【讨论】口腔速崩剂型 [精华]
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口腔速崩剂型在国内，目前是一种比较新的剂型，截止今日，有50多个产品的注册，我也在研究这类项目，并开此话题，与大家讨论. 腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要
审评四部
时 间：二○○三年八月二日
地 点：中国科技会堂
参加人员：制剂、分析专业专家多名以及中心相关人员
内容纪要：
一、口腔崩解片背景介绍
审评四部对2002年3月口腔崩解片专家咨询会、中心部间召开的“速释片、口腔速溶片及口腔崩解片研讨会”进行了简要介绍，阐述了当时 “口腔崩解片”作为一种新的剂型，有一定的依据，“口腔崩解片”可作为新剂型加以审评，而相应拟订的初步技术要求也为申报单位研发此类剂型提出了参考和建议。
目前有多个口腔崩解片品种进入药审中心开始审评。对申报品种逐一分析后发现：由于之前申报的品种不多，有关的参考资料也不充分，因而确定的口腔崩解片的技术要求比较粗泛，没有对特异性质量控制方法即崩解时限检查等给出具体方法，因此导致了目前这一剂型的崩解时限检查方面的现状是方法繁多但专属性均不强，不能很好的进行质量控制。
为了更好地开展此类药品的审评，在检索了一年多来该制剂的国内外进展情况基础上，通过专题会再一次征求专家的意见，进一步确定口腔崩解片的具体技术要求。
二、具体讨论及结论
与会专家在认真听取药审中心介绍后结合自己收集的资料就口腔崩解片定义、处方和工艺的可控性、质量控制（特别是崩解时限检查）具体方法等方面展开了认真的讨论，并对口腔崩解片这一新的剂型达成如下意见：
首先，由于国外本类制剂的命名也为“口腔崩解片”，与国外一致比较妥当，因此本类制剂名称仍维持“口腔崩解片”。
第二，关于本品的定义，最终意见为：口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。
第三，处方工艺的可控性。由于难以对处方工艺加以具体规定，同时考虑到国外的处方组成也比较繁多，无法确定一个标准化的处方；而工艺方面也多种多样，推测冻干、直接压片、湿颗粒直接压片和湿法制粒等都应是可行的。但考虑到本品的口感问题，需对矫味技术加以特别关注，在处方中要对矫味作筛选试验，必要时可参考国外产品的处方（如明胶等能钝化味蕾）或工艺（微囊化技术）来矫味。
第四，质量控制。通过讨论确定质量控制应着重关注以下几个方面：
1、崩解时限：确定了一些基本质量控制点：崩解时间在一分钟以内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，另应有粒度控制项目（应小于分散片的710um）。为了确定可行的方法，建议同时设计几个方法来比较，也要同时做志愿者人体适应性实验，结合口腔具体生理环境，通过全面的试验，考虑重现性、分辨率、相关性和可操作性因素，加以研究、制订并统一。
2、对于难溶性的药物，还应进行溶出度检查，酌情订入质量标准。
3、脆碎度检查由于本类制剂的特性，故建议区别于常规片剂，对此不做要求。
4、其他应符合药典附录片剂项下的一般要求。认为崩解时限检查方法的确定要素在于：1）结果的重现性，也就是说允许有多大差异；2）分辨率的高低，即是否能用这一方法区分不同的制剂的差别；3）相关性确定，即确定的体外崩解时限方法是否能代表口腔内崩解（志愿者试验方法）状况；4）可操作性，要看装置是否简单通用。通过以上的验证，某种方法和口腔内具体情况是否有重现性就可得到确证。
第五，研发品种的考虑。研发此类制剂应根据药品本身特点、患者的实际需要以及临床顺应性加以综合考虑，申报单位应从患者顺应性、与已有制剂利弊的权衡、市场开发前景等各个方面考虑产品的研发，最重要的为以是否能够为患者提供适宜的医疗服务作为是否进行产品开发的出发点。
第六，对生物利用度的考虑。专家对此认识比较一致，均认为应与普通制剂进行生物利用度比较研究。当比较研究结果出现差异时，尚需视情况考虑进行进一步的临床研究。
第七，其他问题。由于本类制剂的特殊性（如冻干片的疏松特性，压片的较小压力），对其包装材料可能有一些特殊要求；更进一步的，其在贮藏中的稳定性也相应要有要求。对于这一方面，拟要求在申报稳定性资料时制订全面的指标，尤应注意反映制剂特点的指标，如外观性状、崩解时限等，根据考察结果确定是否由包装材料而引起稳定性的变化。
