【讨论】药物性肝病
随着药学的发展，新药的不断问世,为人类解除病痛、保护健康做出的贡献是难以估量的。但同时也带来一个新的问题，药源性疾病日趋增多，肝脏是人体的化工厂，这些外因性化学物质，多在肝脏各种酶的作用下转变为水溶性强的物质由肾脏排出， 所以肝受害最大。药物性肝病（drug－induced liver damage）已成为感染科和消化科经常遇到的疾病之一，由于该病的临床表现和实验室检查无特异性,易被误诊。为进一步了解该病的病因、临床特点、治疗效果及预后，提高临床医生对该病的全面认识。本月讨论就以“药物性肝病”为题进行讨论，可就药物性肝病的发病机理、临床特点、诊治体会、典型病例等进行讨论，内容不限。请把您在临床上遇到的典型病例介绍给大家，请把您在药肝方面的诊治经验传授给战友，请把您的研究成果让我们分享！！
转自丁香园
肝脏的药物代谢
肝脏的药物代谢非常复杂简单的概括如下:
机体内药物代谢大致分为两相。第I相反应(phase I reaction)为非极性(脂溶性)药物,通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团(如-OH、-NH2、-COOH、-SH)。第II相反应(phase II reaction)为上述生成物与内因性高极性化合物结合，生成水溶性高，易于排泄的代谢产物。也有将肝细胞向胆管系统转运分泌，由胆汁排泄称为第Ⅲ相。
药物代谢反应与众多酶系相关，细胞色素P450(cytochrome P450, 以下称CYP)的氧化反应极为活跃，几乎能代谢所有脂溶性药物，但同时也会产生有毒性的活性代谢中间产物。由于肝脏的CYP活性为其他脏器的数十倍，药物有害反应最易发生在CYP的重要酶系而导致药物性肝病。
药物性肝损害机制
药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例下降。大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为:代谢异常和过敏反应两类,即为代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)所为。越来越多的证据表明，特异体质与个体的细胞色素P450（CYP450）遗传多态性密切相关。由于遗传多态性的存在,在不同的种族人群中分别表现出对药物代谢的各种表型,即:强（快）代谢者(extensive metabolizer,EM)、弱(慢)代谢者(poor metabolizer, PM)、介于二者之间的中间代谢者(intermediate metabolizer, IM)以及超快代谢者（ultra rapid metabolizer, IM）。CYP遗传缺损表型为弱代谢型(PM)者，即使用常规剂量药物也会出现副作用，与强代谢型（EM）相比较，弱代谢型的药时曲线下面积(AUC药量×时间/容积，mg•h•L-1)可升高10～100倍。
（一）与细胞色素P450系统相关的药物性肝损害机制
与CYP450酶催化活性相关毒性的产生机制主要有三方面。第一，正常情况下经过CYP450酶催化后失活的那些药物，由于种种原因导致CYP450酶活性降低或消失，那么未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒，药物本身对CYP450酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素。第二，CYP450酶激活产生的亲电子和自由基代谢物。这类物质对细胞膜和其他细胞组份有化学毒性。第三，产生了P450中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体。
以胰岛素增敏剂噻唑烷酮(thiazolidone) 类的曲格列酮(trogitazone,美国商品名为Rezulin)为例，该药在日本自1997年3月上市至同年12月,约有15万2糖尿病人接受治疗，其间包括肝功衰竭致死在内的肝损害病例不断发生，引起日本国内紧急安全通报。美国同期约50万人接受该药治疗，同样受到FDA高度关注。2000年3月该药被禁用，至此，日本国内用药者已多达19万人，因肝损害入院治疗153例，死亡8例。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶(GST)亦存在遗传多态性, GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。
（二）药物性肝损害的免疫机制
与药物的直接毒性肝损害相比，过敏反应，即免疫机制介导的肝损害有以下特点：①不可预测性；②仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；③与用药剂量和疗程无关；④在实验动物模型上常无法复制；⑤具有免疫异常的指征；⑥可有肝外组织器官损害的表现。
以下几点支持药物性肝损害与免疫介导有关：第一,使用过某种药物后,出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；第二,血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体；第三,肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
（三）药物性肝损害的氧应激机制
活性氧体系（reactive oxygen species, ROS）就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。很多药物代谢中间体属活性氧范畴。
线粒体电子传递系高效率产生ATP，也产生少量O2-，使其膜处于氧应激状态。线粒体基质富含Mn-SOD（超氧岐化酶），使O2-转化为H2O2 。H2O2为谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒，H2O2蓄积，生成高活性的•OH，诱发细胞伤害。 药物性肝病的治疗
最重要的是停止使用有可能引起药物性肝损伤的药物，尽量避免同时使用多种药物，特别是对药物代谢酶有诱导或抑制作用而具有相互作用的药物，如CYP450抑制剂西咪替丁、酮康唑和诱导剂利福平、巴比妥酸盐、苯妥英、地塞米松、奥美拉唑等。
治疗药物性肝病的药物有抗氧化剂、保护性物质的前体（如谷胱甘肽）、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂。N-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量的患者有特殊疗效，可解毒已形成的反应性代谢物，10小时内给药可获最大的保护性效果。重症患者导致肝功能衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，可考虑人工肝支持和作肝移植。
我个人任务药物性肝损伤的治疗相对还好一些，关键是如何来判断和鉴别是否是药物性肝损伤，因为目前临床上药物滥用非常普遍。 药物性肝病的诊断
主要依据发病的时间过程特点和临床诊断标准并排除其它因素。其时间特点包括以下几个方面：
(1)可疑药物的给药到发病多数在1周到3个月。但既往已对该种药物有暴露史或致敏的患者可能在较短的时间内发病（1～2天）。一年以前服用的药物基本排除是急性肝炎的诱因。
(2)药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。
(3)偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险，特别是免疫致敏性肝炎，重新给一片药物有时会引起暴发性肝炎。
此外还需要排除其它能够解释肝损伤的病因。急性肝炎患者要询问有无肝胆疾病史、酒精滥用史和流行病学上与病毒感染相符合的情况(吸毒、输血、最近外科手术、流行病地区旅行）。对主要的肝炎病毒应进行血清学分析（A，B，C，D，E、某些情况下巨细胞病毒、EB病毒和疱疹病毒）。需排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血，特别是在老年患者。需通过超声或其它适当的检查手段排除胆道阻塞。还应排除自身免疫性肝炎或胆管炎、一些酷似急性肝炎过程的细菌感染（如弯曲菌属、沙门菌属、李斯特菌属)，年轻患者应排除Wilson''''s病。
支持药物性肝病的诊断依据有：年龄大于50岁；服用许多药物；服用已知有肝毒性的药物；出现特殊的血清自身抗体如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液药物分析阳性；肝活检有药物沉积及小囊泡性脂肪肝、嗜伊红细胞浸润、小叶中央坏死等肝损伤证据。对于药物过敏反应所致的肝病则具以下特点：(1)服药开始后5～90d及离最后一次用药15d之内出现肝功能障碍。(2)首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等。(3)发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加。(4)药物敏感试验为阳性，血清中有自身抗体。多数情况下诊断药物性肝病不需要肝活检，然而在需要排除其它肝损伤病因和定义至今未知肝毒性药物的损伤等情况下可进行肝活检检查。
药物性肝病的诊断难点在于某些临床表现不典型的病例，如药物用于治疗的疾病本身会导致肝脏异常；以及药物处方难以分析的病例。因此诊断药物性肝病需仔细了解用药史，以往有无药物过敏史或过敏性疾病史，除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性细胞增多对诊断药物性肝病是十分重要的。 **** Hidden Message ***** 药物性肝炎(drug2induced hepatitis) 指应用某些药物引起的临床综合征,多数表现为黄疸、转氨酶升高等,可伴有发热和皮疹,病程常可逆转;重症者可出现肝坏死,易至死亡。
致病药物
化疗药物
氨苄青霉素、头孢氨苄、氨灭菌、氨曲南、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、酮康唑、四环素、氯霉素、磺胺甲基异恶唑、利福霉素、呋喃旦啶、呋喃唑酮、二性霉素B、5 - 氟脲嘧啶、62巯基嘌吟、洒石酸锑钾。
解热镇痛消炎药物
乙酰水杨酸、扑热息痛、保泰松、别嘌呤醇。
中枢神经系统药物
氟烷、氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥因钠。
激素类药物
甲糖宁、优降糖、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、达那唑。
维生素及酶类药物
维生素A、烟酸、天门冬酰胺酶。
其它药物
乙酰唑胺、奎尼丁、硝苯地平、西咪替丁、雷尼替丁。
致病机制
过敏反应
某些药物如抗生素、磺胺类、乙酰水杨酸等作为抗原或半抗原进入人体后,激发体内的细胞免疫和体液免疫系统,通过淋巴因子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒以及免疫复合物损害肝脏。某些药物发生的过敏性肝损害,则主要是降低了肝细胞内质网的生理功能,使胆汁酸的羟化作用发生障碍,从而引起胆汁蓄积性病变,如氯丙嗪等。
毒性反应
某些药物当用剂量过大、时间过长或联合用药引起敏感性增加,使致毒代谢物大量产生,肝脏内谷光甘肽耗竭,超过了肝细胞的解毒功能,从而导致细胞功能紊乱。如四环素、扑热息痛大剂量中毒,可出现严重的致死性反应。
特异质反应
主要与病人的特异性溃传素质有关。
铁蛋白在检测肝损伤的意义
铁蛋白是人体内储存铁的一种形式,约有50 %的铁以铁蛋白形式存在,铁蛋白常由肝细胞合成并储存于胞浆,人体肝脏是铁蛋白合成及储存最多的地方,因此血清铁蛋白代谢异常可不同程度反映肝细胞受损情况及肝脏功能状态。
铁蛋白作为肝损伤评估的肝功能指标,在某种程度上比经典的AL T、TB 更能客观全面反映肝脏病变的实际情况,通常AL T 只能说明肝细胞破坏或炎症程度; TB 更多的是反映肝细胞对胆红素的代谢及胆管情况,主要作为肝功能性指标。由于铁蛋白是肝细胞合成并储存于肝细胞,因此铁蛋白水平的增加既能反映肝细胞破坏和炎症程度,也可作为肝脏代谢的功能性指标,特别在一些重症肝炎时AL T 不增反降,出现‘酶—胆分离’,AL T 不能反映肝细胞损伤严重程度,此时不断升高的SF 更能反映肝脏病变的实际情况。 2003年DDW日本会议提出新的诊断标准
[img]http://images.e2002.com//images/QMJ57082.gif[/img] 配合dongliangli组长的提议，现手头有一点资料与大家共享。
抗结核药相关的肝损害
在世界卫生组织推荐的标准抗结核化疗方案中,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是不可替代一线抗结核药,对细胞内外,繁殖期和静止期状态细菌均有较强杀灭作用。随着抗结核病化疗疗程的推移, 耐药结核病的增多，临床愈来愈以多组药物联合应用为抗痨方案，由抗结核药物所造成的不良反应也相应增加,其中以肝脏毒性反应最为显著。世界卫生组织推荐的以上述三种药物为主的标准化疗方案也已在我国广泛应用，由于这三种药物对肝脏均有不同程度的损害, 且随着耐多药结核病的增多，而新药没有诞生，许多原先准备淘汰的结核药物的新用。故联合用药较过去以H 或H + R 为主的化疗方案肝损伤的发生率更高、程度也更重 。抗结核药诱导肝损伤的发生率及严重程度因个体差异而不同,目前尚难预测抗结核药物肝脏毒毒性，且其肝损伤的机制尚未明了,所以临床不能采取有针对性的保护肝脏的治疗,甚至出现不规范以至滥用保肝疗法情况,不仅未能缓解肝脏损伤,反而加重了肝脏负担,造成更加严重的后果。在这里我只能尽可能讲解这些药物肝损害的可能的机制。
抗结核药所致肝损害发生机制
目前已知大多数抗结核药均可引起肝脏损伤,但其发生机制尚未完全阐明。依据药物产生的肝脏疾患的可预计性,可以将抗结核药分为量效关系密切型和量效关系不密切型两大类。
1.1 量效关系密切型（所谓的中毒型）:即抗结核药所致肝损害的发生与用药剂量密切相关,如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫异菸胺、丙硫异菸胺有明显量效关系。这些药物的肝细胞毒性主要为药物本身或其代谢产物毒性作用的直接损害和间接损伤。直接损害是药物或其代谢产物的肝细胞毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变形,如异烟肼在肝内通过N2乙酰转移酶作用与乙酰基结合成乙酰化异烟肼,随后乙酰化异烟肼在肝内被水解为毒性较强的乙酰肼,后者通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质( reactive intermediate) ,再与细胞蛋白结合导致肝细胞变形和坏死。代谢过程中生成低分子自由基,也可诱导脂质过氧化反应,引起药物性肝炎。间接损伤是其代谢产物及其本体干扰或阻断了肝细胞和某项重要代谢途径或胆汁排泄功能,从而引起肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍,如吡嗪酰胺通过影响蛋白质合成等环节使肝细胞胞浆膜或亚微细胞器受损,导致细胞的完整性丧失,进而肝细胞发生变性和坏死。利福平属大分子药物,主要经胆汁排泄,其胆汁中浓度可为血浆的2 000 倍,它主要干扰胆红质和葡萄糖醛酸结合和排泄,而致血非结合型胆红质增高、黄疸和排泄色素功能受损。其中药物的相互作用不容忽视,药物在肝内代谢通常要经过两个步骤,第一步包括氧化、还原或水解过程;第二步为结合过程,结合反应至少包括四种主要化学作用,即葡萄糖醛酸化、硫酸盐化、谷胱甘肽结合和乙酰化,异烟肼、利福平、对氨基水杨酸钠在肝内代谢时均需乙酰化转移酶,代谢形成酰胺化合物,彼此可能存在酶的竞争,如对氨基水杨酸钠可降低异烟肼乙酰化速度,增加异烟肼肝脏毒性 。利福平是肝微粒体酶诱导剂,可增加其活性,加快异烟肼代谢,增加异烟肼毒性 。
