关于分散片
想了解一些有关分散片的制备特点，包括原辅料的预处理、制粒、压片工艺的特点。还望各位大虾出手相助。 [img]http://images.e2002.com//images/Ltv48448.jpg[/img][img]http://images.e2002.com//images/BI648483.jpg[/img]
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我收藏的复印件，但愿没成古董： 近几年国内分散片发展可谓迅猛，上述资料中的说法有些过时。但其他内容想必能对大家有帮助。
国外的分散片较多地集中在解热镇痛之类的需要快速起效的药物，而我们国内则偏好开发“苦口良药”——十之***为抗生素类，这也说明中国人能吃苦吧。希望以后的开发者能有更多突破。 实战经验：辅料产地很重要！五年前，我做过一个分散片，开始崩解时间无论如何都要大于三分钟，选择了好几种其它辅料，没见效，后来，请教了一位老专家，找到其中一种辅料的较好的国内厂家，问题也就解决了。 偶然发现了这个，愿与大家共同学习提高。
《分散片在新药报批药学部分存在的几个问题》
[url]http://www.yy2000.com/xinyaodongtai/fensanpianxinyao.htm[/url] 分散片于水中分散后混悬效果不好.而混悬效果好坏又是评价混悬性分散片的标准之一,但现在又没有一具体的衡量标准,请指教! [quote][b]引用第6楼[i]pengyao0616[/i]于[i]2007-03-27 21:55[/i]发表的[/b]:
分散片于水中分散后混悬效果不好.而混悬效果好坏又是评价混悬性分散片的标准之一,但现在又没有一具体的衡量标准,请指教![/quote]
混悬效果或许可以参照药典制剂通则中混悬剂的检测标准，至于助悬剂请仔细研究以上几位提供的文献，结合试验确定。如何？ [quote][b]引用第6楼[i]pengyao0616[/i]于[i]2007-03-27 21:55[/i]发表的[/b]:
分散片于水中分散后混悬效果不好.而混悬效果好坏又是评价混悬性分散片的标准之一,但现在又没有一具体的衡量标准,请指教![/quote]
你说的评价混悬性，可能是英国药典上的规定。目前，国内2000版《中国药典》并未对分散片作此要求。
分散片的质量要求
英国药典1980年、1988年、及1993年版对分散片的崩解时限、分散均匀性、片重差异等作了具体规定。崩解时限按片剂和胶囊崩解时限检查法检查，除另有规定外，在19~21℃水中均应在3min内崩解。分散均匀性检查规定：取分散片两片，加水100ml，搅拌使之完全分散，过筛孔内径为710um的筛，分散粒子均应能全部通过。分散后形成的混悬液要较均一稳定，并具有良好的外观。比较混悬液的稳定性，常可通过测定沉降体积比来评价其优劣，但韩丽梅等考虑到分散片形成的混悬液常不易观察其沉降界面而致该法难以实现，所以提出了用透光率评价分散片的方法；取分散片一片，加20℃水50ml，搅拌使之分散均匀，于700nm处测定0时透光率T0，并测定记录不同时刻的透光率Tt，以透光率的相对变化值（Tt-T0）/T0对时间t进行线形回归，采用T0值以及线性方程的斜率k来评价分散片的混悬性。T0值越小，表明混悬液越混浊；k值越小，表明混悬液沉降越慢，越稳定。该法简便可行，评价指标较客观，有参考价值。片重差异按片重差异检查法检查，应符合有关规定，并明确凡规定检查含量均匀度的分散片，可不进行重量差异的检查。其他应符合片剂项下有关的各项规定。
摘自黄胜炎的《分散片进展》 "分散后形成的混悬液要较均一稳定，并具有良好的外观"
