关联，分别有阳性关联（易感性）和阴性关联（抵抗性）。通常用RR（相对危险度）来评估遗传因素与疾病相关性。很早以前人们就发现Ir（免疫应答基因）正位于HLA复合体内。因此，人们开始怀疑HLA与某些免疫性疾病有关。在上世纪60年代通过群体调查比较患者与正常人HLA抗原的频率。发现了某些疾病与特定HLA抗原的分布关系，先后有数百种疾病被研究报道，但最有代表意义的是1973年发现的HLA-B27抗原与北美白种人强直性脊柱炎患者的相关性 。这一发现极大的刺激了对其它疾病的研究，但RR值高于强直性脊柱炎的疾病目前尚未发现。近年来发表了很多HLA与疾病相关的文章，并提出了一些有关这些疾病发病机制的假说。①分子模拟假说： HLA抗原本身与某些病原物质相似，即为共同抗原，机体或者不能对该抗原物质产生有效的免疫应答，保护了病原体，或者在对病原物质的反应中发生了交叉反应，损坏了机体自身组织。有人认为这是自身免疫性疾病发生的主要机制。②非免疫性竞争机制： HLA抗原与某些激素的细胞膜受体分子结合部位相似，可与激素结合，由于HLA在人体中广泛存在，可有较强的竞争力。③受体学说：细胞表面某种型别的HLA分子可能是某种微生物的受体，故对该病原体有特异的结合力，导致对此病易感。④连锁不平衡学说： HLA并非为引起疾病的直接原因，而是某种疾病基因与HLA基因处于连锁不平衡状态，真正起作用的是该病的易感基因，HLA只是一种可供检出的遗传标志。⑤免疫应答基因学说： 由于免疫应答在免疫机制中具有特殊作用，因而认为免疫应答基因可能通过其产物Ia抗原或其它细胞间的相互作用，使机体易感疾病。⑥补体基因缺陷或扩展单倍型连锁不平衡：当机体某种补体基因缺陷，或者是某种HLA单倍型连锁不平衡，可导致机体对某种疾病易感。⑦共表位学说： 一些共同序列作为潜在功能单位，并存在于免疫分子表面，作为构象决定因子可能发挥相似免疫调节或抗原抗呈功能，以致于它们在疾病易感性方面也相似。⑧HLA-I／HLA-Ⅱ抗原失衡学说： HLA-I类和II类抗原群体之间存在一个互相抑制的平衡，某些病原体可成为攻击这种平衡的慢性刺激，导致I类抗原模拟物质增多，II类水平偏低，引起自身免疫性疾病。HLA疾病相关性可能是多种机制共同作用的结果，在不同疾病可不尽相同。 学习了上边的帖子，很受教育。
1、感染性疾病的一个显著特征就是必有明确的病因（病原体），而且宿主人群相当广泛——这也意味着“通常都易感”——故而感染性疾病的遗传背景研究注定不会是坦途。
2、同样的人群，在幼年时期感染HBV后90%转为慢性，在成年时期感染HBV后90%为自限性感染——显然决定这90%变化的并非是遗传背景的差别（同样的人群！）。
请看附图1。
3、疾病的表型不仅取决于遗传背景，还受到环境因素的影响——在不同类别的疾病中，这两者的比重并不相同。
请看附图2。
4、不过遗传因素至少可以部分地解释，为何有些人抵御感染的能力会强于他人——个别罕见的基因缺失可能会导致宿主对某些特定微生物的致命性感染——但更常见的是不同宿主在易感性方面的较小差别，这样的差别通常是因为有多个基因发生了细微的变异。借助于在人类基因组计划以及高通量基因分型技术领域所取得的新进展，未来十年内可以在人类的全部基因组中筛查那些重要病原体的易感基因，包括 HIV、AIDS、疟疾和结核等。这一工作也将有助于认清针对特定病原体的宿主防御过程，进而建立防治疾病的新策略。若能从生物史的角度理解感染性疾病对人类基因组进化的影响，还将有助于研究其它一些疾病的病因，比如遗传性过敏症和自身免疫性疾病等。 请看附图1。
[img]http://images.e2002.com//images/vgn41226.jpg[/img] 请看附图2。
[img]http://images.e2002.com//images/GlU41260.jpg[/img] luoxiu19730205分析有一定的道理,但是,我不同意最后的结论.