1.2量效关系不密切型（所谓过敏型）:即抗结核药所致肝损害的发生与用药剂量无密切关系。此型主要为药物过敏及特异质反应。小剂量异烟肼、吡嗪酰胺、利福平引起肝损伤也有报道,肝活检时可见汇管区和小叶内有嗜酸性粒细胞浸润或(和) 肉芽肿形成,且见到胆栓等肝内胆汁淤积现象,肝内胆汁淤积的免疫学研究提示,药物性肝内胆汁淤滞是免疫学机制诱导的。其活性因子是一种淋巴因子,被命名为促胆汁淤滞因子(cholestatic factor) ,此因子已由肝活检得到证实,它参与免疫性肝损伤,可使含有微丝的胆汁排泄结构发生障碍。多数学者认为对氨基水杨酸钠所致肝损害属于过敏性,因对氨基水杨酸钠所致黄疸、肝损害常在高热、皮疹之后出现,并伴有过敏性肺浸润、关节痛等多种过敏反应,是因对氨基水杨酸钠可能与载体蛋白结合而成为抗原,引起细胞免疫反应损伤肝脏。利福平可引起多种类型超敏反应,于间歇、大剂量用药病例中血清中多数可测到利福平抗体,症状为药疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多等,其中IV 型超敏反应可导致肝细胞损伤。
以上两型仅为相对分型,因抗结核药所致肝损害发生机制相当复杂,有许多机制目前不十分清楚,同一种药可通过不同机制诱导肝损害,不同的药又可通过同一机制诱导肝损害,不可截然分开。许多新观点、新认识尚需临床验证。
具体的一些抗结核的药物的损肝情况。
在世界卫生组织推荐的标准抗结核化疗方案中, 异烟肼(isoniazid, INH) 和利福平( rifamp in, RFP) 仍是不可替代的一线抗结核药, 二者对于繁殖期和静止状态的细菌均有较强作用, 联合应用对杀灭细胞内外结核杆菌有协同效果, 但可明显增加肝毒性。据统计, 两药合用有35% 的人可出现转氨酶升高, 而单用INH 仅为10%; 治疗方案中有INH 没有RFP 肝毒性发生率为1. 6% , 有RFP 没有INH 肝毒性发生率为1. 1%; 两药合用时, 成人肝毒性为2. 7% , 儿童为6. 9% 。
1)异烟肼 每日予以300mg，肝炎发生率在1%以内，发生率随年龄增加而增加，多发生在服药的头三个月，10-20%的表现为转氨酶升高继续服药可以正常，1%的表现为黄疸。
发病机制
异烟肼对肝脏的损伤与患者的个体特异性有关,异烟肼在体内代谢的主要方式为乙酰化过程,通过肝内乙酰转移酶作用与乙酰基结合而失活。关于INH 代谢的机制有多种论述: 一是INH 在N 2乙酰基转移酶的催化下生成乙酰异烟肼, 并进一步水解为乙酰肼和异烟酸, 乙酰肼一部分乙酰化成二乙酰肼(解毒途径) , 同时一部分在细胞色素P450 酶的催化下被氧化为活性中间体(乙酰偶氮或其分解产物乙酰正离子和乙酰游离基) 可与肝细胞内的大分子(蛋白质、核酸) 共价结合, 或与谷胱甘肽(GSH)共价结合, 破坏肝细胞 , 还有另一部分继续水解为肼 二是INH 酰胺键可直接水解为异烟酸和具有肝毒性的代谢物肼, 肼一部分乙酰化为乙酰肼, 另一部分直接与肝细胞发生过氧化反应引起肝损伤。但不同个体因先天遗传基因的差别,N2乙酰转移酶的含量及活性亦有差别,据此,人体对异烟肼的代谢分为快乙酰化和慢乙酰化两类。快乙酰化者含N2乙酰转移酶较多,活性较强,形成较多乙酰肼及肼,从而导致肝细胞变性及坏死。有人通过动物实验发现异烟肼诱导肝损伤,肝细胞坏死程度与血浆中肼的浓度有关,而与肝脏或血浆甘油三脂水平无关,这说明异烟肼诱导肝细胞坏死和脂肪变性的机制存在内在的差异。N2乙酰转移酶存在多种组织特异性表达同功酶,其中N2乙酰转移酶22 主要在肝脏表达,与异烟肼毒性代谢产物有关 。日本有人研究N2乙酰转移酶22 与抗结核药诱导肝损伤的关系,根据N2乙酰转移酶22 基因型将患者分为3 组,即快速型、中间型和慢速型,发现慢乙酰化转移酶22 基因型者抗结核药诱导肝损伤的危险系数是快乙酰化者的28倍 ;而台湾有人通过研究发现,慢乙酰化者应用抗结核药诱导肝损伤发生率明显高于快乙酰化者 ,因此,N2乙酰转移酶22 基因型与抗结核药诱导肝损伤的关系仍存在争议,有待于进一步研究。
2)利福平 肝损害多发生在与其它药物合用时，在服用的头1-2 月内多见，10-20%表现为转氨酶升高，继续服药可以自行恢复正常，利福平引起的黄疸多见，其次是INH，PZA PAS
发病机制：利福平是迄今临床应用最多的利福霉素类抗生素，随着利福平广泛应用于抗结核化疗中，引起肝损害的报道也日渐增多。利福平在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合性和结合性胆红素升高，从而引起黄疸及肝损害。此外，利福平可引起多种类型的超敏反映，其中型超敏反映也可导致肝损害。利福平作为细胞色素 的诱导剂，可以增加异烟肼的毒性代谢产物而加重异烟肼的肝损害。我们知道机体通过酶系统与非酶系统产生自由基,后者能攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸。引发脂质过氧化作用,并因此形成包括醛基(MDA) 在内的脂质过氧化物;超氧化物歧化酶(SOD) 对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要作用,此酶能清除超氧阴离子自由基(O-2 ) 保护细胞免受损伤;谷胱甘肽(GSH) 是一种低分子清除剂,它可清除O-2 、H2O2 、LOOH ,是GSH2PX和GST两种酶类的底物,缺乏或耗竭GSH会促使许多化学物质或环境因素产生中毒作用或加重其中毒作用,这可能与增加氧化损伤有关,因而GSH 的量的多少是衡量机体抗氧化能力大小的重要因素。脂质过氧化作用可引起细胞膜及线粒体膜的脂质过氧化,线粒体膜的Ca2 + 2ATP 酶活性降低,细胞内及线粒体内Ca2 + 过多,致使细胞变性进而坏死,导致肝脏毒性发生。有人研究认为,药物性肝损伤是药物在肝脏的毒性代谢产物和它的解毒过程失平衡的结果。谷胱甘肽与药物的毒性代谢产物结合,清除细胞内自由基,减轻药物的肝细胞毒性 。谷胱甘肽转移酶( GST) 可以催化这些结合作用,谷胱甘肽转移酶存在多种组织特异性表达同功酶。肝脏谷胱甘肽转移酶M1 ( GSTM1) 和肝脏谷胱甘肽转移酶T1(GSTT1) 基因位点具有多态性,当GSTM1 发生基因纯合子缺失突变时,可使GSTM1 活性丧失,使药物诱导的肝细胞毒性易感性发生变化,增加抗结核药所致的肝细胞毒性 。
异烟肼与利福平联合用药肝毒性增加的机制
普遍认为RFP 与INH 合用, RFP 在肝中去乙酰化, 为INH 乙酰化提供乙酰基, 加速INH 的代谢, 同时, RFP 诱导肝药酶的活性, 使INH 代谢加快, 乙酰肼代谢的活性中间体以及肼的量相继增加, 与肝细胞过氧化反应增强, 从而肝脏的损害加重。
但M itchell 等提出: RFP 可诱导P450 酶系统加速乙酰肼成为二乙酰肼和肝毒性物质, 快乙酰化者的乙酰化速度快, 形成较多的乙酰肼, 所以快乙酰化者的肝毒性要大于慢乙酰化者。也有报道, 乙酰肼形成越快, 它变为二乙酰肼消除的速度也越快, 如果认为肝毒性物质是乙酰肼的代谢物引起的, 快、慢乙酰化者消除几乎同样多的乙酰肼, 即表现出相似的肝毒性, RFP 不能明显改变快、慢乙酰化者乙酰异烟肼的代谢, 也不能增加通过非乙酰化途径代谢成乙酰肼的量; 所以肝毒性不是因为乙酰肼引起, 而是因INH 直接水解成的肼引起。对于慢乙酰化者, 约有2. 9%的INH 直接水解, 合用RFP 后为6. 2%; 对于快乙酰化者, 仅有0. 3%经此途径代谢, 合用RFP 后为2. 5% , 所以推测RFP 可诱导INH 酰胺水解酶, 使慢乙酰化者体内H2 的量超过了中毒剂量, 发生肝毒性的几率提高; 并且在两药合用时, 慢乙酰化者肝毒性和谷丙转氨酶水平都比快乙酰化型及中间型明显增高。然而, 也有实验证明, 在两药合用时, RFP 对INH肝毒性没有很大影响 , 快、慢乙酰化类型与肝毒性无明显关系。
两药合用可使肝药酶活性增加, 近些年研究主要集中在细胞色素P450 酶及其亚型2E1 以及酰胺水解酶和NADPH细胞色素还原酶上。有人认为RFP 诱导P450 酶, INH 代谢加快, 乙酰肼的浓度增加,继而大量肝毒性物质与生物膜发生脂质过氧化, 损害线粒体膜上的Ca2+ ATP 酶, 使细胞内及线粒体内Ca2+ 过多, 影响A TP 的代谢, 导致肝细胞变性坏死。
目前在RFP 作用于INH 的代谢环节、对肝药酶的诱导、INH 致肝毒性代谢物等方面还未得到公认和肯定。多数人认为二者作用肝毒性增加与肝细胞脂质过氧化及P4502E1 活性的增加有密切关系。
3）吡嗪酰胺
普遍认为吡嗪酰胺对肝脏毒性大，当时报道肝损害发生率非常高,曾一度被临床淘汰。但创用短程化疗以来，对本药做了新的评价，目前认为肝损害在0.7%左右。经研究发现吡嗪酰胺所致肝损害随用药剂量增加而加重，属本质性肝中毒，且主要为肝细胞毒型损伤。
对氨基水杨酸
4）对氨基水杨酸 目前认为肝损害在0.3-0.5%左右所致肝损害多认为过敏反应所致。主要表现为胆汁淤积伴肝实质细胞损害，少数病人以肝实质细胞损害为主兼有肝内胆汁淤积。
5）乙硫异烟胺和丙硫异烟胺
乙硫异烟胺和丙硫异烟胺均系异烟肼衍生物，两者的抗结核作用、用药剂量及毒性反应均相同，两者引起肝损害的机理尚不清楚，过敏反应可能性大。临床上发现伴有糖尿病的结核病人接受乙硫异烟胺或丙硫异烟胺治疗时肝损害发生率高，其原因不清楚。
氨硫脲
6）氨硫脲，也称胺苯硫脲、结核安，对肝损害较轻，但发生黄疸者较为常见。氨硫脲引起肝损害机理尚不清楚，有资料显示氨硫脲所致肝损害受种族和遗传影响， 东非人每天接受治疗很少出现肝脏损害，而英国人应用同样剂量的 出现肝功能异常，其机理有待进一步研究。
7）其他药物
利福霉素、利福定及利福喷丁均属利福霉素类抗结核药，对肝脏有不同程度的损伤作用，但目前缺乏统计学资料。有人认为小剂量利福定与足量利福定可收到相似的治疗效果，且肝脏毒性作用轻。
乙胺丁醇 除对视神经损伤外，个别病人也可引起肝损害，部分病人出现黄疸，个别病人引起肝内胆汁淤积。主要见于老年、酗酒及有慢性肝功能不全者。
环丝氨酸，卷曲霉素，氧复沙星，氨基糖甙类等较少肝损害报道。
危险因素
抗结核药所致肝损害的发生率及严重程度因个体差异而不同，目前尚难预测. 但实际的工作中发现抗痨过程中出现肝损害的危险因素主要有: (1)结核病的类型;(2) 是否携带乙肝或丙肝病毒。 (3) 结核病是否复发再治; (4) 患者有无酗酒史;5）营养不良、6）年龄(老年)、7）性别(女性) 8) 种族9)乙酰化代谢类型10) 妊娠11)其他疾病(贫血、低蛋白血症、吸毒、精神病,人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染)12) 联合抗结核的药物 13)重症肺结核及并有复杂兼症(糖尿病、心力衰竭、肾功能衰竭、呼吸衰竭等) 的结核病患者。14）药物的剂量等等。
血型播散型肺结核药肝发生率高,可能与血播引起全身脏器结核,尤其是肝、肾结核有关。肝结核本身引起肝细胞坏死、变性,加之血播化疗中,使用抗结核药物数量多,肝组织负担加重,因此药肝发生率高。长期酗酒,血液中浓度过高的酒精使肝组织细胞长期处于重负荷工作中,造成酒精性肝硬化,肝组织纤维化使肝脏解毒功能下降,因此,对待长期酗酒患者,化疗方案应保守,并加强护肝治疗。复治、难治性结核病,曾长时间使用抗痨药物,造成肝细胞纤维化,肝细胞耐受力下降。另外,复治、难治性结核化疗方案抗痨药物一般在4～7 种,其肝脏负担很重,发生药肝的机会显著加大。HBsAg 阳性,提示患者为乙肝或乙肝表面抗原携带者,乙肝病毒长期在肝脏繁殖,容易造成肝炎性肝硬化,肝脏解毒功能下降,加上抗痨药物的肝毒性,出现药肝的机会加大,乙肝病毒标志物阳性患者,抗结核治疗肝损害率有报道可以达到50 %。丙肝病毒( HCV) 或HIV 感染患者肝损害分别是非感染患者的4 及5 倍,HCV 和HIV 双重感染的肝损害为14. 4 倍。很多药物肝损与剂量有较大的相关性。总之对待以上结核病人临床医生要特别慎重。
病理学改变
大多认为抗结核药物所致肝损伤病理学特征主要表现为肝细胞坏死及脂肪变性,汇管区炎性细胞浸润,一般不引起肝硬化。Sarich 等通过异烟肼诱导肝损伤动物模型发现,反映肝细胞坏死程度的血浆精氨琥珀酸水解酶(ASAL) 活性升高27倍,反映肝细胞脂肪变性的肝脏甘油三脂水平升高7. 5倍,血浆甘油三脂水平升高13 倍 。药物性肝损伤与病毒性肝炎相比,本质上无明显病理特征上的差别,肝活检病理改变两者难以区别,但前者肝内胆汁淤积较多见,汇管区炎细胞以嗜酸粒细胞为主,而后者以淋巴细胞浸润为主。小叶中心性肝坏死是药物性肝炎的特征性病理改变。有人研究发现抗结核药引起的肝功能变化与肝脏病理损害程度大致成正比。但少数患者肝功能无改变,肝脏病理有轻度损伤。因此,评价抗结核药所致肝损伤,肝脏病理检查比肝功能监测更为准确。但肝活检不易普遍推行,其应用受到很大的限制。
具体的病理类型
1）肝炎型 主要表现为肝细胞变性坏死、门脉区炎症细胞浸润、血清转氨酶升高。大多数患者在停药后短期内消退,也有少数患者发展为急性肝坏死、门脉区纤维化、坏死后肝硬化。 2）脂肪肝型 主要表现为肝细胞内以三酸甘油为主的脂肪堆积,呈现大量的脂肪小滴沉着。3）胆汁郁滞型 主要表现为毛细胆管扩张和胆栓,肝细胞内胆汁沉积,血清胆红素( Tbil)、碱性磷酸酶(AL P) 、胆固醇及转氨酶升高。
4）混合型 兼有肝炎型及胆汁郁滞型的病理表现。
5）过敏型 表现肝实质灶性坏死,甚至带状或大块坏死及嗜酸性细胞浸润,不同程度胆汁郁滞,常伴有肝外损害。如皮疹、淋巴结肿大、周围血常规嗜酸性细胞增多、心肌炎、间质性肾炎、关节炎等。
抗结核药物引起肝损害以肝炎型多见,严重的肝损害常为混合型。单纯的胆汁郁滞型可见于RFP 的肝损害。脂肪肝型常见于氨硫脲。过敏型较少见。
治疗及预防
抗结核药物诱导肝损伤的治疗目前尚无统一定论,大多学者认为抗结核治疗出现轻至中度转氨酶升高,对于迫切需治疗的结核病而言,停药可使结核病恶化,增加结核菌的耐药性, 因此并非对所有的患者停药,而应根据肝损害的程度、结核病的临床表现及医生的经验决定。如果AL T < 3 × ULN ,无肝损害症状,可继续用原抗结核药物。但如果出现以下任何一种情况,应立即停药1）AL T > 2 ×ULN 而< 3 ×ULN ,有肝损害的症状或肝损害促发因素(嗜酒、肝病等) 应停药。2）肝功能异常伴发热、皮疹、关节炎、嗜酸性细胞增多等过敏反应停药。3）肝细胞异常伴有黄疸时停药。4）AL T ≥3 ×ULN、AL P ≥1. 5 × ULN 及TB ≥2 ×ULN 时停药。停药后积极保肝治疗,密切监测肝功能。轻度肝损害未停药者,应根据临床变化于72 h～1 周复查肝功能。停药者应每周复查。还原型谷胱甘肽具有抗氧化作用,可以清除细胞内氧自由基,减轻药物性肝损伤 。动物实验研究发现,异烟肼诱导的肝损伤动物外周血谷胱甘肽水平明显下降。最近有人研究还原型谷胱甘肽与抗结核药诱导的肝损伤的关系,发现抗结核药诱导的肝损伤患者血浆还原型谷胱甘肽含量明显下降。因此,可应用还原型谷胱甘肽治疗抗结核药诱导的肝损伤,但远期效果有待进一步研究。临床上预防和早期发现药物性肝损伤,并及时进行处理对预后很重要。异烟肼代谢中通过直接和间接途径产生肼,直接途径是异烟肼的酰胺键被解产生肼,间接途径是异烟肼乙酰化产生乙酰异烟肼,后者水解产生乙酰肼,乙酰肼水解/ 去乙酰化而产生肼。肼是已知的肝细胞毒素,肼在异烟肼诱导的肝损伤中起重要作用。两种水解过程都是在酰胺酶的作用下完成的。如果酰胺酶活性丧失,肼无法产生。有人通过异烟肼诱导的肝损伤动物模型发现,应用异烟肼之前先给予酰胺酶抑制剂可以预防异烟肼诱导的肝损伤 ,但尚无在人应用的报道,酰胺酶抑制剂能否应用于临床还有待进一步研究。