会议尚建议，可组织相关药检部门，研究试验该类制剂的崩解时限检测方法；在此方法被确认以前，研发单位应综合考虑，自行研究，提供相应研究结果，以证明制剂的开发符合该剂型的特点，质量可以控制。 有关速释片、口腔速溶片及口腔崩解片的会议纪要
审评四部药学组
时 间：2002年5月10日下午1:30-3：30
地 点：药审中心第三会议室
主 持 人：略
与会人员：审评四部人员等
内容纪要：
一、 背景
目前有速释片、口腔速溶片及口腔崩解片申报，在今年三月，审评四部就此类制剂的技术要求召开了专家咨询会，同时网上检索了美、日、欧等有关速释、口腔崩解片的上市情况。总结如下：
（一）关于速释片
中国药典2000年版附录收载有该剂型，但无明确定义和相应的技术要求。BP2000和USP未收载相应剂型，也未查询到国外有速释片上市（FDA网站、PDR）。国内虽申报有“布洛芬速释片”，但从申报材料看，应类似于口腔崩解片的特点。
（二）关于口腔速溶片
国内有申报“沙丁胺醇速溶片”，但申报资料的立题依据极其混乱，其剂型命名依据来自于国内杂志刊登的中文综述，在该中文综述中提到了“口腔速溶片”的概念，但理解和翻译有误。在查阅了其引用的部分原始文献和有关官方评价文件后，发现国外并无“口腔速溶片”上市。国内中文综述对口腔速溶片的理解和翻译有误。
（三）关于口腔崩解片
经查询，美国FDA已经批准“口腔崩解片”这一新剂型上市，英文名称为：“Orally disintegrating tablets”, 已批品种的基本情况见附件1。
国外批准该剂型上市的理由主要是：方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药，该剂型与普通片剂相比，可提供一种新的服用方法。其特点为：不需用水或只需少量水，也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效。服用方法应在使用说明书中加以说明。
我们认为，“口腔崩解片”作为一种新的剂型，依据较充分。但应对其技术要求做相应的规定。
二、拟讨论的问题
召开一次中心范围内的讨论会，主要针对以下问题进行讨论：
1、对速释片的技术要求进行进一步讨论。
2、从新药的角度，是否有必要认可“口腔速溶片”这一新剂型，或者将其归于“口腔崩解片” 这一剂型。
3、是否认可“口腔崩解片”或“口腔快崩片”，如认可，四部药学组提出的技术要求是否可行。
三、会议程序
首先由四部药学组介绍会议背景和需要讨论的问题以及四部的初步意见，然后与会人员展开讨论，在管协部、二部、三部和四部参会人员对讨论的主要问题达成共识后，就四部提出的关于“口腔崩解片”的技术要求逐条讨论。
四、会议内容
经过较充分的讨论，基本达成以下意见：
（一）、关于速释片
速释片已收入中国药典2000年版二部附录，但未规定明确的技术要求。
考虑到目前国外无速释片上市，尚无法借鉴国外的资料；同时缺少国内申报资料素材的支持；仅征求了小范围专家的意见，提出的技术要求暂不成熟；现国内无真正的速释片申报，因此建议对速释片的技术要求暂不明确和公开，待时机成熟后再进一步讨论和确定。
（二）、关于口腔速溶片：
暂不认可“口腔速溶片”这一新剂型名称，以免引起管理和导向的混乱。借鉴发达国家的经验，建议将其归于“口腔崩解片” 这一剂型管理。
（三）、关于口腔崩解片
建议同意将“口腔崩解片” 作为新剂型。理由如下：
口腔崩解片可方便部分患者用药，如吞咽困难者（尤其是老人、儿童），或特殊不能得到水的环境下的病人用药。该剂型不但与普通片剂相比，可提供一种新的服用方法。
综合专家意见、FDA已批准上市的口腔崩解片的资料，其特点应为：
不需用水或只需少量水，也无需咀嚼，药物置于舌面，迅速崩解后，借吞咽动作入胃起效。
服用方法应在使用说明书中加以说明。
初步拟订的技术要求如下：
1、应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定：在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好。
2、建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准。