如果遗传因素是决定性的因素,那么在后来开展的疫苗接种计划中获益的结论就靠不住,所以,倾向于decktown归结环境和遗传双方的作用.但是,这样的说法并不能够使问题更清楚.
曾经有一段时间,我总是怀疑慢性化并且发展成临床肝病的过程有点类似于自身免病.比如说,一般在青年期多发,男性发病率要明显高于女性(但是,并没有证据表明女性的携带率低于男性),但是,这种观点很快又被否定,主要原因是有研究认为,慢性病人对HBcAg的应答是正常的,而肝脏的损害总是伴随着浆膜型HBcAg的出现.而对CD8+细胞的研究中发现了慢性病人CD8+只对HBsAg抗原耐受,表现为无能,功能失调等,体外增殖有细胞度效应,但是,和抗原胎MHC四聚体亲和力低的特点.
于是就过渡到另外一种想法,临床肝病的发生是由机体对HBcAg的应答触发的.
形成了一种炎症活跃细胞因子环境,这个过程由于种种原因(此处不累赘)不能够清除病毒,通过交叉抗原表位诱导了对HBeAg的应答,通过表位扩展和"危险状态"的假说机制,扩展到对HBsAg表位的应答,但是,这种应答只是针对次要表位,而主要表位在发育阶段通过阴性选择而剔除.
所以,慢性肝炎的急性发作与对HBcAg的应答有关,其后的迁延反复则与次要表位的持续应答有关(类似于自身免疫病,从来没有任何一个自身免疫病人象移植超急性\急性排斥那样攻击自己的器官,可能是针对次要表位,或者对自身抗原反应的T细胞克隆是低亲和力的克隆)
所以,对该主题的认识是,宫内感染的病人,中枢选择是关键,幼年期感染的,病毒在特定发育阶段诱导的外周耐受过程是关键,成年感染的则与HLA或其他遗传缺陷有关,比如MHC不能够递呈某个主要表位,或者在效应阶段,细胞因子分泌障碍等等因素有关.HLA只是其中之一,完全可以借鉴结核麻风等部分病人慢性化的遗传因素的研究. 病原体和宿主之间的竞争是亘古的神话，人类的历史也是怎样应对不同的微生物威胁的历史，历史上人类在瘟疫中存活下来，只到现在人类基因组中也能看出不同病毒的影子。genomics和epigenomics无疑对宿主的免疫反应中的proteimics起了关键的作用。
过去人们认为感染病和遗传病是走在两个端点的疾病，只到1950年，Alison发现疟疾和镰刀样贫血之间的密切关系，到现在数数与感染病密切相关的基因吧！
CCR5 delta32：HIV
NRAMP：TB
IL-12-IFNgamma：BCG
NEMO: 链球菌
STAT-1： HSV-I、BCG
这些单基因是已知的，还有一些仅仅是染色体上的定位，如Leprosy.
正如前面有一位朋友所说的，感染的缺陷可能不是完全的，而是单一的，特异性的，一个基因的缺陷可能会导致一种特殊的病原体感染，而正常人并不感染。
HBV的慢性化无疑是一种多基因的结果，感染时的年龄、性别、病毒的变异、甚至有些没法设想到的东西，这些对感染的临床结局都起了重要的作用，现在对这一候选基因进行家系基础上或者病例对照基础上的研究，很可能会发现一些与疾病转归密切相关的SNP或者Haplotype，但是这对临床的意义依然是非常微乎其微的，对科研的导向也是同样如此，即便使用覆盖全基因组标志的SNP芯片，其代价之大与其对未来的指导意义还值得商榷。国内这方面最大的成功莫过于王宇明教授领衔的课题组，经过数以万计的临床标本，对单一基因ESR1的2个htSNP进行分析，发现其中一个与HBV的感染结局密切相关，其P值之小是非常之幸，但是其OR值之低，可能也很难从这个位点做下去进行的更多的功能分析，尽管LD的结果表明这个位点是导致HBV易感的原因。
同样，全世界的遗传学家现在没有找到发现多基因病易感基因的捷径，目前HAPMAP的构建为我们提供了更多的选折，HAPMAP在HBV易感基因的筛查中可能发挥作用，但是在今后的研究中，需要细化的因素还很多，比如一些对感染结局可能有影响的收集，如病毒学方面的因素，人群中遗传背景的差异等等。
实在的说，进行SNP的genotyping并不难，但是能像王宇明教授一样发一篇Hepatology的文章就很难，如果真正对科学有贡献那就更难，如果对临床有指导意义，那是难上加难。 看来对乙型肝炎的发病机制的研究进入了一个更加广阔的空间,并不局限于病毒本身的变异等情况,宿主也应该是一个重要的因素,楼上各位的发言也证实了这一点,我认为目前的研究更因该发现某些具体的因素参与了乙型肝炎的发生发展.目前的文献报道的如肿瘤坏死因子,人类白细胞相容抗原等研究很多,应该还有很多的因素参与发生发展,有待于我们进一步深入研究,我关注这个话题^_^ 中华医学杂志
NATIONAL MEDICAL JOURNAL OF CHINA
2005 Vol.85 No.17 P.1163-1165
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与乙型肝炎病毒感染相关的易感或拮抗基因的研究进展及研究体会
Genetic factors that influence HBV infection and comments
曾争
乙型肝炎病毒(HBV)感染是导致慢性乙型肝炎、肝硬化和肝细胞癌的重要原因,据估计每年约有1至2百万的人口死于与HBV感染相关的肝脏疾病. 而目前尚无满意的药物或疗法治疗慢性乙型病毒性肝炎,其主要原因是我们对乙型肝炎的发病机理并不十分清楚.乙型肝炎是一个复杂的疾病,影响它的发展因素除病毒本身(如病毒的基因型甚至亚型)、环境因素(如酗酒、黄曲霉毒素)外,还有宿主本身的遗传因素,尤其是对后者的研究较困难.近些年国内外发表了一些研究结果,但有些结果可以重复,而有些结果则重复不出来,这里面原因很多,如样本量大小及种族等原因,下面就对这些研究结果作一简要的总结.……