如何恢复抗结核治疗
抗结核治疗引起轻度肝损伤不需停药,而抗结核药引起重度肝损伤或慢性肝病伴中度肝损伤需立即停药。停药期间的结核病处理: ①对结核病变较轻,无中毒症状,痰菌阴性者可等待肝功能恢复后再给予抗结核治疗。②对结核病变广泛、组织破坏严重、中毒症状明显、痰菌阳性、血行播散型结核、结核性脑膜炎或结核性心包炎者,可选用乙胺丁醇(EM)、链霉素( SM) 及氧氟沙星(OFX) 治疗。对结核性脑膜炎可鞘内注射INH (或阿米卡星) 及地塞米松。③严重肝损害,急性及亚急性肝功能衰竭病死率50 %～ 80 % ,应积极进行肝功能衰竭的治疗,待病情缓解后,再酌情考虑抗结核治疗。
肝功能恢复正常后的抗结核治疗
肝功能恢复正常后,原则上避免用已确定的致肝损害的药物,更改治疗方案,避免肝损害的激发试验
①对轻度结核病可选用对肝影响较小的药物,如INH、EMB 及SM ,不必冒险再发生肝损害。②对中度结核病可选用不含RFP 的药物治疗。因为RFP 毒性较大,相对禁忌证较多, RFP 与INH 联用可明显增强肝毒性。③对重度结核病可试用含利福喷丁的联合药物治疗,因为它比利福平的毒性低, 用药次数少。④具有明显的肝损害因素及严重肝损害者,可选用对肝脏无明显影响或影响小的药物,如EMB、氨基糖苷类、喹诺酮类、力排肺疾(或力克肺疾) 及奥格门汀。⑤减少药物剂量 取按体重计算的治疗量低限或间歇用药。⑥鉴于再用药后,若又引起肝损害,则肝功能异常会出现得更早、更严重,因此在用药后必须密切监测肝功能,1 周检测1 次,需要时72 h 检测1 次。⑦对于过敏性肝损害 采取逐个先给予过敏几率较少的药物方法, 确定过敏药物,不再应用,并以其他药物取代。
激发试验可以用于损肝药物的鉴别 结核病是联合用药治疗，肝损害时，必须鉴别是某一种或某几种药物损肝，一般采用激发（惹）试验或诱发试验来鉴别，此种试验又有两种鉴别方法。
（1） 直接鉴别法：损肝后停用全部抗结核药物，待肝功恢复后，试用一种药物，无损肝反应，再用另一种药物，直至全部药物使用完为止。直接法适用于单项转氨酶高度升高，单项重度黄疸，或转氨酶升高、黄疸与过敏反应并存的重症肝损害患者。
（2） 间接鉴别法：损肝后只停用一种可疑损肝的药物，若肝功能恢复，证明该药为损肝药物，若不恢复，再停用另一种可疑损肝药物，直至明确损肝的药物为止。间接鉴别法适用于单项转氨酶中度以下升高，或单项实验室黄疸，或两项并存的轻度损肝患者。
实践证明利福平损肝停用后肝功能恢复，第二次再用，容易发生比第一次更严重的肝损害；且第一次用利福平停止后，体内产生抗利福平抗体，第二次再用可引起严重的过敏反应，因此，多数人不主张用利福平做激发试验，为了安全宁可放弃利福平，改用其它抗结核药物代替治疗。
停药后选择的无肝损伤或肝损伤轻的抗结核药物,如乙胺丁醇、链霉素或氧氟沙星,治疗效果欠佳,甚至可使结核加重,在可能的情况下应尽早恢复一线抗结核药治疗。一般认为当肝功能恢复正常或转氨酶至少下降50 %时可恢复抗结核治疗,但要逐一恢复一线抗结核药物 ,每种药物要从小剂量开始使用,每天要密切监测临床情况及肝功能,开始恢复治疗后至少每周查一次肝功能,一旦发生肝功能恶化,应立即停用抗结核药。如果停药后4 周肝功能仍无改善者,一般不主张恢复使用引起肝损伤的抗结核药物。尽管一线抗结核药物联合治疗结核有效率可达97 % ,由于治疗过程中经常发生肝损伤,使抗结核药的使用受到限制,特别是发生致命性的肝损伤时,不得不停止使用这些药物。抗结核药引起肝损伤的机制尚不清楚,有待进一步研究。抗结核化疗中如何预防和治疗肝损伤,仍将是内科医生面临的一个新课题。
肝损害的预防
由于药物肝损害缺乏特异性治疗措施,故应该注意预防其发生。①有肝损害促发因素及既往药物过敏史者应慎用抗结核治疗。②药物剂量适宜,不应过大,必要时监测血清药物浓度。③施行在医务人员直接监视下服药(DOT) ,密切观察药物副作用。④肝损害多发生在疗程2 个月内的强化阶段,有条件者在此阶段住院观察。⑤ 定期监测肝功能,尤其在强化阶段。⑥肝炎病毒标志物阳性、酒精性肝病,在抗结核药物治疗的同时,给予保肝治疗。⑦向患者说明可能发生的药物副作用,一旦出现应即时就诊。 药物性肝病的临床分类
药物性肝病根据临床特点一般可分为急性和慢性两类。
一.急性药物性肝病
1.急性肝炎型 临床表现类似急性病毒性肝炎。常见药物为异烟肼、苯妥英钠、酮康唑、氟烷、对氨基乙酰酚等。
2.脂肪肝型 临床表现类似病毒性肝炎，病理特征为肝内急性脂肪沉积。常见药物有四环素、门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤等
3.急性淤胆型 临床特点为显著黄疸，胃肠道症状和肝酶升高、PT延长不明显。 常见药物为蛋白同化激素、甾体类避孕药
镇静药、解热镇痛药等。
4.混合型 临床上多有明显的黄疸和消化道症状。肝脏损害兼有肝细胞变性坏死和不同程度的胆汁淤积。
二.慢性药物性肝病
1.慢性肝炎 表现类似于自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化。
2.慢性於胆 临床表现有不同程度的黄疸，瘙痒胆汁淤积性肝炎的症状和实验室改变。
3.脂肪肝 B、CT等影像学及病理检查提示脂肪肝。
4.肝血管病变 药物对肝血管的损害包括血窦、肝动脉和静脉。出现Budd-Chiari综合征、肝小静脉阻塞、肝紫绀病等不同类型肝血管病的相应表现。 我对药物性肝炎刚做了一些资料整理:
药物性肝损害
药物和毒物在肝内的生物转化
第一阶段（第一相）：通过生物转化的氧化、还原和水解反应。改变药物的结构，使脂溶性药物，成为水溶性化合物。第二阶段（第二相）：在第一阶段中形成的代谢产物，与极性配体如葡糖糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽和氨基酸等共价结合。此过程进一步增加药物或其代谢物的水溶性。第三阶段（第三相）：通过肝细胞的转运机制将代谢物排泄至胆汁中
一般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，在经过第二相的结合作用，通过第三相分泌到胆汁或尿液排到体外。
影响药物代谢的因素：
1 药物代谢的遗传多态性；
2 药物的诱导和抑制；
3 其他：年龄（早产儿、新生儿、老年）、性别、昼夜的调节、营养状态、饥饿、妊娠和内分泌等。以上因素可解释不同的个体药效和不良反应的差异。
药物性肝病药物性肝炎的易患因素
因素 影响 举例
年龄 >60岁易患，病情重 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮
儿童多见 丙戊酸、水杨酸类
性别 女性多见 氟烷、双氯灭酸、呋喃妥因、右丙氧
男性多见 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤
剂量 血浓度与肝毒性有关 某些草药
部分与剂量有关 抗癌药，哌克西林，他克林，氧青霉素类、丹曲林
遗传 家族史 氟烷，苯妥英钠，磺胺类
与HLA有明显相关 阿莫西林/克拉维酸
线粒体缺乏，家族史 丙戊酸
其他药物反应 交叉过敏反应 异氟烷，氟烷，恩氟烷，红霉素类，双氯灭酸, 布洛芬
合用药 异烟肼，AZT，苯妥因， 对乙酰氨基酚
磺胺，CoX2抑制剂
其他抗癫笕药
酗酒 降低发生肝毒性阈值，
预后差， 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨蝶呤
增加发生率
营养状态
肥胖 增加发生率 氟烷，曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤
饥饿 增加发生率 对乙酰氨基酚
肝脏病 增加肝损害 海恩酮，培美林、抗结核药，布洛芬
其他疾病
糖尿病 增加肝纤维化 甲氨蝶呤
HIV/AIDS 过敏反应增加 磺胺药
肾功能减退 增加肝毒性，纤维化 四环素，甲氨蝶呤
肝移植 增加血管毒性 硫唑嘌呤，硫鸟嘌呤，白消安
发生机制：
1 非免疫机制：
毒性代谢产物的作用
药物在肝内胆汁淤积
2 免疫机制
临床特点：临床上可以肝病为主，或伴有较多的肝外表现
1 急性药物性肝病：
肝细胞毒损害：
肝炎型（异烟肼，甲基多巴）：黄疸出现前1-2D乏力，纳差，上腹不适，恶心，呕吐，尿色深等前驱症状，肝脏可肿大伴有压痛。生化：ALT、AST升高，PT延长
脂肪肝型（四环素）
急性肝内淤胆：毛细胆管型；肝毛细胆管型 ；胆管型
混合型损害
过敏反应性肝炎
2 慢性药物性肝病：
慢性肝炎
肝硬化
慢性肝内胆汁淤积
硬化性胆管炎
脂肪肝
肝磷脂蓄积症
肝血管病变：肝紫斑症，肝静脉血栓形成，肝小静脉闭塞症
肝良性肿瘤、恶性肿瘤
肝肉芽肿
特发性门脉高压症
诊断：药史，临床症状，血象，肝功，肝活检以及停药后的效应作出综合判断。特别应注意投药剂量、疗程、有无合并用药，服药和出现肝损害的时间关系，是否合并其他肝外表现（皮肤、黏膜、血象、肾、关节等）
预防：
1 新药使用检测不良反应
2 药物过敏史或过敏体质要注意
3 肝肾功能障碍者，新生儿和营养障碍者，药物的使用和剂量要注意
4 一旦出现肝功异常或黄疸应立即停药
5 应避免再次应用损害肝脏的药物
治疗：
1 停药；2 休息与饮食：Vc，Vb，Ve；3 深度黄疸者：10%GS+VitC，维持电解质平衡
4根据药物性质给予相应的解毒剂，淤胆者给予优思福，肝衰者血浆置换，人工肝，血液灌流，特殊解毒剂：对乙酰氨基酚可用N-乙酰半胱氨酸，还原型谷光肝肽
引起肝损害的中药：雷公藤，昆明山海棠，千里光，苍耳子，艾叶，蓖麻子，一叶秋，油桐子，黑面叶，相思子，望江南子，野百合，鱼藤，合欢皮，***豆，番泻叶，芫花，土荆芥，苦缄子，苦缄皮，贯众，钩吻，及己，黄药子，藤黄，大风子，常山，薄荷，棉花子，喜树，马桑叶，冬青叶，地榆，萱草根，丁香，天花粉，臭草，石蒜，水田七，苏铁，槲寄生，肉豆蔻，三十六荡，美商路，阿片 药物性肝损害是指药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所致的疾病，也称为药物性肝炎。在美国，药物性肝炎约占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%。25%的暴发性肝衰竭是由药物引起的。药物性肝损害占整个药物不良反应的10%～15%。我国药物性肝炎所占的比例约占急性肝炎住院患者的10%。
一、药物性肝损害的发病机制
肝脏是药物代谢的主要器官。大多数药物均要经过肝内进行氧化、还原、水解、羟化、脱巯或脱羧基化学反应和排出体外过程。即药物进入人体后必须通过肝脏的肝细胞摄取药物，从肝内代谢，再由胆道系统排泄。药物损伤肝脏的机制包括：药物对肝脏的毒性损害、机体对药物的特异质性反应和药物干扰肝脏的血流三方面。根据发病机制不同，临床上把药物性肝损害分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害。
1. 中毒性肝损害：某些药物在肝内经过细胞色素P450作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca-ATP 酶系，使细胞内外环境Ca的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。药物对肝脏的直接毒性往往与给药的剂量有关。
2. 变态反应性肝损害：临床上发生的药源性肝损害，大多为变态反应性肝损害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，肝的特异蛋白质包括肝细胞的部分膜成分、肝细胞膜的微粒体成分或含有肝特异性抗原的可溶性成分。其肝的特异性抗原经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。该反应包括体液免疫和细胞免疫。
二、导致药物性肝损害的相关因素
1. 药物本身的因素：有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损害。例如四氯化碳、扑热息痛等，这些药物作为细胞原浆毒，广泛地损伤包括肝脏在内的多个器官，药物经代谢产生亲电基、自由基和氧基等毒性产物，干扰或破坏肝细胞的正常代谢或正常结构，导致肝细胞变性坏死或胆汁淤积。这些药物不仅引起肝脏损害，还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损。还有些药物，如四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性；氨甲喋呤、6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质的合成；甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍，这些药物均可通过不同途径间接地引起肝脏损害。
2. 个体因素：遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。例如一些与药物代谢有关的酶类（如P450同功酶）的遗传性多形性差异导致药物在某些个体中的代谢特殊，使药物变成有毒物质而引起肝损害，个体差异可能与常染色体隐性基因有关。如异烟肼在肝内经乙酰化后分解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼与肝内大分子共价结合造成肝细胞坏死。由于个体乙酰化酶数量和活性的差别，使得某些个体乙酰肼产生过多过快，而使其肝毒增大。药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引起变态反应性炎症损伤。因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药物性肝炎。
3. 原发病对药物性肝损害发生的影响：有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。例如结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。
4. 性别和年龄对药物性肝损害发生的影响：药物性肝损害较多见于女性。老年人易发生药物性肝损害，其原因可能与微粒体酶系统活性降低，肝肾功能减退，以及随着年龄的增长疾病增多，用药的机会增多有关。例如氟氯西林引? 鸬母窝壮３鱿衷诶夏耆酥小Ｐ律??文谝┪锎?幻赶低撤⒂?蝗??虼四承┯ざ?谑褂梦??豄、抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸，甚至诱发核黄疸。
