【讨论】疫苗治疗乙肝存在的问题
**** Hidden Message ***** **** Hidden Message ***** 感谢decktown战友的问题,我也不是搞免疫的,最近在看免疫教材,颇多疑问,贴出来看看有没有新的洞见,打破一元思维的局限。不知道你的马甲的意思是不是“大板城”的意思，我很佩服你的思考。我把我能够解释的问题解释一下：
我认为你提出的耐受机制很有意思，是我没有从书本上看到的，有文献指出，并非所有的胚胎或者幼年感染都会导致免疫耐受，引发耐受有一定的时机，这个概念到此为止，因为再说我也不懂，不能够瞎说。你的意思我理解是，不同年龄不同表位引起的耐受，在另外一个免疫状态就可能因为表位识别的变化，而引起耐受状态的变化，你的观点可以来解释一部分自身免疫病的发病机制。但是，在对自身免疫病的研究中，从来没有发现ＡＢＯ血型系统的溶血反应，即免疫导致的溶贫都不是主要的血型系统的自身免疫，我描述有点障碍，我的意思是和输错血的溶血是不一样的，这是否暗示了，部分很重要的个体特异的抗原系统是不可能出现免疫耐受突破。在这个暗示下，我才考虑到可能HBsＡg也以类似的方式引起耐受，而不可能打破。
你提出是产生抗HBs不足够还是不能够产生抗HBs的问题，我说明一下，我也比较困惑。因为我没有看过相关的文献，如果能够产生抗体，应该在提内通过检测ＩＣ可以检测到此抗体，另外在移植的研究中，用供者的抗原先处理受者，诱导出对供者的免疫耐受，产生的机制让我糊里糊涂，所以，抗体如果诱导出细胞免疫的耐受，也不应该少到检测不出来的少，如果抗原远多于抗体，应该讲是不会诱导耐受的，只有当抗体把所有的抗原都封闭起来，Ｔ细胞才无可奈何。如果产生这样的抗体，产生这样的现象的原因是什么，才是更值得研究的。
ＭＨＣ多态性和疾病易感性是我表述的错误，应该是慢性化而非易感性。
承袭我上面的推论，我猜测骨髓移植中出现了病毒完全清除并产生保护性抗体可能之一也许是移植物抗宿主反应或者另外的机制，我想到两种可能。１.移植物中Ｔ细胞对HBsＡg是不耐受的，可以产生特意的免疫过程清除，其中，胸腺中的诱导耐受的HBsＡg清除是本质的。２.可能在Ｔ细胞之间存在一种“传染”现象，因为在耐受的研究中就发现了这样的现象，一个供者Ｔ细胞对自身抗原的耐受，可以“传染”给其他受体未激活Ｔ细胞，是否在引起活化阶段也存在这样的现象。
出现抗HBs是结果还是原因，不得而知。 不管中枢耐受是否存在，它都不应该被视作乙肝慢性化的唯一原因。作为关心乙肝慢性化原因的专业人员，也不应该视该慢性化过程为单因素事件。试图找到该过程的一个“Trigger”或“总闸”，希望毕其功于一役，恐怕太过于理想化。
楼上的例子是有意义的。IL-2在乙肝免疫中发挥着重要的调控作用，基于IL-2的数量差异可以导致下游事件的方向性差异；但是在IL-2的平行级别上是否还有其它CK具有类似地位的重要作用，尚不可知；IL-2的上游也应该还有一系列的关键过程值得探讨，依目前所知把IL-2作为“始动因素“为时尚早。 我是这样想的,比如大剂量抗原导致的CTL耗竭,或者是AICD,都是后来发生的事件,在开始感染的时相并不存在这些因素,所以我想在最初一定有一个最先发生的耐受事件,对这个方面的研究,我查了一下文献,几乎没有.
再回到教材,DC2书上只提到在免疫耐受中发挥作用,DC2究竟在最初的免疫耐受中起什么作用,如何起作用,好象也没有人提起,有人在大鼠胸腺注射HBsＡg发现了对此抗原特异耐受的现象.而大鼠慢性乙肝的动物模型建立,实际上是在干细胞水平上的一个感染.如果HBsＡg是作为类似于自身关键表位表达在胸腺基质细胞上,那么,这样的耐受就剔除了所有HBsＡg-TCR的克隆,建立稳定的耐受,这显然对于后来这样高的发病率(比之自身免疫病而言),是解释不通的.所有,我假设中枢耐受是靠DC2或者胸腺中的巨噬细胞来建立的,则比较好解释肝炎的耐受和发病. 呵呵,查到一篇文献,实验并解释了我上面的部分疑问:
作者认为,克隆剔除与TCR的亲和力有关,亲和力较低的克隆没有被清除,但是,进入外周后诱导了耐受,其中也包括了部分的抗病毒效应。
沿袭这个解释，后面出现的DC功能缺陷，未出现自限性非溶细胞病毒清除效应也可以解释。过去一直认为DC功能缺陷，共刺激分子表达减少，成熟障碍，都可以认为是由于低亲和力的TCR诱导，因为，过去解释DC功能缺陷的实验，比如20-40%DC感染了HBV和DC表面分子表达减少，都不能够说明是DC功能下降。我们知道，慢性肝炎患者并没有因为所谓的DC功能缺陷而导致全身免疫应答水平下降，所以DC可以检察的缺陷是抗原特异性的，是部分克隆的，所以，应该与抗原有关，抗原本身如果导致了递呈功能缺陷，那么对其他抗原的递呈也应该出现问题。而实验结果并非如此，所以，DC应该是被相应的T细胞诱导无能。认为感染病毒导致DC功能下降，则不能够解释，还有60-80%的DC是可以发挥递呈功能的，应该诱导正常的免疫应答。
这个问题，我已经设计了一个实验来证明，结果出来向大家汇报。
如果这个实验结果象预料的那样，那么现在的疫苗都不能够解决不能够形成有效应答的问题，应该从其他方面来解决。
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