作者单位：曾争（100034,北京大学第一医院感染疾病科）
参考文献：
[1]Thio CL, Thomas DL, Karacki K, et al. Comprehensive analysis of class I and class II HLA antigens and chronic hepatitis B virus infection. J Virol, 2003, 77:12083-12087.
[2]Thursz MR, Kwiatkowski D, Allsopp CE, et al .Association between an MHC class II allele and clearance of hepatitis B virus in the Gambia. N Engl J Med, 1995, 332:1065-1069.
[3]Hohler T, Gerken G, Notghi A, et al. HLA-DRB1*1301 and *1302 protect against chronic hepatitis B. J Hepatol, 1997, 26:503-507.
[4]Thio CL, Carrington M, Marti D, et al. The association of HLA alleles and clearance of hepatitis B among African Americans. J Infect Dis,1999,179:1004-1006.
[5]Almarri A, Batchelor JR. HLA and hepatitis B infection. Lancet,1994,344:1194-1195.
[6]Guidotti LG, Ishikawa T, Hobbs MV, et al.Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes. Immunity,1996,4:25-36.
[7]Wilson AG, de Vries N, Pociot F, et al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA A1, B8, and DR3 alleles. J Exp Med,1993,177:557-560.
[8]D'Alfonso S, Richiardi PM. A polymorphic variation in a putative regulation box of the TNFA promoter region. Immunogenetics,1994,39:150-154.
[9]Hohler T, Kruger A, Gerken G, et al.A tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) promoter polymorphism is associated with chronic hepatitis B infection. Clin Exp Immunol,1998,111:579-582.
[10]Lu LP, Li XW, Liu Y, et al. Association of -238G/A polymorphism of tumor necrosis factor-alpha gene promoter region with outcomes of hepatitis B virus infection in Chinese han population. World J Gastroenterol, 2004, 10:1810-1814.
[11]Kim YJ, Lee HS, Yoon JH, et al. Association of TNF-alpha promoter polymorphisms with the clearance of hepatitis B virus infection. Hum Mol Genet, 2003, 12:2541-2546.
[12]Zhang PA, Li Y, Xu P, et al. Polymorphisms of interleukin-1B and interleukin-1 receptor antagonist genes in patients with chronic hepatitis B. World J Gastroenterol, 2004, 10:1826-1829.
[13]Shin HD, Park BL, Kim LH, et al. Interleukin-10 haplotype associated with increased risk of hepatocellular carcinoma. Hum Mol Genet, 2003, 12:901-906.
[14]Kim YJ, Lee HS, Im JP, et al. Association of transforming growth factor-beta1 gene polymorphisms with a hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B virus infection. Exp Mol Med, 2003, 35:196-202.