5. 疗程与剂量对药物性肝损害发生的影响：一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。剂量越大疗程越长，肝损害也越重。如四氯化碳、黄药子引起肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂量相关，剂量越大，潜伏期越短，病情越重。多数患者在服黄药子总量达500～1500g后发病。
6. 其它：妊娠可加重肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。饮酒引起肝脏酶系统功能降低，造成酒精性肝损害。
三、药物性肝损害的临床类型及诊断方法
药物性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型；按其损害部位又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍型等。
1．急性药物性肝损害：（1）肝细胞型：急性肝炎型：药物引起肝实质细胞的损害或坏死，其临床表现、实验室检查和病理改变均与急性病毒性肝炎类似。急性脂肪肝型：主要是药物引起肝细胞的脂肪变性，其临床表现类似妊娠急性脂肪肝。（2）急性肝内淤胆型：药物引起胆汁分泌过程发生障碍，使胆汁不能到达十二指 ? Χ?盗魅胙?海?俅采弦?鹈飨曰起恪Ａ俅脖硐掷嗨朴诓《拘愿窝椎牡ㄖ?倩?突蚬Ｗ栊曰起恪＃?）混合型：有许多药物引起的肝损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变，因此称之为混合型。世界卫生组织所属医学科学国际组织委员会认为：当丙氨酸氨基转移酶（ALT）上升至正常上限2倍以上时，ALT/碱性磷酸酶（ALP）≥5，为“肝细胞型”；ALT/ALP≤2，为“肝内淤胆型”；ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之间，为混合型肝损害。
2．慢性药物性肝损害：医学科学国际组织委员会认为：如肝功能异常持续时间不超过3个月，为“急性肝损伤”； 如肝功能异常持续时间超过3个月，为“慢性肝损伤”；而我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。（1）慢性肝炎型：临床表现与病理改变均与肝炎病毒引起的慢性活动性肝炎相似。潜伏期较长，6个月～2年，起病缓慢，多在长期用药的情况下发生，有乏力、厌食、肝区疼痛、黄疸等症状，可有肝脏肿大、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病的体征，及关节痛、皮疹、闭经、多毛、痤疮等肝外系统表现。血清ALT升高，胆红素升高，凝血酶原时间延长，γ-球? 鞍自龈撸琁gG、IgM增高，此外尚能检测到自身抗体。多数患者停药后可恢复，再次用药症状迅速出现。（2）慢性肝内淤胆型：氯丙嗪和磺胺类等还可引起慢性胆汁淤积，临床有长期黄疸的表现，肝、脾肿大，肝功能异常，血清ALP和胆固醇明显增高，结合性胆红素增高。（3）慢性脂肪肝型：长期应用生长激素、肾上腺皮质激素、门冬酰胺酶等可引起像长期饮酒所致的酒精性脂肪肝一样的病理改变和临床表现。（4）肝血管病变型：6-巯鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征。某些抗肿瘤药物可直接损伤血管壁引起血管周围肝细胞坏死，继而引起肝小静脉阻塞病。（5）肝硬化：以上任何一型肝损害长期持续发展均可演变成为：坏死后肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化等。
3．其它：（1）无症状性肝肿大：临床症状轻，但有肝脏肿大，轻度ALT和丙种球蛋白升高。病理组织学改变也很轻，仅有肝细胞肥大。（2）肿瘤型：有些药物，如睾丸酮、口服避孕药可诱发肝脏良性和恶性肿瘤。影像学检查肝内有占位性病变。（3）胆红素代谢障碍型：使胆红素的代谢发生障碍的药物可对胆红素的代谢途径中的生成、转运、结合和分泌等任何一个环节进行干扰，以致引起黄疸， ? ?起闶强赡娴模?Ｒ┖竽苤鸾ハ?恕?lt;BR> 要准确诊断药物性肝损害，首先应提高对它的认识和警惕，尤其是对找不到明确病因、不典型的肝病，应想到药物性肝损害的可能。仔细询问患者的服药史和服药剂量甚为重要。如果患者有可疑用药病史，肝功能损害发生在用药后1～4周内，停用药后肝损害很快恢复，除外其它原因的肝病，则可考虑药物性肝损害。如果有典型的临床表现和实验室指标，则诊断更有把握。
药物性肝损害需要与病毒性肝病、酒精性肝病和自身免疫性肝病相鉴别，但有时鉴别诊断十分困难。有学者根据临床医师诊断药物性肝损害的难点，提出一个容易操作的评分标准。
近年来，引起药物性肝损害的药物组成也有所改变。我们统计近年来报道的318例引起药物性肝炎的药物分布。发现除抗结核药仍居首位外，中草药所致的肝损害呈逐年上升趋势。据国内1995～1997年文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损害的20.0%～30.2%，且呈逐年上升的趋势。单味中药如雷公藤、黄独、何首乌、斑蝥、蜈蚣粉、苍耳子、白果等；中成药：壮骨关节丸、消核片、消遥丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、安络丸、华陀再造丸，大活络丹、小柴胡汤等均可引起肝损害。雷公藤引起的肝损害为轻度ALT升高；而壮骨关节丸引起的肝损害发生黄疸者多见，临床上表现为淤胆型肝炎；治疗银屑病的中药与黄独常可引起重型肝炎，甚至造成患者死亡。
治疗肝病的药物也可引起肝损害：抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。另外，一些保肝药物、降酶药物和治疗肝病的中草药也可引起肝损害。近来发现，联苯双酯仅能够降低ALT，而不能使原有肝损害的病理改变得到改善，反而可加重肝损害，引起天冬氨酸氨基转移酶升高及黄疸。还有治疗肝炎常用的小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例服用小柴胡汤治疗的患者，9例在用药过程中出现转氨酶升高及黄疸，肝活检证实为急性肝损害，停药后恢复。其中4例再次用药后，重现肝损伤，说明小柴胡汤确能诱发急性肝炎。认为该方剂引起肝损伤的机制可能与柴胡或黄芩的细胞原浆毒有 药物性肝病的发病机制
阎明
2004-4-15 11:02:57 中华肝脏病杂志2004年第12卷第4期240页
[摘要]
药物所致肝损害取决于两方面的因素，一为药物本身对肝脏的损害，二为机体对药物的特异质反应。故前者常被称为可预测性损害，后者则多呈不可预测性。
一、中毒性肝损害
通过此途径引起肝损害的药物称为直接肝毒剂或真性肝毒剂、可预测性肝毒剂，其导致的肝损害又分为两型：直接损害和间接损害。
直接损害的药物多属于原浆毒性，除引起肝损害外，也可同时引起其他脏器的损伤，其对肝细胞及细胞器无选择性，此类药物的损害主要通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产生的毒性产物，如亲电子基、自由基、氧自由基等的作用。亲电子基与肝细胞大分子蛋白质巯基部位形成共价结合，使细胞结构和功能破坏。其他自由基、氧基则可使细胞膜和细胞器膜上的不饱和脂肪酸过氧化，改变膜的流动性和通透性，最终破坏膜的完整性，导致肝细胞死亡。另外，一些代谢产物还可通过亲电子基、自由基等与肝细胞蛋白质结合，诱发免疫损伤，通过直接途径引起肝损害的常见典型药物有对乙酰氨基酚、四氯化碳、异烟肼等。
间接性肝损害主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变而致。根据其干扰代谢的环节不同，可分为细胞毒型和胆汁淤积型。⑴细胞毒型：药物选择性的干扰肝细胞的某个环节，最终影响蛋白质的合成，导致肝细胞脂肪变性或坏死，如四环素、甲氨喋呤、巯嘌呤等。⑵胆汁淤积型：此型又分为两类，单纯淤胆（毛细胆管型）和淤胆伴有肝细胞损伤与炎症（肝细胞毛细胆管型）。前者的典型药物有甲睾类同化激素与口服避孕药。肝细胞毛细胆管型的典型药物为氯丙嗪，另外乙醇等造成的淤胆也部分的通过此途径。氯丙嗪可与胆盐形成不溶性复合物，改变肝细胞的超微结构，影响膜的流动性，使肝窦及毛细胆管转运体受损；抑制肝窦Na＋－K＋ATP酶，减少肝细胞对胆盐的摄取，使胆盐依赖性胆汁流减少，最终造成淤胆，并同时导致肝细胞膜完整性受损，肝细胞肿胀、甚至破坏，引发药物性肝炎。
二、免疫介导性肝损害
由于多数药物分子量较小，一般只具有反应性而尚无抗原性，很少直接激发机体的免疫应答，但在某些特异质个体，这种半抗原与肝内特异性蛋白结合后可成为抗原；部分药物也可在药酶系统（如细胞色素P450系统）的作用下，发生生物转化或生成某些代谢产物，继之与一些载体蛋白结合，形成抗原，诱发免疫应答，导致肝脏损害。免疫介导性肝损害的典型药物之一为氟烷类麻醉药，其在细胞色素P450酶系统CYP2E1的作用下，生成代谢产物三氟乙烷氯化物，后者可与肝细胞内质网的多肽结合，形成完整抗原，诱发免疫反应。免疫介导性肝损害既可通过产生特异性抗体，激发体液免疫；也可通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制，激发细胞免疫，或者同时激发两条途径共同作用，导致肝脏损伤。
三、遗传因素或个体特异质在药物性肝损伤的作用
一些药物在常规剂量及正常用法时对大多数人是安全的，其对肝脏的损伤作用仅发生在个别或少数用者身上，这种反应不能用动物试验复制，故一般认为此类药物性肝损伤与个体遗传或特异质有关。与遗传因素或特异质有关的肝损害可分为由代谢异常引起的中毒性损害和免疫介导的变态反应性损害。
1． 代谢异常引起的中毒性损害：由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同，呈现药物代谢的个体差异。例如，异烟肼的代谢速率可分为快乙酰化和慢乙酰化两种，分别由常染色体的两个等位基因R和r构成的纯合子或杂合子的显性或隐性决定。位于肝细胞表面内质网上的P450系统是由众多P450酶组成的一组代谢酶系统，每一种P450酶均由一种基因编码，与人类药物代谢有关的P450酶主要有P450Ⅰ、P450Ⅱ与P450Ⅲ。当某种P450酶基因变异时，便会使其表达异常，酶活性变异，如当P450Ⅱ-D6基因突变导致表达异常时，可使抗心律失常药异喹呱的代谢能力降低，并可使β受体阻滞剂、α1 受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。谷胱甘肽是重要的抗氧化剂，有资料表明，某些个体存在谷胱甘肽合成酶基因缺陷，导致谷胱甘肽合成减少，故这类个体由于解热镇痛药引起肝损害的可能性明显增强。
2． 免疫介导的变态反应性损害：部分药物自身并不具有抗原性，但某些个体，由于代谢异常，药物的代谢产物与细胞蛋白结合，刺激机体产生抗体，后者甚至可成为机体的自身抗体，如异烟肼的抗体同时为抗线粒体M6亚组份抗体，引发免疫应答、或激发细胞免疫，释放淋巴因子，最终导致免疫性肝细胞破坏。
由遗传因素或特异质导致的代谢异常性中毒性肝损害，常无皮疹、发热、嗜酸粒细胞增多等变态反应的临床表现。再次给药时复制出的表现出现时间也稍晚，而免疫介导的药物性肝损害表现则会迅速出现。由遗传因素或特异质诱发的药物性肝损害个体，既可以单独通过代谢异常引起的中毒性途径或免疫介导途径，也可以同时通过两条途径引起肝脏损伤。
作者单位：250012 山东大学齐鲁医院 中草药引起的肝损害在临床屡见不鲜，是一个值得重视的问题。
一般民众及个别医务人员有这样一个误区，认为中药毒副作用少，即使无效也不会给人体带来太大影响。其实中药的毒副作用及不良反应少是相对的，剂量过大，服药时间过常，配伍不当等常会引起患者肝肾等重要脏器的损害，严重的发生肝功能衰竭，甚至致患者死亡。下面转上海中医药大学刘平教授有关中药肝损害的文章。希望增强我们预防中草药肝损害的意识。
重视中药肝损伤的问题
上海中医药大学 肝病研究所 刘 平
随着中医药在人们健康生活中需求的日益增加和中西医结合研究的不断发展，中药及其制剂在我国的临床应用(特别在肝病治疗方面)日益增多。一般而言，若能正确地服用，中药是较为安全的。我们在讨论这一问题时，首先是不能把中医药与中草药的概念混淆，中医药有其系统地理论体系，是在中医药理论指导下的辨证立法、组方用药（包括中成药），有较为完整的配伍理论，且中药特别是有毒中药必须经过严格加工炮制及用量用法上的限制。而草药的概念一般单指天然植物药而言。
近年来随着中药的广泛应用，因中药及其制成品所引起不良反应的报道有增多之势，因中药中毒致死的病例也有报道。究其原因，除了培植药材中农药的残留及品种混淆以及乱用、误用等外，中药本身的毒副作用不可忽视。根据目前相关报导，中药所致的肝损伤占临床药物性肝损伤总病例的4.8%~32.6%（北京地坛医院报导427例中有139例，占32.6%；北京302医院323例中56例，占17.3%；福州市传染病医院130例中20例，占15.4%；广东273例中13例，占4.8%）。对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识，以免误诊。
一、常见致肝损伤的植物成分及其肝损伤机制
由于肝脏是主要的生物转化场所，因此其易受植物药的损伤。已发现越来越多的植物药有潜在的肝毒性，并似乎涉及许多不同的损伤机制。细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的生物活性、氧化应激、线粒体及细胞凋亡似乎参与植物药致肝损伤的发病机制。甜薄荷萜(Pulgenone)是薄荷油(pennyroyal)的主要成分。它显示出快速而大量地削弱耗尽谷胱甘肽的作用。薄荷呋喃、甜薄荷萜主要通过CYP2E1进行代谢，其代谢物对肝细胞有毒性作用。摄入大剂量的薄荷油引起暴发性肝衰竭死亡病例的尸检中发现大块或亚大块肝坏死。双稠吡咯啶生物碱(Pyrrolozidine alkaloids；世界各地含此类生物碱的植物达350多种，如野百合、千里光、土三七、猫尾草、大白顶草等)引起直接的和剂量依赖性的肝损伤，在细胞色素P450的作用下，转化为不稳定的代谢产物如吡咯衍生物，可导致肝小静脉闭塞病，并伴有慢性纤维化和硬化；土三七系西藏常用中草药，含羟基双稠吡咯定生物碱，能使肝细胞RNA酶活性下降，RNA、DNA的合成能力下降，细胞不能完成有丝分裂，从而形成多核巨细胞，肝细胞坏死与RNA合成减少、DNA横向断裂有关。；延胡索乙素（Levo-tetrahydropalmatine）被认为是毒性的活性成分，但其肝毒性的机制尚不清楚。延胡索乙素的确有某些与双稠吡咯生物碱结构上的相似性，病人对剂量减少的反应是和直接的肝毒性效应相一致的。直接的细胞毒性至少在实验中是因有活性的植物药引起，如婆婆纳(germander)和无边边帽（skullcap）。
毒性植物蛋白具有细胞原浆毒作用，主要存在于部分药用植物种子中，如苍耳子、蓖麻子、油桐子、望江南子等；苍耳子主要成分有苍耳苷、苍耳醇、苍耳酯等，脱脂后水浸液可提出一种含有葡萄糖和鼠李糖苷样物质，具毒性作用。苦楝子所含的苦楝素、苦楝萜酮内酯可刺激和损害胃肠粘膜，吸收后损伤肝脏，并能引起神经系统和心血管损害，甚至休克和呼吸中枢麻痹。以苦楝素给兔灌胃，可见肝细胞肿胀、变性，胞核缩小、染色质融合成片、肝窦狭窄。给猴灌胃3天后死亡，镜下可见肝细胞索离散、胞核消失，枯否细胞明显增多，毒性可随单次剂量增加而增加，作用慢而持久，且有蓄积性。