3、对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度。
4、其他应符合片剂项下通则要求。 由于口崩片要求在口腔内迅速崩解，所以口崩片制备过程主药包括填充剂和崩解剂的选择，崩解机应选用具有良好口感和具有良好崩解性能的辅料，一般选用甘露醇、山梨醇、糖粉、葡萄糖中的一种或几种与微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精中的一种或几种合用，崩解机一般选用交联聚维酮、CCMC-Na、CMS-Na、L-HPC等，其中交联聚维酮崩解效果最好，崩解剂最好采用内外加法。还要注意矫味剂的选用，如甜味剂（阿斯巴甜、糖精钠、甜菊苷等）、香味剂、薄荷等。 国内有这么多单位在研究，不知道他们有没有做过市场研究？我与cima, Ethypharma, Eurand都有过联系，他们有过大量的市场研究，cima做过5000多例的调查，国内好象现在正在疯狂的注册！是不是都想着那个3年的保护期？ 口腔速崩片的确是目前炒得很热的一种剂型。但目前为止，还没有一家的产品得到批准生产。主要是现在国内对该剂型的一些质控标准参差不一，药审中心为此专门研讨了好几次，但得出的方案都是初步的。所以说，现在报的品种一定要做好质量控制方向的研究，虽然报了很多家，但我估计很多家只是在追求剂型改革的热潮。
我曾经大胆地认为，过去很多的片剂，特别是很多口感较好的分散片会按照速崩片的要求重新设计，看来有点过激。
实际上，国内在该剂型方面最大的问题在两方面（个人看法），1是质控标准的建立与国家认可。2是产品本身的制剂工艺，虽然关于该剂型国内报道了很多制备方法，如冻干、直接粉末、干法、湿法压片等，但据我所知，国外大都采用了冻干等较高的技术和先进的设备，采用传统的方法（只是添加一些所谓超级崩解剂的辅料）是不能达到相应要求的。这是可以比较的，不信把老外的产品与我们相比，是有差异的，这是在多数情况下，有势力的研究机构除外。 我到国外参观过别人的口腔速崩制剂技术，包括实验室和生产车间，也收集了很多样品，国内同行的样品也有，我觉得差距很大。
我想我们的审批标准以及国内厂家的质量控制近几年也无法赶上国外的水平，但令人担忧的是，不知道国内这种产品通过审批后，如何通过市场的“审批”。
有一位同行表示，按现在这样疯狂的报批，如果上头降低质量控制门槛，或不给保护期，将产生良莠不齐的产品共存，在将来的市场竞争中，又是无序乱来！ quiller说的极是，我手头上就还有一个老板想要报的口腔速崩片，但成不成心里没底 担心什么方面的问题？担心被block? 应该算是吧，呵呵。 有没有做中药口崩片的？ 现在已有40多个品种在申报了！ 从quiller的回帖看他对口崩片的认识确实很深入！很想交流一下：QQ：3239016。我也在做这方面的一些工作，发现用直接压片法做的口崩片尤其含有微晶纤维素等不容性辅料的口感均较差，砂砾感难以消除，不知quiller兄有何指教？同时其质控也是一个大问题，尤其崩解时限的测定方法，不知药审中心有没有一个统一的标准？最近看到大量的口崩片在发补，是否已经有了一个内部的标准呢？ 微晶纤维素实在是一个很影响口感的东东，可不知为什么有那么多的人把他用在分散片和口崩片中，我总觉得这不是一个很聪明的做法 gowind wrote:
微晶纤维素实在是一个很影响口感的东东，可不知为什么有那么多的人把他用在分散片和口崩片中，我总觉得这不是一个很聪明的做法
个人认为
MCC具有较大药物容纳量，兼有填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂，具有良好的流动性和可压性，可作为直接压片的辅料，故多的人把他用在分散片和口崩片中，他的作用不能忽视，别的辅料可没这么多功能。虽然口感不好，加入适量还是有必要的，一般说来，MCC溶涨性能很弱，一般不单独使用，往往和LHPC合起用的效果比较好。
分散片和口崩片建议使用MCC PH301型。 我也做过口腔崩解片，可是觉得直接压片法要想实现工业化生产确实还有困难，ＭＣＣ一般超过１０％人的难受性就很差，或者不能接受，不过不用也不太可行，因为ＭＣＣ确实在处方中有很重要的位置 制法上国外已有许多专利公开，有的并没有在国内申请。国内公司要谨防侵犯别人的专利！
崩解时间，国外也有文献发表，有很多种测定方法和要求！这方面需要一些资金和设备！
