[转]【求助】请技术高手进入：有关颗粒剂含量不均匀的问题 [精华]
目前我们车间一个颗粒剂品种在做小试时，由于其中一个组分比例极少，做出来的颗粒该组分含量均匀度不合格。请高手救救我啊！具体情况见下：处方：A. 64.65g 、B. 0.25g 、C. 2.50 g 、D. 2934.75g ，其中A是扑热息痛，B是上述组分，C是一中药粉末，D是糖粉。
制法：按顺序依次将处方中的D、A、B、C加入湿法搅拌制粒机中，调整搅拌、切碎频率均为30Hz，搅拌15分钟、切碎5分钟，得混合物。向其中加入适量热纯化水（80℃左右），视软材程度控制搅拌、切碎时间，制成软材，再使用摇摆式颗粒机过40目筛制粒，烘房烘干，整粒（10～65目）。
结果含量均匀性不好。以前采用过等量递增法混合做过攻关，也不合格。请高手提提建议，指点一下迷津啊，我在这儿表示感谢啦！ 你这个药B组分比D组分还不到万分之一，用等量递增法也不好操作。
不知道你的B组分水溶性和在水中的稳定性怎么样，如果好的话能不能先把B成分加入到制粒用的水中溶解，看看这样是不是会好点！ 43401209
说的有道理。 B. 0.25g 太少了,难度是很大,加大整体量试试看 做过10万分之一的主药，具体工艺不便透露
简单指导一下：一般要用液体溶解或分散做成倍散物，或做成分散体，增加到100倍-1000倍后就视为普通原料一样操作 其实应该容易混匀的！
上面各位战友已经说了B如果能用液体溶解或分散的处理方法，我这里主要谈下不用液体溶解或分散的处理方法：
1、B和C混合，过筛，混合均匀；（因为B和C只相差10倍量，应该很容易混匀）
2、将A与步骤“1”得到的混合物混合，过筛，混合均匀；（A的量大概是B和C混合物的20+倍，也容易混匀）
3、取D少量与步骤“2”得到的混合物混合，过筛，混合均匀后再和剩余的D混合，过筛，混合均匀；
其中，步骤1是关键，要注意筛网上B成分的损失的控制！
拙见，仅供参考！ 过等量递增法混合含量不合格不可能的事,方法不对. 谢谢各位高手啦，最近一批含量测定下来的报告中说含量跟粒径分布有关，因为整粒后的细粉中B的含量是颗粒含量的近两倍！头痛 你的报告充分说明 是没有混均匀呢，战友说的以溶液方式加入,是个好办法, 我更倾向于规格小于10mg的 以此种方式加入;
非要以干料加入的话, 你的组分 必须经过倍散方式, 否则含量均匀性 十分的十分的困难. 有些新规定的含量测定检验标准是外行定的，根本不考虑实际生产检验难度。 小儿氨酚烷胺颗粒中马来酸氯苯那敏 含量均匀度测定就非常难。小儿四维葡钙颗粒中维生素B1 、维生素B2 、维生素C 、维生素D2 含量均匀度测定也非常难 ，复方氨敏虎杖胶囊中扑尔敏含量均匀度测定也非常难 。是一些 外行定 检验标准时制造的技术壁垒，起的比鸡早，睡的比猫晚。吃的比猪差，累的比猴瘦的当代药人适应一下吧。
中药粉末和糖粉影响最大。 中药粉末和糖粉的影响最大？请高手详解，小弟不胜感激！ 用等量替增法更合理，要注意设计混合方式，混合次数越多越均匀 中药粉末和糖粉溶那性太强，影响混合均匀性。
可将B溶解到75%乙醇中，制软材。 发表一下个人浅见:
1你的处方中各组分的比重相差悬殊，所以本身就很难混匀（对乙酰氨基酚 与糖粉）
2你处方中糖的比例较大，为何还用纯化水作润湿剂？粘性是否有所增加？
为何不采用乙醇制粒？
3你的B组分的细度是多少？应能过120目
4你用湿法搅拌混料肯定不合格，你用等量递加的方法是否正确？ 等量递加认真做做吧，个人认为检验方法未必可靠，甚至你的中药成分对B原料有屏蔽作用也未可知，中药是比较麻烦 [color=red]from DXY[/color]
谢谢killerhuangxd、langzi83等各位高手的指点，关于B组分的细度这一点菜鸟我没想到，看来要考虑一下了。下步我的计划是：1.将B组分溶于水中，在搅拌时用喷壶喷入混合料中制软材；2.使用酒精作润湿剂制软材。希望能有些许进步。 发表一下个人愚见:
1.B组分的水溶解性和醇溶解性如何？
2.糖的比例如此大，是用的普通糖粉吗，为何还用80度纯水制粒，是不是要颗粒粒径较大呢？
3.取样和检测方法有无问题？
4.B组分的性质如何，热稳定性如何？
等等这样的问题，考虑的越细，答案可能也就出来了。
工欲善其事，必先利其器。 象这种含量较少的成分，用液体溶解或分散的处理方法，应该是可行的，上面各位重点讲了在制粒前加入的方法。你在上文中提到
"最近一批含量测定下来的报告中说含量跟粒径分布有关，因为整粒后的细粉中B的含量是颗粒含量的近两倍"
你是否可以考虑制粒后，把含量少的成分用液体溶解或分散喷洒到颗粒上，再干燥。 冒牌答案 wrote:
[color=red][/color]目前我们车间一个颗粒剂品种在做小试时，由于其中一个组分比例极少，做出来的颗粒该组分含量均匀度不合格。请高手救救我啊！具体情况见下：
处方：A. 64.65g 、B. 0.25g 、C. 2.50 g 、D. 2934.75g ，其中A是扑热息痛，B是上述组分，C是一中药粉末，D是糖粉。
制法：按顺序依次将处方中的D、A、B、C加入湿法搅拌制粒机中，调整搅拌、切碎频率均为30Hz，搅拌15分钟、切碎5分钟，得混合物。向其中加入适量热纯化水（80℃左右），视软材程度控制搅拌、切碎时间，制成软材，再使用摇摆式颗粒机过40目筛制粒，烘房烘干，整粒（10～65目）。
结果含量均匀性不好。以前采用过等量递增法混合做过攻关，也不合格。请高手提提建议，指点一下迷津啊，我在这儿表示感谢啦！
一、楼主应注着眼于两方面考虑：
1、颗粒内部考虑：总量约3000g，比例分别为：A2.2%；B万分之0.8；C万分之8；D97.8%。ABCD四种组分的相互关系都应仔细分析，找出影响含量均匀度的原因。
2、颗粒整体考虑：D97.8%说明在制备颗粒剂的整个操作中，排除某些操作会影响ABC的稳定外，你就应该把它当作“糖”，你就是将“糖”做成颗粒！因此一切参数的制定，如粘合剂的选择、用量，搅拌时间，切割时间，干燥条件，整粒条件等等，都应围绕着蔗糖展开，ABC对制剂操作影响微乎其微。
二、以上是思路，现在详细说说：
楼主主要测B的含量均匀度，因此和楼上的众多兄弟意见一致：1、找一种溶剂，纯化水或乙醇等少量，将B组分充分溶解或溶散，加入到你打算要用的粘合剂中，充分搅拌，备用。2、通常加入色素才可能用到万分之0.8这样的微量，采用直接等量递增方法也很难做到混合均匀。killerhuangxd和lh_99战友的方法楼主可以试试。小弟更倾向于第一种方案。
楼主曾经提到：“向其中加入适量热纯化水（80℃左右）”，其目的我想是即作粘合剂，又能溶解对乙酰氨基酚之用。小弟认为用热水不妥，暂不考虑B组分会不会受到80度热水的影响，97.8%的蔗糖采用水作粘合剂，这个水的用量相当难以控制，稍微加多一点就可能很粘，会给你40目摇摆制粒造成不容忽视的困难，严重影响工时。可见其操作性太狭窄，不好控制。因此请楼主采纳langzi83战友的建议，粘合剂最好用乙醇，至于浓度该如何选择，需不需要加入其他的粘合剂我后面说。
三、楼主可能忽略了比较关键的2个问题：
1、对乙酰氨基酚的问题。
对乙酰氨基酚：溶于热水和乙醇，质轻，固有粘性很差。刚好与蔗糖相反，蔗糖密度相对较大，可诱发固有粘性。所以在进行湿法制粒时：B自然不容易与其他物料混均，而对乙酰氨基酚与蔗糖由于密度原因也不易相互混均，
对乙酰氨基酚在上，蔗糖在下，单纯的用高浓度乙醇作粘合剂使物料黏度不是很大，所以会产生B组分在细粉中较多，颗粒中较少。我想对乙酰氨基酚在细粉中也偏多。好在对乙酰氨基酚只含2.2%，不会因此造成太多的细粉以致混合不均。
建议：粘合剂一定不能选用水，可以试试高浓度乙醇，如细粉太多可以选用1~2%HPMC95%乙醇溶液、3~5%PVP 95%乙醇溶液等即不会造成蔗糖发粘，又会很好控制颗粒硬度的粘合剂，用量还需楼主仔细摸索。
2、 B组分因干燥而迁移的问题。（可能是影响含量均匀度的又一个重要愿因）
我做一个假设：B组分为水溶。问题来了，楼主的主药B极微，且干燥过程使烘房烘干（应该就是烘箱）。大家知道，水溶性组分在常规烘干过程中会随着水分的向外部蒸发而发生迁移，这在色素的包衣、制粒是普遍存在的问题。 B组分还这么少，如发生颗粒间的迁移，罪魁祸首就是烘箱干燥，因此含量均匀度很难合格。烘箱虽然可以保证颗粒的完整性，但也会带来更严重的问题。
如果假设成立，建议楼主采用沸腾干燥（虽避免不了颗粒内迁移，至少不会发生颗粒间迁移），有条件的用红外、微波干燥，此问题即可解决，提醒楼主用沸腾干燥机干燥蔗糖，水分挥发较快，干燥时间较短，因此应注意防止温度过高。在有，我想做颗粒剂，很少有人会将干燥整粒后的颗粒进行过份混合的吧，因为会影响颗粒完整性，进而影响粒度检查。所以我想楼主不会充分混合干燥后的颗粒，导致发生含量迁移的颗粒含量均匀度不合格，这也是个帮凶。
以上纯是我的个人想法，不知分析有没有一些道理，希望大家多多指教。 谢谢sun810301的详细讲解，小弟感激不尽啊，小弟是新手，刚出来发个问题就能得到大家的热烈关切，真的非常感谢大家！！！！！！！ 最近做了三批颗粒，仍然采用机器混合，适当延长了混合时间，制粒时改变了筛网的目数，采用乙醇制粒，结果不错，还要再做三批看其重现性如何 现在又做了一次。重现性比较好，现决定进行中试。 你就试试所谓的空白颗粒法吧，
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