下列中药曾在毒理试验中引起动物不同程度的肝损伤。马桑叶、四季青、地榆、鱼藤、萱草根、丁香、苦楝子、苦楝皮、天花粉、大白顶草、苍耳子、臭草、野百合、轻粉、海藻、斑蟊、蓖麻子。综合文献报道可致肝损伤的中药有：地奥心血康（薯蓣皂苷）、黄药子、雷公藤、千里光、苍耳子、川楝子、贯众、芫花、潼蒺藜、土荆芥、钩吻、艾叶、大白顶草、蓖麻子、羊角菜子、一叶秋碱等、藤黄、大风子、相思子、常山、望江南子、喜树，均可引起肝损伤甚至导致患者死亡。一些外用中药误服后可致不同程度的肝损害，如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、生棉子油、桐子及桐油等。
二、致肝损伤中药的基本特点
致肝损伤中药的基本特点既有与化学药肝损伤类似之处，也有中药的某些作用特点，简要归纳如下。
1、引起免疫变态反应导致急性肝炎：其特点是潜伏期短。如何首乌（养血生发胶囊含有此生药）、老虎节、蜈蚣粉（潜伏期平均5.3d）以及苍耳子、金不换、白屈菜等。美国有关报道，至少有10名急性肝炎病人和一名慢性肝炎病人与金不换有关。服用金不换之后出现肝病的时间平均为20周（6天至52周）。症状和异常的肝功能在停药后平均8周时间消失。有一病人服用金不换2月后的组织学检查显示炎症、嗜酸性粒细胞浸润及胆汁淤积。还有2例病人在服用此植物药1-2.5年后发展成中等程度的肝纤维化。自身免疫性肝炎可由服用麻黄而加剧，或由大柴胡汤诱发。1996年有报道4例患者因服用中药麻黄发生急性肝炎，其中l例为暴发性肝衰竭，有重度黄疸、肝性脑病和凝血障碍，病情持续恶化，肝移植后，切除的肝脏呈显著萎缩，切面仅极小的再生结节，镜下广泛的小叶中央坏死，汇管区周围可见胆小管增生和炎症。
2、抑制免疫反应、抗风湿的中成药：如雷公藤（糖浆制剂、片剂及总苷，96例）、昆明山海棠、苍耳子等，表现为中毒性肝坏死。有报道服雷公藤糖浆中毒4例，患者表现为恶心呕吐、腹痛腹泻、食欲减退、肝肿大、肝肾区叩痛等，肝组织病理学检查可见肝细胞脂肪变，灶性坏死，以小叶中央为著，汇管区炎细胞浸润、纤维组织增生，肝细胞、毛细胆管及星状细胞有胆汁淤积。长期服用某些中成药也可导致药物性肝炎的发生。
壮骨关节丸：由狗脊、淫羊藿、骨碎补、木香、鸡血藤、川断、熟地等组成，已有报导病例177例，胆汁淤积型肝炎多见；发热的发生率低，消化道症状轻，皮肤瘙痒、大便灰白和黄疸的发生率高；独活所含的佛手柑内酯、欧芹酚甲醚/欧芹属乙素/以补骨脂素和花椒素为毒性成分。尪痹冲剂为治疗类风湿关节炎的中成药，已见3例报道。
3、杀虫解毒药：千里光、川楝子、贯众、及己、藤黄等均为杀虫解毒作用的中药。
4、治疗皮肤病的中成药：治疗银屑病的中药如克银丸（10例）、消银片（4例）、消银1号汤剂（11例，1例死亡，肝细胞坏死为主）。银屑病患者常量服用克银丸2-3月后出现乏力纳呆、目黄、尿黄、皮肤瘙痒、伴上腹部不适等症状，实验室检查示黄疸指数和血清ALT升高。经停药休息、保肝治疗后较快恢复正常。长期服用复方青黛丸（17例）也能引起过敏和药物性肝炎的发生。
治疗白癜风的制剂如白癜风胶囊（补骨脂、黄芪、红花、当归、桃仁、乌梢蛇、白鲜皮、白蒺藜，10例），白蚀丸（6例）、白复康冲剂（8例）及白癜风1号（5例）等。
5、软坚散结、化瘀/破瘀的中成药：中医认为此类药物易损伤正气，不可久服。用于治疗乳腺小叶增生、乳房肿块，甲状腺瘤或甲状腺肿，子宫肌瘤等肿块治疗的中成药均属于此类，可引起肝损伤。如消核片，有报道30例女性肝损伤病例与服用此药有关，可导致严重肝损害，甚至引起急性肝衰竭；其中10例经肝组织活检显示，服用消核片时间长短与肝损害程度呈正比，即服用时间越长其肝损害也愈严重。其特点有血清AST增高大于ALT的增高，黄疸深且持续时间长，2/3的病例见凝血酶元活动度降低。此类的中成药还有增生平、百消丹以及华佗再造丸、大活络丹、疳积散等，也见报道。
黄药子为治疗甲状腺肿的中药，见报道47例，有2例死亡（与剂量过大有关）；有报告一患者因患甲状腺肿瘤煎服黄药子15g，6天后即出现高热、皮疹、肝肿大、ALT和AST升高等，诊为药物性肝炎。薯蓣皂甙和薯蓣毒皂甙
6、柴胡制剂：小柴胡汤、大柴胡汤为我国汉代用于外感或伴有热结病证的方剂，一般不宜长期服用。但是在日本将其作为抗肝损伤的药物长期广泛的用于慢性肝病病人。现已有报道，小柴胡汤在平均2个月的潜伏期后引起急性肝炎。肝组织显示肝小叶中央性坏死、微囊泡状的脂肪变和纤维化，在2个活检肝组织中有胆汁淤积的表现。实验室检查于停药后2-6周恢复正常。另有报道40例服用小柴胡汤的患者中有9例在用药过程中出现转氨酶升高及黄疸，肝活检证实为急性肝损害，停药后恢复。其中4例再次用药后，重新出现肝损伤。含有柴胡的逍遥丸也有导致肝损伤的报道，可能与柴胡的原浆毒作用有关，中医认为柴胡有劫肝阴的副作用。
大柴胡汤引起自身免疫性肝炎的机理是复杂的。一位55岁有6年自身免疫性肝炎、严重皮脂腺病和脂肪肉芽肿的妇女病人，大柴胡汤治疗3周后肝功能恶化并伴抗核抗体强阳性(1:2560),后用泼尼松治疗有效。提示这类药物可能使潜在的自身免疫性肝炎暴露或诱导其发病。
三、影响中药肝损伤的有关因素
中药致肝损伤除药物本身的毒性作用外尚与下述因素有关。
1、对中医药的认识存在误区，“天然药物无毒性”的宣传误导，实际上历代本草、医书及现代教科书中均有明确的论述，如破瘀散结的中药不宜久服，久服易伤正气，。中医药不等于保健品，若将中药当着“维生素”长期服用，出现毒副作用是必然的。
2、没有按照中医药辨证论治的基本特征使用中药或中成药，如柴胡制剂的应用等。97年以后中成药肝损伤报导的新病例明显减少。
3、药物制剂及原生药的质量控制，壮骨关节丸主要见于95年之前，此后已明显减少。
4、乱用、误用或剂量过大，地坛医院427例中2例误服，15例长期用药，62例未经医生处方。
中药引起肝损伤应引起临床工作者充分重视，应当积极开展科普宣传，做好细致的临床观察及有关资料的收集，以便及时发现、处理，并积极做好预防工作；应用中成药当注意中医药辨证论治的特点，药随证变；加强中药生药及其制剂的质量控制。
参考文献（略） 今再整理资料如下
抗结核药物肝损害类型
1.急性药物性肝损害
1).急性肝炎
很多抗结核药物例如异烟肼可引起肝实质细胞的变性和坏死。轻者呈现脂肪变性或灶性坏死,或为弥漫性肝炎,汇管区和肝小叶内有炎性细胞浸润、胆汁淤积和Kupffer 细胞增生;重者呈大块性肝坏死,伴有网状支架的塌陷。临床表现类似急性病毒性肝炎,大块坏死者表现为急性肝衰竭。例如吡嗪酰胺所致的肝毒性和皮疹的发生率就大大高于其它一线抗结核药物 。
2).急性淤胆型肝炎
在一些患者抗结核药物可引起肝细胞胆汁分泌过程发生障碍。肝组织内可见毛细胆管扩张,微绒毛减少,微胆栓形成,肝细胞变性、坏死和色素沉积,也可有汇管区的炎性细胞浸润。临床表现为黄疸显著,但消化道症状和丙氨酸转移酶(AL T) 、门冬氨酸转移酶(AST) 的升高程度以及凝血酶原时间延长程度相对较轻。病初可有发热、皮疹和关节痛等,血清碱性磷酸酶(AL P) 、γ2谷氨酰转肽酶( GGT) 、5’2 核苷酸酶和胆固醇可升高。
3).混合型
有些抗结核药物引起的肝损害不易归类。肝脏损害兼有肝细胞变性坏死和不同程度的胆汁淤积,同时还有肝外器官的损害例如皮疹、淋巴结病变、血象和骨髓改变、肌炎、肾炎及关节炎等。
2.慢性药物性肝损害
1).慢性肝炎
多有长期服用抗结核药物的病史。病理改变有肝小叶呈灶性或碎屑样坏死,可有嗜酸性小体形成;汇管区有浆细胞、淋巴细胞和单核细胞等炎细胞浸润,
并有胆小管增生和纤维化。多数患者起病缓慢,有乏力、厌食、腹部不适、肝区胀痛、尿色加深及黄疸等。常有肝脾肿大、肝掌和(或) 蜘蛛痣。可有肝外损害,如关节痛、皮肤黏膜病变、多毛和闭经等。血清AL T、胆红素及球蛋白增高,凝血酶原时间延长,有时可检出抗核抗体、抗平滑肌抗体等自身抗体,甚至可找到狼疮细胞。重症患者或未能及时停用药物者,病程可呈亚急性肝坏死经过,黄疸进行性加深,出现严重消化道症状,出血倾向及肝浊音界缩小,可出现腹水、肝性脑病或肝肾综合征。最终亦可演变为肝硬化。
2).慢性淤胆型肝炎 肝组织学可见毛细胆管内胆栓,肝细胞和Kupffer 细胞内胆色素沉着,小胆管增生和假小胆管形成,但无小胆管破坏性改变。临床表现为瘙痒、长期黄疸、皮肤黄色疣、粪便颜色变浅、脂肪泻、脾肿大和出血倾
向等。血清AL P、GGT、5’2 核苷酸酶和胆固醇明显升高,AL T 及直接胆红素升高,凝血酶原时间延长。
3).脂肪肝 抗结核药物引起的脂肪肝常无临床表现,仅有轻度AL T 升高。 药物性肝病发病机制及诊治
上海南京军区肝病研究中心 陈成伟
进入21世纪，供人类应用的药品和保健品已达3万种以上，加上食品添加剂和环境污染物质，人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁中。这些外因性化学物质，多在肝脏各种酶的作用下转变为水溶性强的物质由肾脏排出。
普通药理学将有活性的药物降低活性或使其完全失活的代谢过程称为解毒(detoxication)和灭活(inactivation)。但机体内药物经代谢反应不仅限于失活，很多药物在机体内首先进行代谢性活化(metabolic activation)反应。这些药物前体被激活后多数毒性下降，但也有活化后代谢产物毒性增加，如这些活化中间体过度生成，与细胞成分结合后可引起脏器损伤。
一、肝脏的药物代谢
机体内药物代谢大致分为两相。第I相反应(phase I reaction)为非极性(脂溶性)药物,通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团(如-OH、-NH2、-COOH、-SH)。第II相反应(phase II reaction)为上述生成物与内因性高极性化合物结合，生成水溶性高，易于排泄的代谢产物。也有将肝细胞向胆管系统转运分泌，由胆汁排泄称为第Ⅲ相。
上述药物代谢反应与众多酶系相关，细胞色素P450(cytochrome P450, 以下称CYP)的氧化反应极为活跃，几乎能代谢所有脂溶性药物，但同时也会产生有毒性的活性代谢中间产物。由于肝脏的CYP活性为其他脏器的数十倍，药物有害反应最易发生在CYP的重要酶系而导致药物性肝病。
二、药物性肝损害机制
药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例下降。大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为:代谢异常和过敏反应两类,即为代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)所为。越来越多的证据表明，特异体质与个体的细胞色素P450（CYP450）遗传多态性密切相关。由于遗传多态性的存在,在不同的种族人群中分别表现出对药物代谢的各种表型,即:强（快）代谢者(extensive metabolizer,EM)、弱(慢)代谢者(poor metabolizer, PM)、介于二者之间的中间代谢者(intermediate metabolizer, IM)以及超快代谢者（ultra rapid metabolizer, IM）。CYP遗传缺损表型为弱代谢型(PM)者，即使用常规剂量药物也会出现副作用，与强代谢型（EM）相比较，弱代谢型的药时曲线下面积(AUC药量×时间/容积，mg•h•L-1)可升高10～100倍。
（一）与细胞色素P450系统相关的药物性肝损害机制
与CYP450酶催化活性相关毒性的产生机制主要有三方面。第一，正常情况下经过CYP450酶催化后失活的那些药物，由于种种原因导致CYP450酶活性降低或消失，那么未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒，药物本身对CYP450酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素。第二，CYP450酶激活产生的亲电子和自由基代谢物。这类物质对细胞膜和其他细胞组份有化学毒性。第三，产生了P450中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体。
以胰岛素增敏剂噻唑烷酮(thiazolidone) 类的曲格列酮(trogitazone,美国商品名为Rezulin)为例，该药在日本自1997年3月上市至同年12月,约有15万2糖尿病人接受治疗，其间包括肝功衰竭致死在内的肝损害病例不断发生，引起日本国内紧急安全通报。美国同期约50万人接受该药治疗，同样受到FDA高度关注。2000年3月该药被禁用，至此，日本国内用药者已多达19万人，因肝损害入院治疗153例，死亡8例。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶(GST)亦存在遗传多态性, GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。
（二）药物性肝损害的免疫机制
与药物的直接毒性肝损害相比，过敏反应，即免疫机制介导的肝损害有以下特点：①不可预测性；②仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；③与用药剂量和疗程无关；④在实验动物模型上常无法复制；⑤具有免疫异常的指征；⑥可有肝外组织器官损害的表现。
以下几点支持药物性肝损害与免疫介导有关：第一,使用过某种药物后,出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；第二,血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体；第三,肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
（三）药物性肝损害的氧应激机制
活性氧体系（reactive oxygen species, ROS)就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。很多药物代谢中间体属活性氧范畴。
线粒体电子传递系高效率产生ATP，也产生少量O2-，使其膜处于氧应激状态。线粒体基质富含Mn-SOD（超氧岐化酶），使O2-转化为H2O2 。H2O2为谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒，H2O2蓄积，生成高活性的•OH，诱发细胞伤害。
三、药物性肝损害的分类
从现有资料和研究结果来看，药物性肝损害大致可作如下分类（表1）。
20世纪70年代已认识到药物可诱导与自身免疫性肝炎（AIH）极为相仿的肝损伤，现已知大多数药物性慢性肝炎与AIH相关，故不明原因的慢性肝炎应考虑到药物诱导的AIH，病人所服用的任何药物均应怀疑。慢性药物性肝炎分类应充分考虑其与AIH的相似性特点，因此参照了AIH的一些相关特点和标准分为四型。
（一）I型慢性药物性肝炎
此型为经典的药物诱导的慢性肝炎，类似1型自身免疫性肝炎（AIH-1），现在的发病率相当低。此病亦称为药物诱导的自身免疫肝炎1型（DrAIH-1）。其发病机制可能是活性代谢物靶向与DNA和肌动蛋白结合引起，而不是与CYP亚型结合。
高球蛋白血症是该型的重要生化标志，氨基转氨酶通常在5~20倍正常上限值，有些病人可达50倍。早期LE因子和ANA可阳性，有些药物反应最早以LE因子阳性为特征，目前倾向于与高滴度ANA的关联性，伴或抗肌动蛋白或其它平滑肌抗体。
（二）Ⅱ型慢性药物性肝炎