口感将是口腔速崩片在市场上生存的金标准，决定它是否成功的因素是病人的感觉！ Fda 批准的口腔崩解片的所用辅料
ZOMIG-ZMT™ Orally Disintegrating Tablets 甘露醇，微晶纤维素，交联聚维酮，阿斯巴坦，碳酸氢钠，无水棕檬酸，胶状二氧化硅，硬脂酸镁，桔味香精
ZYPREXA ZYDIS 白明胶，甘露醇，阿斯巴坦，羟苯甲酸甲脂钠，对羟基苯甲酸丙酯钠
CLARITIN REDITABS 棕檬酸，白明胶，甘露醇，薄荷香精
KEMSTRO 阿斯巴坦 交联聚维酮 甘露醇 微晶纤维素 天然、人工桔味香精 聚乙烯吡咯烷酮
The CLARINEX RediTabs 同意quiller的观点，口感（就是好不好吃的问题）将是未来国内口崩片品种竞争的最重要的因素，目前我在研究中准备采用部分食品工业中的技术，以期改善口崩片的口味。个人认为口崩片技术在国内做到以下的原则就有竞争力：
1、达到休闲食品的口味和口感。
2、基本接近普通片的硬度，无需特殊包装。
3、崩解时限符合药审中心的要求就行。 微晶纤维素可作为填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂．但是又分为几种，PH101,PH301,PH302,三种微晶纤维素在崩解时限中也有所不同，我们做过这种试验 我见过一个产品的口腔速崩片，外观和斜边冲压的片没什么区别，但是很像是针状结晶堆积起来的，硬度很差，遇水立化。
至今想不出来，是怎么做出来的？如果说是先加入模中再冷冻干燥，外形不会和普通片完全一样；如果说是先压片再冷冻，怎么压的片呢？当然看其外观很像是后一种方法，国外也有类似的专利，但是做过多次的尝试都失败了！
请教quiller，能介绍一下在国外看到的制备工艺及他们的速崩片的外形等等，谢谢！！！！ 我参观过所谓的湿法技术，在约15公斤的压力，利用特殊的压片机，把湿粉压成片，然后再干燥，得率较高，据说有93％以上，口感最好，这种方法制得的片剂在干燥之前就可以刻痕和打印字样，直径在80mm-100mm之间，载药量不大，但是制剂设备相当复杂，投资昂贵，不是普通设备所能完成的！
另外一种制法，在微粒外进行包衣，微粒很小，但肉眼也能看得到，显粉状，制粉需特殊设备，先得粉后，再利用普通的压片机压片即可，在品尝时也感觉到微粒，但好象并不影响口感，载药量大！
上述两种方法，均需要特殊设备，所谓的ZYDIS制法对设备要求更高！
我曾比较过国内一家的口腔速崩片，据说快拿到生产批文了，不仅口感不好（主要是沙砾感），口腔外对比结果悬殊也很大，国内的迅速膨胀至二倍以上，明显可以看到微粒！
我们国内的推广这种技术的商务经理似乎有点过于乐观，总说自已的产品无需特殊制备，制法简单，口感好，国外明显要务实得多，需要投资时就要投资，搞的比较别人差就不可能会上市！
FDA中目前已批的有30多个品种，在批的有多少不知道？在此也请教大家，有没有方法查找这方面的信息？国内目前已有60多个受理申请，不知道有多少家会通过？ 我也正做一个口崩片，崩解剂采用MCC：L-HPC为9：1，采用内外加法时崩解时间可以控制在1分钟内，我也在发愁，现在没有一个统一的标准，到时报上去心里都没底。
我的那个主药水溶性很好，用不用再做溶出度检查？ 我们拟订了口腔崩解片开发仿制药流程，希望对大家开发有一个借鉴，同时也希望大家提意见：
（1） 讨论，选择化合物（专利期、市场潜力、损益分析、开发难易程度）。6个月
（2） 主题开发品，化合物，原料药→小规模试生产→注册，上层管理人员决定，是否值得。
（3） 通过后→制剂方法的确定→调查报告阶段，稳定性试验。6个月
（4） 申请报批资料（生物等效性试验、加速试验、规格试验），4个月。
（5） 生产许可，递申请书→批准→大规模生产试验→药价→sales，15个月
开发风险：整个过程至少两年，每一步都有风险，第二步的风险最大，解决苦味问题，十分头痛。准备试验，难度不大，一般只需做生物等效性试验，例数在24例左右。
开发一个药品时，从以下几个方面来考虑市场潜力：专利期（刚到期的药品，一般都有比较大的开发价值），市场调查（IMS数据→有针对性的调查→确定需求→生产可能性：苦味、赋形剂大小50mg以内，好的试验数据也很重要） 这是一篇有关口感方面的好文章，是Cima公司的一位经理写的！