[15]Summerfield JA, Ryder S, Sumiya M, et al. Mannose binding protein gene mutations associated with unusual and severe infections in adults. Lancet ,1995,345:886-889.
[16]Thomas HC, Foster GR, Sumiya M, et al. Mutation of gene of mannose-binding protein associated with chronic hepatitis B viral infection. Lancet, 1996,348:1417-1419.
[17]Yuen MF, Lau CS, Lau YL, et al. Mannose binding lectin gene mutations are associated with progression of liver disease in chronic hepatitis B infection. Hepatology, 1999,29:1248-1251.
[18]Song le H,Binh VQ,Duy DN,et al.Mannose-binding lectin gene polymorphisms and hepatitis B virus infection in Vietnamese patients.Mutat Res,2003,522:119-125.
[19]Hohler T, Wunschel M, Gerken G, et al.No association between mannose-binding lectin alleles and susceptibility to chronic hepatitis B virus infection in German patients. Exp Clin Immunogenet,1998,15:130-133.
[20]Bellamy R, Ruwende C, McAdam KP, et al. Mannose binding protein deficiency is not associated with malaria, hepatitis B carriage nor tuberculosis in Africans. QJM, 1998,91:13-18.
[21]Rook GA, Taverne J, Leveton C, et al. The role of gamma interferon, vitamin D3 metabolites and tumour necrosis factor in the pathogenesis of tuberculosis. Immunology,1987, 62:229-234.
[22]Long KZ, Santos JI. Vitamins and the regulation of the immune response. Pediatr Infect Dis J ,1999,18:283-290.
[23]Bellamy R ,Ruwende C ,Corrah T, et al. Tuberculosis and chronic hepatitis B virus infection in Africans and variation in the vitamin D receptor gene.J Infect Dis,1999,179:721-724.
[24]Deng GD, Zhou GQ, Zhai Y, et al. Association of estrogen receptor alpha polymorphisms with susceptibility to chronic hepatitis B virus infection. Hepatology, 2004, 40:318-326.
读了上面几位的见解文章，的确受益非浅，把老板的文章拿出来以供参考吧，希望大家能够共同进步！！谢谢 最近 看了一篇分析HBV 基因组多态性与感染结局的文章,不知大家对HBV 基因组多态性与HBV 感染相关疾病的关系有什么认识吗?
还有就是上面有战友说:
1.1 同一病毒感染不同患者会造成多种多样的临床结果[5]。初次感染HBV的成人，90-95%能够依靠自身免疫系统成功的清除病毒而表现为自限性肝炎，只有5-10%的成人才会成为慢性HBV携带者。在慢性感染患者中，20-30%的患者会发展成为肝硬化，不到5%的患者会经历漫长的病理过程而发展成为肝细胞癌。但是对于那些来自于母婴传播或者水平传播的青少年HBV感染者则90%以上的会发展成为慢性感染。
关于这一点我们是否可以讨论一下如何选择研究的对象呢?
1家系固然可以
2病例对照研究的话 如何避免感染时的年龄因素的干扰呢?
1.2 长期的跟踪研究显示部分对HBV感染具有高危因素（比方说暴露在感染HBV的家庭中）的个体一直不感染HBV。提示部分人群存在着一种对HBV感染的个体特异性抵抗。
关于这一点 究竟是该个体本来就不感染呢?还是感染后清除了呢?
产生抗体与否是否可以区分呢?
1.3 不同人种的HBV感染的发生率和发病率是不同的。亚洲和非洲有更高的HBV感染流行；与白种人比较，中国人有更高的慢性HBV感染的发生率[6]。
关于这点是否国家的发展水平与卫生状况有关
1.4 在临床用干扰素α或者拉米夫定或者二者联合应用抗病毒治疗时，部分患者表现为完全性病毒应答，部分患者表现为部分病毒应答，有的患者对抗病毒治疗则完全没有反应。
1联合应用结果上没有可靠的依据
2拉米夫定仅仅是一个核苷酸类似物,其效果为什么与是否有炎症发作与否有关?
1.5 健康个体在接种乙肝疫苗后，大约85%的人会产生保护性抗体HBsAb，但是部分患者无论你接种多少次，也不会产生保护性抗体HBsAb。
1真正意义上由于遗传因素决定的究竟有多少呢?
2大多数是由于疫苗的免疫过程原因造成 包括剂量 \途径\等
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