我目前主要的问题就是分散后混悬液中粒子沉降较快,不均一,所以想选一种较好的溶胀性辅料来改善溶液粘度,减小沉降速率,目前选了几种,效果都不理想,反而延长了崩解时间.由于英国药典也没有混悬性状的具体标准,看来只能在满足其他标准的前提下,选择一种相对较好的溶胀性辅料了. 处方中可溶性辅料比例或许可以大些。此外制备工艺应该注意：粘合剂避免用淀粉浆；软材不要太湿，尽量制成直径小而疏松的颗粒。 使用HPMC做黏合剂，同时可起助悬的作用。另可使用少量的高HLB值的非离子型的表活剂，使用速流乳糖为稀释剂，可加入适量的预胶化淀粉，气态微粉硅胶为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂。如果原料味觉不好，可使用一些矫味技术预处理，推荐直粉压片，以后是潮流！ 分散片用HPMC做粘合剂 ，多少CP的？我觉得就不如用这PPVP好，水，醇做溶剂均可 我会选用低粘度的HPMC加一些高粘度的HPMC作黏合剂。说实话PVP用于湿法制粒不错。可是我说的是直粉压片。 好久没来了，这几天一直忙分散片的处方筛选，结果快出来了。现在常用的崩解剂主要有PVPP.L-HPC,CMS-Na几种，具体选择哪一种，还要根据主药的性质来定，而且用量很关键。至于溶胀性辅料方面，有报道CMC-Ca比较好，而且对崩解时间很有利，但目前国内没有，可选的主要有纤维素类，预胶化淀粉等，很同意楼上兄弟所说高低粘度结合选用，但还要数据验证才可。由于现在做的是中药分散片，主药粘度大，想粉末干法压片，又要考虑吸潮问题，所以填充剂也很关键！！现在还没选出来，还要大家多多指教！！！！ 分散片的混悬效果的评价目前尚无统一的标准，本人认为用一定时间后的光密度的变化，不失为一种较好的方法。
简单操作如下：
取分散片加水50ｍｌ，充分搅拌，立即于700ｎｍ处测定，并记录0、5、10、15、20、25、30ｍｉｎ时的透光率，计算(Ｔｔ－Ｔ0)/Ｔ0，值小表明混悬液沉降慢，稳定好。 我已完成了一个分散片新药品种的处方和工艺研究
我认为湿法制粒比干法强，主要基于流动性和可压性两条原因
粉末直接压片的hausner指数过高
如果不愿意用HPMC和PVP,可采用醇水制粒法，用作润湿剂，会有理想的效果。
辅料当然CMS-Na和PPVP都很好，可单用或合用，再加些成型性好的辅料就行了。
我制得的片子片重300mg，可在40秒到1分40秒内完全崩解过筛
当然中药品种可能更麻烦些 请教你的分散片混悬性怎么解决的，分散后是均一的混悬液吗？ 中药分散片干法往往由于中药本身性质较粘，直接压片往往流动性差，片中差异大，因此制粒压片效果好。如果药物稳定性差不耐热可以干法制粒或醇水制粒 分散片在新药报批药学部分存在的几个问题
李 眉
近年来，口服速释制剂发展很快，据统计，1996年，世界速释制剂销售额近2亿美元。其中能迅速崩解成均匀的粘性混悬液的分散片，由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特点，日益受到人们的关注。此种剂型的品种也逐渐增多，如：英国药典1980版，1988版，1993版均收载了阿司匹林分散片
确切地说：分散片是不是速释制剂呢？从宣传上来说，厂家都愿意把它描述成速释制剂，从申报要求来说，如果是速释制剂，则要求做动物药代、临床。。。问题就复杂了。
请大家探讨一下：到底分散片是不是速释制剂呢？ 这件事很早以前就和人讨论过，有种说法是，以前有缓释，相对干缓释，其他都是速释，这可是卡乐康一位老兄的说法，这种说法我想，主要是考虑到有的普通片的释放也相当快，我见过一种国外的片子，没落到溶出仪底部就看不见了，如果分散片是速释，那这种怎么办？现在，我想分散片的溶出都还是用半小时做依据，与普通片是一样的，从这点看，也很难把二者区分开，毕竟，溶出比崩解的参考作用更大 hunter008 wrote:
请教各位国内哪里有PVPP卖，价格应该比进口的便宜吧！
北京东方凯尔经贸有限公司代理
国内的PVPP都没有文号的吧？也没有正式标准，怎么用啊，GMP是你这不是麻烦了 相对普通片剂的 要求，15分钟，10目筛。分散片的要求有提高。就体外指标而言，其溶出度能达标就应该认为是速释。个人意见。
项目 普通片剂 分散片 滴丸 口服液 注射剂
生产工艺 同普通片 需特殊设备 成本较低 成本高
携带、运输 方便 方便 方便 不便 不便
稳定性 稳定 稳定 稳定 不稳定 稳定
服用 不便 方便 方便 方便 不便
崩解、吸收 慢 快，迅速 快，迅速 迅速 迅速 请教你的分散片混悬性怎么解决的，分散后是均一的混悬液吗？
关于分散的问题我没有试验研究,因为药典上并无明确规定.要报新药当然速度得快.