肼屈嗪和替尼酸可引起急性或慢性肝炎，血清抗体主要直接针对CYP亚型或其它微粒体蛋白。血清学异常类似AIH-2，亦称为药物诱导的自身免疫肝炎2型（DrAIH-2）。AIH-2的靶抗原是LKM1和CYP亚型（即CYP2D6）。本型少见高γ-球蛋白血症。本型尚可由氟烷和异烟肼引起，急性肝炎比慢性肝炎多，还伴有抗细胞器的抗体。
（三）Ⅲ型慢性药物性肝炎
该型有组织学上的慢性坏死性炎症，但不伴任何自身免疫血清学标志，属不典型慢性肝炎。部分服用同样药物的另一些病人有自身免疫的血清学特征，可考虑为同一临床分类。临床表现往往是单一症状，仅有转氨酶升高，肝活检才明确诊断，或临床表现为明显的急性肝炎，但肝活检结果是慢性肝炎。
（四）Ⅳ型慢性药物性肝炎
该类药物性慢性肝炎更多可能是慢性中毒的结果，而不是慢性坏死性炎症，代表药物有对氨基乙酰酚、阿斯匹林和硝苯呋海因等。
从以上分型可知，不是所有慢性药物性肝炎者均有自身免疫肝炎的证据，血清标志阴性的病人可能有不同的损伤机制。一些药物可产生非肝靶向的自身抗体，如抗甲状腺和红细胞抗体，提示需要更好的诊断思路和方法来获取AIH方面的证据。
慢性药物性肝损害尚可有脂肪变性、磷脂沉积症、肝纤维和肝硬化等表现。
四、药物性肝损害的诊断
大多数临床药物性肝损害不能明确地区分，而且常常被误诊或漏诊，因此有关药物性肝损害的诊断，必须引起充分地重视。
长期以来，有关药物性肝病的诊断一直存在困惑，一方面药物性肝病发病时间存在很大差异，临床表现与用药的关系也常较隐蔽，容易被临床医师忽视。另一方面，目前大多数肝脏病科相关医师的诊断兴奋点在常见的病毒性肝炎，或所谓的病因未定的病毒性肝炎，甚或 流行一时的非甲~戊型肝炎，常忽视药物性肝炎的存在。再者，至今确实没有一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。评价药物不良反应仍存在很大争议，评价术语尚无确切限定，常用如符合（compatibie）、提示（suggestive）和无结论（inconclusive）等，使其重复性差。尽管如此，在临床专家的努力下，近20多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准也不断地得到修正、演变和发展。
1997年Maria等在《Hepatology》杂志上发表了改良的新的诊断标准表。该标准在用药与肝损的时间关系、除外项目、肝外症状和该药物致肝损害的报告统计情况等项目各自量化评分，以期进一步提高诊断的准确性和可操作性(表2)。此表简单易行,但对长潜伏期、胆汁淤积型，停药后演变为慢性和死亡者与Danan评分表一级不符合达47%，二级不符合达31%。目前欧美倾向于1993年改良Danan评分表，在此基础上2003年DDW日本会议提出新的诊断标准。(表3)
五、药物性肝病的治疗及尚待解决的问题
（一）治疗
药物性肝病治疗最主要的是立即停用有关药物和可疑药物,轻度药物性肝病多数能短期内康复。对肝功能损害严重或发生肝功能衰竭者,应按肝功能衰竭作积极处理。
非特异解毒剂可选用谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸,肝内胆汁淤积者可慎用糖皮质激素。
对肝功能衰竭者应加强支持治疗，给予人工肝支持，必要时作肝细胞移植或肝移植。尽管我国肝移植及术后处理已取得长足进展，但因我国尚未对脑死亡立法，使整个工作处于不规范状态。即使在脑死亡立法的情况下，由于药物性肝功衰竭可能发展迅速，供肝来源也会发生困难，因此亲体肝移植对治疗也许更合适。
（二）药物性肝病尚待解决的问题
对肝脏毒性的危险性缺乏足够认识仍是目前中毒与药物性肝病数据库迟迟不能建立或健全的原因，也是药物性肝病难以预防的原因。对临床医师来说，最大的遗憾是众多药物引起肝损害资料过于贫乏，且非常散在和缺乏总结，对大多数药物引起的肝损害的确切发生率尚缺少资料，也不可信，因为得不到可靠的流行病学资料支持。美国FDA所收集的药物副反应资料尽管能获取一些证明能导致肝损害药物的报告和数据，但却不能提供确切的发生率数据。因为相当部分资料来自个体诊所的自愿报告，因此，估计仅只含10%肝损害病例列入统计。
当前，较为确定的药物诱导损伤易感因素仍不明,因此对发生机制的解释相当部分仍是含糊不清或是推测性的，仅有少数有关遗传学、种族和人种区别与药物性肝损易感性关系方面的资料。药物性肝病诊断方法的建立进展缓慢,导致临床在可能肝损药物的撤除和重新服用的抉择常无所适从，如何决策是否有目的再用药也存在伦理上问题。目前尚无可靠的实验室方法，对于业已试用的体外诊断方法的可靠性也仍有争议。
新的药物正日新月异地进行开发 ，但对其潜在毒性的预测始终是令人一筹莫展，在这些新药试验中，动物实验只能是排除明显可能的肝毒性，如果动物实验能予通过，为了检测临床效果和进行毒力试验，必须进行渐进的、范围逐渐扩大的I期、II期和III期的临床研究，通常这种过程可筛选剔除可能潜在的包括肝毒性在内的有毒副作用的制剂，但是尚不能除外药物导致的特异质肝损害。因此，在I、II、和III期临床研究后仍会有相关的药物性肝炎的病例发生，所以在药物上市后，仍应系统观察。
总上所述，药物性肝病的研究是一个庞大的系统工程，要深入地进行研究，系统地建立和健全中毒与药物性肝病数据库是刻不容缓的当务之急。 我试回答一下yangjingxing196站友的问题，供您参考，如有不妥之处清批评指正。
一诊断问题
该患者目前已出现肝功能衰竭。首先要鉴别一下病因是药物性肝炎还是乙型肝炎肝硬化或乙型慢性重型肝炎。患者乙肝病毒血清标志物阳性，存在乙肝病毒既往感染。乙型肝炎病毒造成慢性肝损害，致慢性重型肝炎或肝硬化肝功能衰竭的可能性不能排除。因行肝穿从组织病理上鉴别诊断，但是，该患者肝功能衰竭，凝血机制差，肝穿检查已属禁忌，临床不能完全排除肝炎肝硬化。但是，由于患者有明确的较长时间服药史，并且所服药物有较大的肝毒性。（不知服抗痨药前肝脏情况如何？），如果服抗痨药以前肝脏的形态功能良好。药物性肝炎基本可以诊断。再查一下γ球蛋白、ANA、SMA、抗P4501A2、若阳性支持药肝的诊断。
二、治疗
首先停抗痨药，静脉点滴易善力、阿拓莫兰、促肝细胞生长素、复方丹参、苦黄、等解毒保肝退黄治疗 给予凝血酶原复合物、维生素K、白蛋白等对症治疗。如果患者曾有皮疹、严重血管炎症反应者，可以应用激素加强龙40mg/日，冲击治疗5天，有时会有很好的疗效。但一定注意排除病毒性肝炎（重型）或病毒性肝炎肝硬化的后才能使用，在使用激素时注意给与洛赛克保护胃粘膜。 介绍一个药物性重型肝炎治疗成功的病例（具有启发性）
主诉：乏力、纳差半个月，加重伴恶心、呕吐、尿黄及全身黄染7天。
病史：患者，女性，28岁，已婚，上海人，外企职员。于2005年4月13日因双膝关节疼痛，口服某诊所的自制的中草药粉剂（具体药物不详），一次一袋（每袋约10g），每日2次，约20天后，开始出现乏力、纳差，厌油食，7天前上述症状加重，并出现恶心、呕吐、眼黄、尿黄、色如浓茶，到某医院就诊，化验肝功能：TB 97umol/L,DB 51umol/L,ALT 1264 u/L,AST 1024u/L,GGT 316 u/L,ALP 197 u/L；HAV、HBV、HCV、HDV、HEV病毒血清标志物均阴性。按“急性黄疸型肝炎”收住院。静脉点滴甘利欣、茵梔黄、肝安等治疗5天，病情进行性加重，出现高度乏力、全身皮肤重度黄染，腹胀、呕吐、精神萎靡，复查肝功能：TB 374umol/L,DB 187umol/L,ALT909 u/L,AST555 u/L,GGT 243u/L,ALP 176 u/L；。2005年5月18日转我院。病后患者无腹痛、腹泻，大便黄软，每日1次。无皮肤瘙痒，无牙龈出血及鼻出血。睡眠欠佳。
病前无输血及血制品史，无肝炎密切接触史，无不洁饮食史。
11个月前足月分娩一男婴，产后不久出现双膝关节酸痛，病初由于哺乳顾虑服药可能对孩子会有影响服中草药前无任何治疗。无外伤手术及过敏史。无病毒性肝炎家族史。
入院查体：T37℃，P89次/分，R18次/分，BP 115/65mmHg，神志清，精神萎靡，皮肤巩膜重度黄染，未见蜘蛛痣及出血点，无肝掌，心肺无异常。腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，莫菲氏征阴性。肝区叩击痛阳性，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢无浮肿，扑翼样震颤阴性。
辅助检查：（2005-05-19）血常规： WBC7.9×109/L，NEU 0.77,LYM 0.18,ESO 0.04；PLT 38×109/L，Hb 110g/L,尿BIL阳性；肝功能：TB 598umol/L,DB 318umol/L,ALT549 u/L,AST291 u/L,GGT 91u/L，TP 68g/L ,ALB 31 g/L ；AFP 982.5 ug/L；ESR 18mm/h；PT34 秒，PA 15%；电解质：K 3.62mmol/L,Na 141.6mmol/L,Cl 110mmol/L,；BUN 6.24mmol/L ,Cr 26.97 umol/L GLU 2.8 mmol/L；EP：白蛋白 50.6%，γ-球蛋白 39.4%；血脂：TC 1.02 mmol/L ，TG 0.6 mmol/L，ASO 阴性，类风湿因子阴性，抗核抗体阳性，抗线粒体抗体阳性、抗平滑肌抗体阴性，HAV、HBV、HCV、HDV、HEV病毒血清标志物均阴性；HBV DNA ≤ 4.2×102Copy/mL；抗CMV、抗EBV均阴性。
心电图正常，B超：肝脏大小形态正常，回声浓密，欠均匀，门脉、胆道内经正常，胆囊壁厚毛糙，内回声不均，
入院诊断：亚急性重型肝炎（药物性）
住院经过：入院后给与静脉点滴促肝细胞生长素、阿拓莫兰、复方甘草甜素、苦黄等保肝退黄治疗，同时给与凝血酶原复合物、输新鲜冰冻血浆、白蛋白等对症治疗。5月20日14时左右患者出现肝性脑病（嗜睡，计算力丧失），在给与静脉点滴6氨基酸，雅博司等对症治疗的同时，考虑到该患者服药史不长，其肝损害出现早，发展快、进展迅速，其病理机制可能是通过免疫介导的（高敏性或药物变态反应）亚大块肝坏死。为此，决定在原治疗的基础上加激素治疗，给与甲基强的松龙40mg，每日，共用5天停药，用药期间注意保护胃粘膜，加强房间消毒隔离预防感染，3天后患者病情好转，精神、食欲较前好转，肝性脑病的症状消逝，应用激素5天停药后，继续保肝、支持、退黄、对症等治疗。患者病情恢复顺利，
5月26日肝功能：TB 519umol/L,DB294umol/L,ALT124 u/L,AST49 u/L,GGT60u/L，TP 70g/L ,ALB 35 g/L ； PT14 秒，PA 72%；
6月1日肝功能：TB587umol/L,DB332umol/L,ALT111 u/L,AST115 u/L,GGT124u/L，TP 72g/L ,ALB36 g/L ； PT12.2 秒，PA 100%；
6月7日肝功能：TB 264umol/L,DB142umol/L,ALT129 u/L,AST220 u/L,GGT155u/L，TP 72g/L ,ALB 38g/L ； PT11.9 秒，PA100%；
6月13日肝功能：TB 109umol/L,DB61umol/L,ALT60u/L,AST47 u/L,GGT87u/L，TP 77g/L ,ALB 38g/L ； PT12秒，PA 100%；
6月20日肝功能：TB 32umol/L,DB18umol/L,ALT26u/L,AST34u/L,GGT62u/L，TP 78g/L ,ALB 38g/L ； PT11秒，PA 100%；
6月21日患者痊愈出院。
体会：
1、诊断：该患者诊断不难，⑴有患者有明确的服药史。⑵有典型的亚急性肝功能衰竭的表现。⑶用药与肝损害出现时间有明确的关联。⑷有亚急性肝功能衰竭的血液生化改变。⑸能够排除病毒性肝炎等其他肝损的病因。
2、治疗：积极保肝、解毒、退黄、对症治疗的同时针对病理生理机制短时间应用激素治疗是该患者病情转归的关键。
3、要重视中药的肝毒性问题，加强医疗市场的管理。严厉打击虚假广告。 口服里素劳（酮康唑）片致急性重型药物性肝炎死亡一例
病史
患者，女，34岁，江苏盐城响水县人。2005年2月初因“灰指甲（甲癣）”开始自行口服里素劳（西安杨森生产），每日1片，服用1个月后甲癣好转，停药约1个月为了彻底治愈2005年4月初又按上述剂量继续服用,于5月15日左右（约服药45天）出现乏力、纳差、厌油腻饮食，并出现眼黄、尿黄，如浓茶色，伴恶心呕吐。5月20日到当地医院就诊，诊断为：“药物性肝炎”，停用里素劳，并给予甘利欣、谷胱甘肽等治疗，效果不佳，病情进行性加剧，5月24日患者出现精神萎靡，全身水肿，化验肝功能：TB 500.8μmol/L，DB 340μmol/L，ALT 1096μ/L，AST 801μ/L，ALB 26.4g/L；TP 32 S。继续保肝、降酶、退黄治疗病情不见好转，并出现肝性脑病的表现（嗜睡，谵语）。2005年6月1日转入我院。既往有骨髓炎病史，2次行手术治疗，近10年来未复发，无病毒性肝炎及其他肝病史。无药物过敏史。
入院查体
T36.5℃，P80次/分，R 18次/分，BP110/70mmHg，昏睡能唤醒，但不能回答问题，查体不合作，全身皮肤粘膜重度黄染，注射部位青紫，其他部位未见瘀斑瘀点，未见蜘蛛痣，无肝掌，心肺无异常。腹膨隆，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，莫菲氏征阴性，移动性浊音阳性，肠鸣音正常，颜面及双下肢轻度水肿。
主要辅助检查
肝功能：TB 696umol/L,DB 384umol/L,ALT276 u/L,AST329u/L,GGT 89u/L，TP 66g/L ,ALB 24 g/L ； PT59秒，PA 8%；电解质：K 3.52mmol/L,Na 140.6mmol/L,Cl 116mmol/L,；BUN5.46mmol/L ,Cr36.79 umol/L GLU 1.8mmol/L；EP：白蛋白 45.4%，γ-球蛋白 54.6%；血脂：TC 0.82 mmol/L ，TG 0.4 mmol/L；ASO 阴性，类风湿因子阴性，抗核抗体阳性，抗线粒体抗体阴性、抗平滑肌抗体阴性，HAV、HBV、HCV、HDV、HEV病毒血清标志物均阴性；HBV DNA ≤ 4.2×102Copy/mL；抗CMV、抗EBV均阴性。
心电图正常，B超：肝脏缩小，回声浓密，欠均匀，门脉、胆道内经正常，胆囊未显影。
入院诊断
急性重型药物性肝炎。
住院经过
入院后给与静脉点滴促肝细胞生长素、阿拓莫兰、胰高血糖素-胰岛素、思美泰等保肝、解毒、退黄治疗，同时给与凝血酶原复合物、输新鲜冰冻血浆、白蛋白、维生素K、6-氨基酸、杜秘克、雅波斯等对症治疗。1天后患者出现昏迷，呼之不应，二便失禁，伴有四肢抽搐，尽全力抢救无效死亡。
启示和教训：
1.里素劳是一种广谱抗真菌药。临床上常用于治疗手足癣、甲癣、真菌性口腔炎、真菌性肺炎、霉菌性阴道炎及全身性真菌感染等。其人体细胞有较大的毒性。如果用量过大，时间过久，容易产生毒副作用。所以，临床应用这类药物要注意监视各种毒副反应，定期检测肝功（服药期间必须每隔2周复查一次肝功），一旦出现肝功异常，必须立即终止药物治疗。
2．对有明确毒性的药物必须在一定专业水平的医务人员指导下使用，患者根据说明书自行购药服用是比较危险的。该患者没有在医务人员指导下服药，虽然服用里素劳的剂量不大，但时间比较长（累计服药75天），最后导致了悲剧的发生。