口腔崩解片：口味比较溶解速度更重要
By: David Brown, MSc
Introduction
口感好是口腔崩解片(orally disintegrating tablets, ODT)成功的因素之一，如果病人和医生觉得这种ODT的口感不好，他们就会选择其他的ODT或更换剂型。各种年龄层次的病人都会认同ODT剂型，但它对于制药工业来说还是一个相对不成熟的技术。ODT在口腔内短时间内溶解或崩解，病人可以不用水送服，这点对老年人或小孩子来说，服药变得相对容易了，因为普通的片剂或胶囊多少会让人不舒服，有时甚至非常困难。但是，对于ODT来说，一个非常明显的问题就是如何处理片剂崩解后的苦味。好的ODT产品采用成熟的掩味技术来解决这个问题，在此基础上加入芳香剂或甜味剂。
药品是一个非常特殊的产品，病人通常会盲目地相信它，并且，由于一些DTC推广，医学网站，药店的药品越来越来丰富，病人对药品知识也有了更多的认识。目前，剂型也越来越多，病人有了更多的选择，所以对ODT来说，口感是一生死攸关的因素。 最近发现一篇文章，翻译水平不高，加上时间不多，哪位有试验条件的能否试一下这种方法！
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丙烯酸超级多孔水胶（SPH）微粒具有独特的多孔渗水构造，可用作口腔速崩剂的优良辅料，缩短崩解时间。利用Kawakita方程式来评价丙烯酸SPH微粒的压缩特性。对各种SPH微粒的效果以及a 19-run fractional factorial design进行了评价。
The factorial design 是基于四个因素：酮洛芬、SPH微粒、充填物、制片压力，在口腔速崩剂中，每个因素在崩解时间和伸长力上分成三个层次。丙烯酸SPH微粒形态不稳定，在蒸馏水中可以膨胀80倍，在PH值6.8, 0.2 M的磷酸盐溶液中膨胀50倍。这种微粒的压缩性能随着体积的增加而变得非常显著。如果口腔速崩片中含有75-106 microm的SPH微粒，则其崩解时间最快，抗拉强度最大。酮洛芬、SPH微粒、制片压力对酮洛芬口腔速崩片的崩解时间和抗拉强度有明显的影响。The FDTs that were prepared with 2.5% w/w SPH microparticles of 75-106 microm at 63 MPa pressure possessed a tensile strength of 84.4 +/- 4.1 N cm(-2) and disintegrated in 15.0 +/- 2.0 s. 丙烯酸超级多孔水胶（SPH）微粒可以作为一良好的超级崩解剂，缩短口腔速片的崩解时间。 对于口崩片，如何解决口感问题至关重要！它直接影响至产品工业化后的市场接受问题，大家尚需努力 quiller 您好，对您在口腔崩解片方面的见解很佩服！可否请您赐教一下。
1.口腔崩解片如何有效的掩蔽苦味？
2.您觉得冷冻干燥法和直接压片法各有何优缺点？
3.从实际结果看，口腔崩解片的药物起效时间比普通片剂要快很多，这能否降低给药剂量。
拜托，请别在您的帖子上加密！我看不到呀！ 前两个问题比较简单，有太多的文献报导，我给你推荐两篇，另外，园子里也有很多！
第三个问题，有关于sumitriptan 和 Olanzapine 的研究报导，曾经读过，一时找不到放在哪里，据说onset时间加快，因为这两个药的适应证对时间要求高，越快越好，GSK 和 Lilly 雇用了资深专家进行研究，从报告的结果来看，对病人确实很有帮助。但是因为起效快而减少剂量方面，没有看到过报导！
等我有时间，将把这两篇译文奉送给大家！ 狂哭***地谢quiller ！
您在这方面的认识真的比较深入！但我仍有解决不了的问题！
最头疼的就是矫味与掩味！
对于一些极苦又需速效的药物，单纯的加矫味剂是不可能达到改善口感的问题的！还有其他一些方法，如：
1.卡乐康公司的粉末包衣
2.对药物包裹（微囊、倍他环糊精包合)
3.树脂吸附
4对原料本身做化学修饰去掉苦味基团
5国外有一家公司的一种苦味阻断剂，可短时间阻断味蕾对味道的感知。
但在实际操作起来仍有许多问题，不知quiller 在这方面有没有具体一点的办法。
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