根据目测,我觉得分散性能尚可.均匀,但沉降稍快.
对于您的产品,除了选溶胀好的辅料外，根据stock沉降定律，我建议您将原料充分粉碎,最好能微粉化,这样可在一定程度上解决混悬问题.但注意要选好的微粉设备或选粒径相近的主药,因为有些主药粉碎后过细的颗粒往往漂浮,而粗大的颗粒下沉.
如混悬液制备用高压乳匀机一般比其它设备颗粒均匀。 05版药典对分散片做了新的修订，分散均匀度将做为必检项目。另外想知道其他战友做其溶出是订的多少时间？我们一直是订30分钟，主要是领导不想压力太大。 提供一些专家的意见供大家参考：
分散片在新药报批药学部分存在的几个问题
近年来，口服速释制剂发展很快，据统计，1996年，世界速释制剂销售额近2亿美元。其中能迅速崩解成均匀的粘性混悬液的分散片，由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特点，日益受到人们的关注。此种剂型的品种也逐渐增多，如：英国药典1980版，1988版，1993版均收载了阿司匹林分散片，阿司匹林可待因分散片和复方磺胺甲唑分散片，另外陆续上市的还有那可汀，阿昔洛韦，阿莫西林等十几个品种［1］。中国药典2000年版也准备收入分散片这一品种，二部附录草案参照英国药典1993版制订了质量标准的通则：分散片按崩解时限检查法检查，除另有规定外，在(20±1)℃水中，3 min应全部崩解；分散均匀性检查：取分散片2片，置100 ml水中振摇，应完全均匀分散并通过2号筛；分散片按溶出度检查法检查，应符合规定。目前国内研制分散片的单位很多，申报正在形成高潮，如：罗红霉素分散片有23家申报，克拉霉素分散片有27家申报，阿奇霉素分散片申报的单位竟多达58家。
现仅针对这一剂型在新药药学部分审评中存在的几个共性问题，谈一些粗浅的看法。
1 处方设计没有突出分散片的特点
分散片这一剂型主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物，不适用于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物。因此这类剂型的开发应该是有选择的，不是所有普通片剂都能盲目地一哄而上，改变成分散片。
按照中国药典2000年版附录草案的定义，分散片系指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂。但在很多申报资料的处方设计中未能突出分散片的特点，主要为：① 没有选用优质的崩解剂。雷同康［2］总结认为，优质的崩解剂一般指溶胀度大于5 ml/g的辅料，如羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（LS-HPC）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）等，一般不宜选用溶胀度较小的淀粉、微晶纤维素、天然粘土硅胶铝镁等。上海医药销售有限公司贾燕等［3］在法莫替丁分散片的处方筛选中，曾对羧甲基淀粉钠的用量作过详细的研究，结果表明，1%～2%的加入量对崩解影响不明显（1.8～1.6 min）;3%～7%的加入量则明显加快了崩解速度（0.8～0.7 min）。据粗略统计，在申报这一剂型的厂家中，选用以上优质的崩解剂的不足50%。② 没有选用亲水性的粘合剂。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羟丙基纤维素（HPMC）等均为亲水性的粘合剂，用其醇水溶液制成颗粒后，颗粒表面变为亲水性，压片后，水分易湿润，透入，使片剂崩解速度加快，也有利于药物的溶出。贾燕等［3］在法莫替丁分散片的处方筛选中，也曾对不同浓度的PVP水溶液作粘合剂的崩解速度作过研究，结果采用5%PVP的不同乙醇浓度的溶液为粘合剂，无水乙醇时，崩解时间为6.2 min，随乙醇比例的减少，崩解加快，至水溶液时达到最快（0.8 min）。采用不同浓度的PVP水溶液作粘合剂，10%时崩解时间为5.2 min，随PVP比例的减少，可使疏水性颗粒表面增加亲水性，加快崩解。一般情况下，不宜采用淀粉浆作粘合剂。而在上述申报资料中，有近10%的品种是以淀粉浆作粘合剂，因此在不同程度上影响了这一剂型的崩解效果。③ 没有选用适宜的助流剂。据研究报道［4］，粉末流动性是固体药物制剂工艺中一项重要的性质。近年来，分散片广泛采用微粉硅胶等作为助流剂，可在制粒压片或粉末直接压片中有效地改善颗粒或粉末的流动性，同时硅胶表面的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率。但在上述申报资料中，仅有5%的品种，在处方中加入了助流剂。