3. 个体对药物耐受的差异较大，酮康唑在肝脏代谢，代谢物及少量原形药物通过胆道进入肠道而排泄。大剂量使用可产生胃肠道不良反应及肝功能损害。但引起急性肝功能衰竭的尚未见报道，可能与患者的个体差异有关。
4.肝功能衰竭等危重症，强调就地治疗，当地确实解决不了时可以请会诊，当病情允许后，方能转院。该患者从当地乘长途汽车到我院，在路途颠簸8个多小时，使病情进一步加重，从而使挽救生命的机会更加减少。
希望大家能从该例患者吸取教训，避免类似悲剧重演。
最近鄙人留心了一下近5年来国内各医院报道的有关“药物性肝病”的文献。对其中6篇“三甲”医院报道的共542例药物性肝损伤患者引起肝损的药物进行了汇总、分类和统计。报告如下：
药 物 分 类 ( 例 数) 发 生 率（%）
抗结核药（ 177 ） 32.7%
中草药 ( 127) 23.4%
肿瘤药 ( 59 ) 10.9%
解热镇痛药( 49 ) 9.0%
抗霉菌药 ( 34 ) 6.3%
抗生素 (33) 6.1%
心血管药(16) 3.0%
激素类药 (14) 2.6%
抗病毒药( 8) 1.5 %
抗甲状腺及糖尿病药 (7) 1.3%
其他 (18 ) 3.3%
总 计 (542 ) 100%
希望上述情况能给大家一些提示，在临床上使用上述药物时，要特别注意监护肝脏的情况，预防药物性肝病的发生！！！ --------------------------------------------------------------------------------
肝脏损害的机制(附图)
肝脏损害因受累及的细胞器不同而呈现不同的表现，图中心显示为正常的肝细胞。药物至少可以通过六种途径发挥作用：(A)细胞内钙离子的动态平衡失调导致肝细胞表面的肌动蛋白纤维断裂，细胞膜出现囊泡状结构，随后细胞破裂、溶解；(B )药物作用导致胆小管表面的绒毛状突起或转运泵(如MRP3)破坏，引起胆红素或其他物质的排泄受阻；(C)在肝细胞生物学反应中可能出现药物与酶共价结合产生新的无功能加合物；(D)这种酶-药加合物迁移至细胞表面，成为免疫反应的攻击靶；(E)TNF-α受体或Fas途径激活细胞内级联反应，导致核碎裂和凋亡；(F)有些药物还可以阻断线粒体的β-氧化和呼吸链功能，导致游离脂肪酸无法正常代谢，无氧酵解增加，引起乳酸堆积和活性氧产生，使线粒体DNA进一步破坏。
[img]http://images.e2002.com//images/6GQ57707.jpg[/img] 结合自己的诊疗体会谈一谈药物性肝病的预防和治疗原则
一、药物性肝病的预防原则
1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应。
2.严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药。
3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕。
4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物。
二、治疗药物性肝病应遵循以下原则
1、立即停用引起肝损害的药物，包括可疑的损肝药物。
2、一般治疗：卧床休息，依据患者的食欲和饮食习惯，给予高热量、高蛋白、易消化的食物。必要时可给予静脉补充葡萄糖。适当补充维生素B、C，有出血倾向者可用维生素K，注意维持水电平衡。
3、对症治疗：低蛋白血症及腹水患者，应限制钠、水，适当加用利尿剂，静脉补充白蛋白，纠正有效循环血容量不足。
4、病因治疗：适当给予还原型谷胱甘肽、肝泰乐等提高肝脏解毒能力。对乙酰氨基酚引起的急性肝损伤可用N-乙酰半胱氨酸解毒，异烟肼引起的肝损可应用大剂量维生素B6静脉点滴。如有迹象表明系变态反应致病者，且病情较重，可考虑短期予以肾上腺皮质激素治疗，待病情改善后逐渐减量。
5、肝内胆汁淤积者可考虑使用腺苷蛋氨酸（思美泰）或优思弗治疗。
6、暴发型肝功能衰竭或经一般治疗病情继续恶化者，可考虑行肝移植。
不妥之处请批评指正！ 药物性肝病
肝脏是体内药物代谢的主要场所，由于药物在其代谢过程中可形成数量和毒性程度不同的中间产物，因而，几乎每一种药物在体内均有可能造成肝脏的损害。由药物或其代谢产物引起的肝脏损害称为药物性肝病（Drug induced liver disease）。药物性肝病可发生于原来就有严重肝病的患者，也可发生于既往无肝病者。不同药物对肝脏损害的机制和程度也有所不同，此外还存在一定的个体差异。药物造成肝细胞损伤的结果是，细胞功能的丧失或细胞膜完整性的破坏。依据肝损害机制的不同，药物性肝病的病理和临床类型也各有不同，可以表现急、慢性肝炎、胆汁淤积、细胞内脂肪沉积、肝硬变等。
致肝损害的药物种类
能引起肝脏损害的药物种类很多。近年来，随着大量新药的不断研制和开发应用，多种药物联合应用的增多，使得药物性肝病的发病率也日益增高。据统计，目前约有600余种药物可引起不同程度的肝脏损害。因黄疸而住院的病人中2%由药物性肝病引起。在暴发性肝衰竭的患者中有25%被认为与使用药物不当有关。其中，以老年人为多见。据统计，引起药物性肝损害的药物主要有以下几类：
抗生素类：占药物性肝病的24％～26％。能造成肝损害的抗菌药物较多，如大环类脂类、四环素、磺胺类、氟喹诺酮类以及呋喃妥因等其他类抗菌药。其中，以大环类脂类和磺胺临床上最为多见。红霉素及其衍生物可被细胞色素P450转变为不稳定的亚硝基链烷（Nitrosoalkane）性代谢产物，与肝蛋白反应而导致免疫过敏性肝损害，表现为胆汁淤积性或混合性肝炎。四环素能抑制运输蛋白的产生，使肝脏甘油三脂排出减少导致肝细胞脂肪变性，引起脂肪肝。磺胺可被乙酰化，或通过细胞色素P450转变为反应性代谢产物，这种代谢产物与肝蛋白结合则引起机体免疫反应，造成肝脏损害。机体乙酰化缺陷者较易发生。磺胺引起的肝损害大多表现为混合性肝炎，也有些患者以肝细胞性或胆汁淤积为主。呋喃妥因为泌尿道抗菌药，在体内可被转化为反应性代谢产物而致肝脏损害，其发生与服用剂量过大或过敏有关，服药后五周可出现急性肝炎。
解热镇痛剂类：解热镇痛剂类药物引起的肝损害约占11.1%。如水杨酸盐类，醋酸酮，消炎痛等。其中，以扑热息痛较常见。扑热息痛在体内被细胞色素P450转变为醌亚胺，然后谷胱甘肽所解毒。正常剂量下并不造成肝细胞损伤，但服用剂量过大，或肝脏中谷胱甘肽缺乏时可导致中毒性肝炎。酒精可诱发扑热息痛造成的肝损害。
抗结核药类：临床上8％～13％的药物性肝病由抗结核药引起。不少患者在服用抗结核药物后出现肝功能异常。实际上，抗结核药物中，除链霉素外，大部分抗结核药都容易引起肝损害（异烟肼，利福平，吡嗪酰胺），特别是抗结核药的联合应用可以引起肝细胞坏死。有报道，利福平与异烟肼合用，有35%的病例出现肝功能障碍。单独服用异烟肼治疗结核病者，15-20%可出现血清谷丙转氨酶升高，1%可发生肝坏死。服药2个月为肝损害发病高峰。酒精和麻醉药可增加异烟肼的肝脏毒性。异烟肼的肝毒性主要通过细胞色素P450转化成乙酰基而与肝蛋白结合造成肝脏损害，临床上表现为中毒性肝炎。
神经系统疾病治疗药：占药物性肝病的9％～11％。其中，以氯丙嗪、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌丁苯、丙米嗪较常见。氯丙嗪具有直接的肝毒性，导致肝细胞变性、坏死及炎性反应。其机制可能与自由基的产生有关。氯丙嗪及其代谢产物还可降低细胞膜流动性及抑制Na+/K+-ATP酶的活性，从而降低胆汁流，造成胆汁淤积。此外，氯丙嗪可在体内转变为反应性代谢产物，导致肝脏的免疫损伤。临床上可服药后五周内发生急性肝炎或胆汁淤积。卡马西平为抗惊厥药，可在体内被细胞色素P450转化成环氧化物而造成免疫性肝损害。丙戊酸钠及其代谢产物可损伤肝细胞线粒体功能，脂肪酸的β氧化障碍，肝细胞脂肪变性、坏死，从而导致脂肪肝、肝炎，甚至肝硬化。临床上，11%患者用药后1-2个月内可出现转氨酶升高，部分可出现严重肝病。此外，氟哌丁苯和丙米嗪可导致胆汁淤积性肝损害。
消化系统疾病治疗药：消化系统疾病治疗药物引起的肝损害约占5％～6％。临床上多表现为轻度的胆汁淤积。如西米替丁和雷尼替丁在用药四周内可出现轻度黄疸。
麻醉药：有6％～11％的药物性肝病由麻醉药物引起。其中，氟烷可造成急性肝炎，表现为血清转氨酶升高，偶可出现严重肝病。氟烷引起的损害主要是通过细胞色素P450转化还原性代谢产物而形成自由基使脂质过氧化，引起肝细胞损害；或氧化为三氯乙酰基氯化物与蛋白质结合造成肝脏免疫损伤。氯仿、三氯乙酰也可致肝损害。
激素类药及其它：激素类药物引起的肝损害约占药物性肝病的3％。以口服避孕药、雌激素和雄激素最为多见。这些药物主要通过抑制Na+/K+-ATP酶的活性、降低膜流动性、毛细胆管周围肝细胞微丝网受损，从而造成胆汁酸代谢障碍，引起肝内胆汁淤积。临床常在服药后几个月内出现黄疸，血清碱性磷酸酶升高。其他药物，如抗心绞痛药物胺碘酮、马来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉积症或酒精中毒样肝病；5-氟尿嘧啶或5-氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎；维生素A中毒可致肝窦周纤维化甚至肝硬化。此外，他巴唑、优降糖、抗真菌药、抗肿瘤药等均可造成肝功能异常。
中药：中药一向被人们认为毒副作用少，然而随着中草药及中成药的广泛应用，一些中药的毒副作用时有发生。据不完全统计，可造成中毒的单味药达百余种，而能引起肝损害的中药也被不断发现，约占肝损害的8.3%。能引起肝损害的单味中药包括土昆明山海棠、黄药子、三七、艾叶、鱼胆、蜈蚣、金果榄、野百合、苦楝子和苦楝根皮、苍耳子、雷公藤、四季青、贯众、丁香、朱砂、罂粟、常山、合欢皮、天花粉、肉豆蔻、千里光、蓖麻子、油桐子、望江南子、雄黄、砒石、冬青叶等。以及中成药壮骨关节丸、复方青黛丸、藻酸双酯钠、雷公藤多甙、养血生发胶囊、火把花根片等。这些中药可导致急、慢性肝损害、胆汁淤积、脂肪肝，严重者可出现重症肝炎和肝衰竭。故中药引起的药物性肝病也不可忽视。
药物性肝损害的机制
药物在肝脏内的代谢，主要通过肝细胞光面内质网上的微粒体内各种药物代谢酶，包括细胞色素P450，单氧化酶，细胞色素C还原酶，以及胞浆中的辅酶Ⅱ等，氧化、还原或水解形成相应的中间代谢产物（称为第Ⅰ相反应），再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合（称为第Ⅱ相反应），形成水溶性的终产物而排出体外。药物性肝病的发病机制可能是，药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。
1、药物对肝细胞的直接损害。药物可使肝血流量下降，解毒功能减退，药物清除率下降。促进药物蓄积，毒性大的药物能直接破坏整个肝细胞造成肝细胞坏死，如四氯化碳，毒性小的间接毒物，如氯丙嗓可选择性损害胆汁排泌系统。此外，药物可损伤肝细胞线粒体，破坏脂肪酸氧化和能量生成。当药物与呼吸链酶或线粒体DNA结合或使其丧失功能时，可引起无氧代谢增加而导致乳酸性酸中毒，以及甘油三脂聚集和脂肪性肝炎。
2、免疫过敏损害。药物作为一种半抗原，可与肝内的载体蛋白发生作用而引起药物过敏造成肝细胞损害。药物与大分子物质如酶或蛋白质结合形成加合物移行至肝细胞表面，诱导抗体介导的细胞毒性反应（ADCC）或诱导直接的细胞毒性T细胞（CTL）反应，由此引起炎症或中性粒细胞介导的肝脏毒性反应。细胞凋亡可与免疫介导的损伤一起发生，通过肿瘤坏死因子（TNF）和Fas通路的方式破坏肝细胞。一部分人对特定的药物可产生超敏反应，如有人即使使用少量的氯丙嗪就可能产生严重的肝损害。
3、药物中间代谢产物对肝脏的间接损害。有些药物性肝损害与药物转化过程中产生的有毒代谢物质有关，如异烟肼乙酰化后可形成异烟酸乙酰肼，与肝细胞内大分子结合后变为毒性物质而引起肝细胞坏死。药物中间代谢产物的形成与细胞色素P450酶的高能反应有关。药物在肝脏内被细胞色素P450转化形成中间产物后与细胞内蛋白共价结合，可产生明显的细胞内功能障碍，引起离子梯度丧失，ATP水平下降，肌动蛋白断裂、细胞肿胀和细胞破裂。一些药物的代谢产物还可与胆盐输出蛋白结合或使其丧失功能，引起胆汁淤积。
4、药物对肝脏内其他细胞的损害。药物除损害肝细胞外，也可损害肝脏内其他细胞如巨噬细胞、储脂细胞等。肝脏巨噬细胞可放大损伤的细胞因子，储脂细胞损伤可导致肝脏纤维化或肉芽肿形成。有些药物可损伤肝窦内皮细胞，引起静脉闭塞性疾病。激素类药物可诱导肝细胞去分化，引起肝脏腺瘤。
5、自身免疫性损害。药物性肝炎较多见于女性，尤其更年期前后的女性更为多见。而且，部分患者血清学中可出现抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体，这一现象提示部分药物性肝炎可能有自身免疫机制参与。
药物性肝病的促发因素
药物性肝病的发生是多因素的，除药物本身毒性、药物的剂量外，患者的年龄、性别、免疫状态、对药物的敏感性及所患疾病情况，药物联合应用情况，原有肝病等都可能起到一定的促进作用。研究提示，联合用药的患者更容易发生药物性肝病，可能与联合应用的药物之间存在相互作用有关。药物相互作用可以通过诱导或抑制肝内细胞色素P450系统，或通过影响药物的蛋白结合率、药物从肾脏和胆道排泄、药物在体内的再分布等因素起作用。
药物性肝病的病理类型
（一）急性肝炎
急性肝炎的病理特点主要表现为肝小叶及门管区内出现炎性细胞浸润而没有纤维化。可伴有肝细胞变性、坏死，胆汁淤积，或两者兼存。肝细胞损害是药物性肝病的主要表现，以小叶中央区为主。肝细胞坏死伴炎性细胞浸润，单核细胞为主，位于肝小叶内及门管区，可有脂肪变。急性肝炎主要由毒性中间代谢产物引起。药物中间代谢产物在体内经烷基化、芳基化和酰基化后与肝细胞内大分子物质共价结合引起肝细胞坏死。另一机制是通过P450氧化反应产生的自由基，与细胞膜上的蛋白质或非饱和脂肪酸共价结合，产生脂质过氧化物，引起细胞膜损伤。两种机制均可引起Ca2+自稳机制的破坏，膜泵衰竭，线粒体功能被抑制，细胞骨架遭受破坏，最终导致细胞死亡。由于肝小叶第三区的药酶浓度最高而肝窦内血氧含量最低，因而肝细胞坏死大部分发生在该区。
（二）肝内淤胆
肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞，或由于胆小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性的破坏和减少，胆汁在肝内聚集即出现肝内淤胆。病理上可分为三型。①毛胆管型：又称单纯淤胆型。光镜下肝小叶结构正常，仅小叶中央淤胆。肝细胞内胆色素沉着，毛细胆管胆栓形成。②肝毛细胆管型：以淤胆为主伴轻度肝细胞损害。光镜下毛细胆管、肝细胞、枯氏细胞内胆汁淤胆，以小叶中央为主，伴明显的细胞反应。肝细胞有羽毛状变性，气球样变，灶性坏死。③胆管型：又称为小叶间淤胆，可见胆管和毛细管内充满高密度浓缩的胆栓，周围炎症表现缺如或不明显。
（三）混合型
以肝实质损害为主伴轻度淤胆，可伴有发热、皮疹、淋巴结肿大等肝外表现。其机制可能是因机体对药物过敏，诱导免疫反应所致。在过敏反应性肝损害中，药物可能以半抗原复合物的形式获得免疫原性，使T细胞致敏，产生T杀伤细胞和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），也可能是由带有自由基的代谢产物与肝细胞的蛋白质结合，诱导免疫反应。
（四）慢性肝炎、肝硬化
引起慢性肝炎的药物已证实有双醋酚汀、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林、异烟肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、氟烷等。组织学变化与慢性病毒性肝炎相同，包括门脉周围单个核细胞浸润，伴门脉周围碎片样、桥状或多小叶坏死。慢性肝炎进展为肝硬化时，表现为肝小叶结构破坏，广泛结节状增生。
（五）脂肪肝
主要表现为肝细胞内充满甘油三脂，或脂肪小滴分散在整个细胞浆中。以四环素和丙戊酸最常见。
（六）其他
药物性肝病还可造成以下少见的肝脏损害：①肝血管病变：门静脉硬化、窦周纤维化、肝窦扩张和紫癜性肝炎、肝静脉和门静脉阻塞、Budd-Chiari综合征（性激素）；②硬化性胆管炎；③肝肿瘤：肝细胞腺瘤、肝细胞癌、血管肉瘤等（口服避孕药、性激素）。
临床表现
药物性肝病可因药物的种类及引起肝病的机理不同而有不同的临床表现。根据临床特征可以分为急性和慢性两类。急性肝细胞损害中，急性药物性肝炎最为多见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高，轻重不一，可为正常高值的2～30倍。AKP和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复（数周至数月），重者可发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病。以过敏反应为主的急性药物性肝病，常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和AKP中度升高，药物接触史常较短，多在4周以内。
药物引起的慢性肝炎与慢性病毒性肝炎的临床表现相似，可以无任何临床症状，但也可表现为慢性肝炎，甚至肝硬变或肝功能衰竭。生化检查也与慢性病毒性肝炎相似，表现为血清转氨酶、GGT升高，可发展为肝硬变，出现低蛋白血症及凝血功能障碍等。以胆汁淤积为主的药物性肝病，其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似，可有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝肿大，血清转氨酶轻度升高、AKP升高，结合胆红素明显升高，胆盐，脂蛋白、GGT及胆固醇升高。一般于停药后3月～3年恢复。偶有不可逆性胆管损害，最后发展为肝硬变。
诊 断
药物性肝病的诊断可根据用药史、临床表现、实验室检查、肝组织活检等作出综合判断。对于怀疑药物性肝病患者要详细询问发病前3个月内使用的药物，包括剂量、用药途径、开始和停止用药的时间。同时，还应询问药物或化学物质接触史。有无药物过敏史或过敏性疾病史。除用药史外，注意有无发热、皮肤粘膜损害、皮疹、关节痛和嗜酸粒细胞增多等过敏表现。皮疹和嗜酸性粒细胞增多对药物性肝病的诊断十分重要。此外还要注意原发病是否有可能累及肝脏；既往有无肝病史，有无病毒性肝炎和其他原因肝病的证据。早期肝组织活检有助于鉴别病变类型和了解肝损伤程度。若肝活检见有门脉区炎症，伴大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。
鉴别诊断
诊断药物性肝病时应与以下疾病相鉴别：病毒性肝炎、术后肝内胆汁淤积、胆管炎、急性胰腺炎、梗阻性黄疸、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能恶化及肝炎后肝硬变、血吸虫性肝硬变等相鉴别。
治疗原则
早期诊断和立即停用已知或可疑的肝损药物，是药物性肝病治疗的最重要措施。如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。一般患者停用肝损药物后肝功能很快就能恢复正常。对于一些病情较重的药物性肝病，需要卧床休息，加强营养，给予高蛋白、高糖、丰富维生素及低脂肪饮食，必要时静脉补充维生素C、葡萄糖、支持疗法改善全身状况，如氨基酸、血浆或全血等。高蛋白饮食可补充蛋白酶合成所需蛋白，高糖饮食可以减少一些药物的肝毒性，维生素可影响肝脏各种酶活性。
特殊药物引起的肝损害可用相应的解毒药物，如异烟肼引起的肝炎可静脉给予较大剂量的维生素B6。过量扑热息痛引起的肝损伤，可给予N-乙酰半胱氨酸。还原型谷胱甘肽有利于药物的生物转化。该药参与三羧酸循环，促进能量代谢，具有解毒、保护肝脏等作用。
对药物过敏性肝病，可试用抗组织胺药。黄疸较深、病情严重者，可用肾上腺糖皮质激素，待病情减轻后逐渐减量。
淤胆者可试用苯巴比妥，有利于肝细胞内运载蛋白Y和Z的生成，使间接胆红素转化为直接胆红素，促进胆红素代谢。也可短程使用糖皮质激素和甘利欣。腺苷蛋氨酸（Ademetionine，SAME）是一种治疗肝内胆汁郁积的药物，在转甲基和转硫基作用中起重要作用。肝损伤时，SAME合成酶活性下降，内源性SAME生成减少。临床试验证实该药对各种原因引起的肝内淤胆有一定疗效。消胆胺为一种阴离子交换树脂，能与胆酸结合，减轻皮肤瘙痒。开始剂量为4～5g/次，口服，1日3次，症状缓解后可减至4g/日。中药茵栀黄等其他退黄药物均有一定的疗效。
重症患者应按重型肝炎处理，加强支持治疗，静脉补充血浆或人体白蛋白。必要时可应用人工肝支持系统进行治疗。如有出血、肝昏迷应按出血、肝昏迷处理。肝功能衰竭或肝硬化时，应考虑作肝移植。
预 后
绝大多数病人预后较好，停药后肝功能可恢复正常，临床症状消失，并获得组织学的改善。快者约为几周，慢者则需几年。少数患者肝损伤严重，导致暴发性肝功能衰竭或慢性肝损发展为肝硬变时，需要进行肝脏移植，否则死亡率较高。
预 防
药物性肝炎应以预防为主。对有药物过敏史或过敏体质者，用药时应特别注意。在用药过程中，要熟悉对肝脏有损害的药物及所致肝损害的类别，尽量避免使用可能导致肝损害的药物，尽量采用不致肝损害的其他药物来替代。必须应用可能致肝损害的药物时，应密切观察病情变化和药物治疗反应，肝功能的改变等。如对于必须应用抗痨药物的肝病患者，可考虑使用乙氨丁醇、环丝氨酸等肝损害很少的药物。同时，在治疗过程中一定要避免滥用药，少用非必要的药物，严格进行药物管理 看到上述各位的发言，受益匪浅，近日总结了Ｈ２受体拮抗剂药物对肝脏影响，与各位交流，请多提宝贵意见！
１．Ｈ２受体拮抗剂：该类药物包括西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，另外唑替丁（zaltidine）和奥美替丁（oxmentidine）虽有少量应用但因明显肝毒性而停用。这些药物肝损害临床不多见，其机制尚不清楚，一般认为与个体免疫反应的特异性有关。
西米替丁：有报道每日口服0.8-2.0,短期（6周）或长期（1年）用药安全多见，少数出现血清转氨酶升高，停药后多恢复正常，此外，还有该药也可致胆汁淤积、肝炎和暴发性感衰竭，但发病率低于10万分之一。
雷尼替丁：该药肝损伤主要为转氨酶升高，发生率千分之一到十不等，多为暂时性。
其他：法莫替丁和尼扎替丁可引起轻度、可逆性的血清转氨酶升高。
总之，这类药物肝损害临床少见，不需常规监测肝功能，但大剂量静脉用药5天就应检查肝功能，一旦出现肝损害，应立即停药，如恢复后还需继续应用该类药物，应换另一种Ｈ２受体拮抗剂，并注意监测肝功能。 药物是肝损害的重要病因之一.药物引起肝病的机制因药而异,非常复杂,大多数情况下尚不清楚.有些药物具有直接的毒性作用,由其引起的肝脏损害一般可以预见,而且损害与药物剂量有关,且为某些药物所特有；另一些药物仅偶尔在敏感的个体引起肝损伤,而且与剂量无关,发生与否也难以预测.这种在敏感个体发生的反应常被称为过敏反应,但作为一种真正的变态反应,证据并不充分,所以最好称为特异体质反应.药物的直接毒性和特异体质反应之间的区别并不如以前想象的那样清楚,例如有些以前被认为对易感者是过敏原的药物,却能通过其毒性中间产物直接损伤细胞膜.
目前,药物性肝损害的分类并不完全令人满意,但大多数急性病例仍可分为肝细胞型,胆汁淤积型(有或无炎症)和混合型.有些药物能引起包括肿瘤在内的慢性肝损害.药物诱导的溶血可引起非结合性高胆红素血症而发生轻度黄疸,但无真正的肝损伤,因而肝功能试验正常.
肝细胞坏死
在概念上可分为直接细胞毒性和特异反应性,但这种分类是人为的.
直接细胞毒性 大多数具有直接肝毒性的药物能导致剂量相关性肝坏死,并且对其他脏器(如肾脏)也有损害.这些药物引起的肝脏损害有几种,例如四氯化碳及有关碳氢化合物引起肝腺泡3区(小叶中央区)坏死和脂肪浸润；磷主要引起肝腺泡1区(门脉周围)坏死；摄入各种捕蝇属蘑菇导致致命性的肝出血性坏死；大剂量静脉注射四环素,特别在妊娠妇女可引起肝脏弥漫性脂肪小滴浸润,且临床表现类似肝炎.
急性过量服用非麻醉止痛剂扑热息痛是暴发性肝功能衰竭的重要病因(参见第263节扑热息痛中毒).成人扑热息痛剂量＞10~15g或＞4g/d持续服用数天就可使肝脏内谷胱苷肽耗竭.在正常情况下,谷胱苷肽通过与可能有毒性的中间代谢产物结合而使其解毒.如果这种作用被饱和,游离中间代谢产物就可与肝内大分子结合,从而产生主要位于肝腺泡3区的肝坏死.微血管损伤显然是一个重要的早期肝损害机制.
肝脏损害常在摄入扑热息痛后2~5天明显,这时也出现了急性肝细胞坏死的临床和生化证据.摄入扑热息痛剂量＞25g,中毒后的死亡率急剧升高；由于乙醇诱导P-450酶后增加了毒性中间代谢产物的形成,从而导致营养性谷胱苷肽耗竭,所以很低的剂量就可使酗酒者死亡.乙酰半胱氨酸能补充谷胱苷肽,可防止肝坏死,如在中毒后10~12小时内应用可挽救患者生命；延迟至16~20小时则疗效很差.乙酰半胱氨酸没有毒性,可经口服和静脉注射给药,口服剂量为首次140mg/kg,然后70mg/kg,每4小时一次,连续3天.静脉注射剂量为300mg/kg,维持输注20小时,其中一半剂量需在15分钟内注射完毕.有证据表明,扑热息痛尚可引起慢性肝损害.
特异反应性 药物可引起在临床,生化以及组织学方面类似于病毒性肝炎的急性肝细胞坏死.这种肝细胞坏死与上述中毒性坏死不同,一般被认为是特异体质性的,但是其机制不明,并可能因药而异.可引起特异体质肝损害的药物很多,包括异烟肼,甲基多巴,单胺氧化酶抑制剂,消炎痛,丙基硫氧嘧啶,苯妥英钠及麻醉剂氟烷.其中研究得最透彻的是异烟肼和氟烷.
异烟肼可引起20%的患者轻度而短暂的转氨酶增高,1%~2%的患者可发生症状明显的肝炎,并可能是致死性的.年龄超过30岁和那些合用利福平的患者似乎更易感.虽然慢性乙酰化个体发生肝细胞毒性的可能性明显增加,但乙酰化状态的作用尚有争议.异烟肼引起的肝损伤不像大多数其他药物性肝炎在服药几周内即可起病,而可能在服药后一年才发病,此时往往会忽略与异烟肼的联系.如不停药,可发展为慢性肝炎和肝硬化.异烟肼引起的肝损害是由于过敏反应还是肝毒性产物的作用目前尚不明确,但大多数证据倾向于后者(参见第157节).
氟烷相关性肝炎较为罕见,多发生于短时间内多次接受氟烷麻醉的患者.氟烷麻醉术后不明原因的发热是一个警告信号.目前,氟烷引起肝损害的机制尚不清楚,可能与中间代谢产物的毒性作用,细胞缺氧,脂质过氧化及免疫功能紊乱有关.肥胖是一个危险因素,因为氟烷的代谢产物可贮存于脂肪组织.在典型病例,严重的肝炎可发生于术后几天或几周,常以发热作为预示.氟烷相关性肝炎的潜伏期较短,肝炎病毒B和C血清标志物阴性,偶有嗜酸性粒细胞增多或皮疹,有时在组织学方面也存在细微的差异,这些都有助于和输血后肝炎鉴别.这种肝炎的死亡率很高,但存活者往往能痊愈.与氟烷同类的麻醉剂甲氧氟烷和氟甲氧氟烷也可引起这种综合征.
胆汁淤积
很多药物能引起原发性胆汁淤积反应.其机制常不清楚,但临床上胆汁淤积至少可分为吩噻嗪型和类固醇型两种类型.吩噻嗪型胆汁淤积是一种门脉周围的炎症反应,往往起病急,发热,转氨酶和碱性磷酸酶水平升高.这种胆汁淤积很难与肝外胆道阻塞鉴别,甚至通过肝活检也难以区别.这种反应可能是由个体特异体质所决定的,因此在有些病例出现嗜酸性细胞增多和其他过敏反应的表现.但是,另一些证据表明,这种反应是药物干扰膜ATP酶活性而对肝内小胆管产生直接毒性作用所致.服用氯丙嗪的患者中大约有1%发生这种类型的胆汁淤积,而服用其他吩噻嗪类药物的患者则很少发生这种肝损害.停用药物后,患者通常可以完全恢复,但极少患者即使停药,也可发展为慢性胆汁性肝硬化.三环类抗抑郁药,氯磺丙脲,保泰松及无味红霉素等其他药物也可引起类似的病变,但尚未明确这些药物是否会发展为慢性肝病.
类固醇型胆汁淤积是一种只有很轻微或没有肝细胞炎症反应的单纯型胆汁淤积反应.通常起病缓慢,没有全身症状.碱性磷酸酶升高,而转氨酶改变不明显.肝活检仅提示中央区域胆汁淤积,而很少有门脉反应或肝细胞紊乱.停用药物后,患者可痊愈.此类胆汁淤积可因口服避孕药,甲基睾丸酮及相关药物而引起,这些药物大多C-17位烷基化的类固醇激素.大约有1%~2%口服避孕药妇女发生这种综合征.可能由于遗传因素的不同,这种综合征在各国的发病率高低不一.这种药物反应可能是由于性激素促进胆汁形成的生理反应过强所致,而不是免疫性过敏反应或膜毒性作用.虽然这些药物引起胆汁运输功能障碍的确切机制尚不明确,但它们严重影响胆小管内的液体流动及纤毛运动.
类固醇型胆汁淤积与妊娠性胆汁淤积密切相关(参见第250节).患过妊娠性胆汁淤积的妇女口服避孕药时常发生药物性胆汁淤积,同样,口服避孕药而药物性胆汁淤积的妇女也容易发生妊娠性胆汁淤积.
混合性反应
有些药物可以引起肉芽肿或其他难以归类的肝损害,即混合型肝功能障碍.这类药物包括氨基水杨酸,磺胺,某些抗生素,奎尼丁,别嘌呤醇,丙戊酸和阿司匹林等.洛伐他汀和相关的胆固醇调节药物引起的亚临床型转氨酶升高并非罕见,但严重的肝损伤少见.很多抗肿瘤药也能引起这种肝损伤,其机制因药而异.
慢性肝病
异烟肼,甲基多巴,呋喃坦啶等引起的进行性肝损害与慢性肝炎难以鉴别.有些患者以急性肝炎起病,另一些则隐匿发病,最终可发展成为肝硬化.据报道,长期服用扑热息痛每日剂量低于3g的患者可出现慢性肝炎并伴有肝纤维化的表现.酗酒者特别易感,酗酒者如出现很高的转氨酶水平,特别是AST(在单纯性酒精性肝炎中很少超过300IU),应怀疑本病的存在.心脏病用药胺碘酮(amiodarone)偶尔也可引起慢性肝损伤,其组织学改变类似酒精性肝病,包括Mallory小体的存在；膜磷脂沉积是发病机制之一.
如上所述,氯丙嗪很少引起伴有胆道纤维化的慢性胆汁淤积.经肝动脉灌注化疗药物(尤其是氟尿苷)可引起类似硬化性胆管炎样病变；长期服用甲氨蝶呤(通常用于治疗牛皮癣或类风湿性关节炎)可隐匿地引起进行性肝纤维化,肝功能试验一般无明显改变,需作肝活检才能确诊.尽管临床上甲氨蝶呤引起的肝纤维化并不常见,但是如果其累计用量已达1.5~2g,大多数作者推荐定期作肝活检.砷剂可引起非硬化的肝纤维化和门脉高压,而且大量服用维生素A或烟酸的健康嗜好者偶尔也会发生慢性肝纤维化.在许多热带和亚热带国家,食用含有黄曲霉毒素的霉变食物可能是引起慢性肝病和肝细胞癌的重要原因.
相当多的证据表明,口服避孕药除了引起上述的胆汁淤积外,还偶可引起良性肝腺瘤,引起肝细胞癌者罕见(参见第47节原发性肝癌).此外,口服避孕药还可使肝内局灶性结节样增生病变(腺瘤样错构瘤性病变)增大,但此相关性并不能说明其是致病因素.腺瘤和局灶性结节样增生往往没有临床表现,但可表现为突然腹腔内破裂和出血,需紧急腹腔探查.口服避孕药还有引起全身性的高凝血倾向,口服避孕药的妇女常可发生肝静脉血栓形成,引起Budd-Chiari综合征.此外,这些药物还能促进胆石形成,增加胆道结石的发病率.
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