2 制备工艺的确定没有体现择优的原则
根据分散片的特点，控制其质量的关键因素之一是必须严格控制药物和辅料的粒度，也就是颗粒粒径要小。因此分散片的工艺应有别于普通片剂，如药物在作成制剂前，最好经过微粉化。据报道［1］：复方磺胺甲唑分散片在制备工艺中，将药物粉碎成粒径为40 μm的细粒，压片后，置水中不到1 min即完全崩解，溶出时间不超过15 min。另外戚海亮等研究［5］，将难溶性药物与亲水性辅料共研磨，能增加粉末粒子表面的湿润性，也可促进药物溶出。在制备工艺优化方面，大多数研制单位工作都比较粗糙，没有进行深入的研究和筛选，因此生产出的分散片往往达不到预期的目的，疗效不理想。
3 质量标准的研究没有重视对溶出速率的考察
英国药典1993版对分散片的检查仅有崩解时限和分散均匀性两项，中国药典2000年版二部附录草案对分散片的质量控制中又增加了溶出度检查项，这是因为在分散片的处方中，若辅料使用不当，虽然崩解速度很快，但药物溶出却不一定理想。有报道［2］， 以淀粉或微晶纤维素为崩解剂，3%明胶溶液为粘合剂的复方磺胺甲唑、吡罗昔康和羟基保太松分散片的溶出度就较低。同样是阿奇霉素分散片，有的单位的产品崩解时限＜3 min，15 min的溶出限度为80%以上，而有的单位的产品尽管崩解时限＜3 min，但15 min的溶出限度还不到50%，因此在质量标准的各项研究工作中，一定要对溶出度进行详细的研究和周密的考察。如：肖学成等［6］在布洛芬分散片的研制中，按中国药典1995年版二部附录的有关要求，测定了分散片的体外溶出度，并与普通片比较，结果表明，分散片的溶出速度明显快于普通片。
又据报道［7］，将阿莫西林分散片给12名健康志愿者吞服，或在水中分散后口服，与服用同一抗生素的胶囊剂和混悬剂进行人体生物利用度研究，结果在Cmax,Tmax 和AUC方面存在显著的差异，分散片吸收快，完全，平均最大血药浓度增加33%，AUC增加23%。以上结果均说明，选用合理的处方与工艺的分散片，比一般片剂有明显的优越性，不仅服用方便，崩解与溶出快速，而且生物利用度与口服混悬剂相当。
据预测，至本世纪末下世纪初，世界所有销售药品中约10%将以新颖释药剂型出现，其市场销售份额预计每年增长1%，分散片这一速溶速效新剂型可望得到更快发展。希望以上存在的共性问题能引起更多研制单位的重视，能有更多，更好的分散片品种通过新药审评，尽快推向市场，为人类健康服务。 请教一下，分散片常规检验中，“分散性”检验操作的具体方法。
2000版药典上提到——分散均匀性 取分散片2片，置100m1水中振摇，在20 C土1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。
如何操作：置100m1水中振摇？ [quote][b]引用第27楼[i]pengyao0616[/i]于[i]2007-03-27 22:48[/i]发表的[/b]:
请教一下，分散片常规检验中，“分散性”检验操作的具体方法。
2000版药典上提到——分散均匀性 取分散片2片，置100m1水中振摇，在20 C土1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。
如何操作：置100m1水中振摇？[/quote]
应在烧杯里振摇。不过你做的处方在振摇下3分内能崩解还是比较危险的。最好不振摇是3分内能完全崩解。或者振摇下2分内能溶解。考虑到药检所里女老师比较多，这点应给予重视。 关于分散均匀性主要应该在分散后的颗粒能否全部通过2号筛，一般在实验中，特别是湿法制粒，可能会有几个颗粒不能通过筛网。关键要减小制颗粒的粒度。崩解时间基本都能合格，至于在烧杯还是在三角瓶也问题不大。 如果使用单冲压片机粉末直接压片片重可以很好的解决，且片子厚度等很好，蹦解如果处方可以应该是相当完美，但片重很难控制。湿法制粒压片就不好解决片重和厚度的问题。颗粒作大片重难达到。有时即便达到片子的厚度有些薄带些遗憾。但片重很好控制，我能控制在5mg左右。当然了我将两着和二为一，能干法压片的我就采用湿法制粒压片，把颗粒作小不就完美啦。本人的做法纯属小农经验，难登大雅之堂。呵呵
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