[讨论]PPI在非静脉曲张性上消化道出血中的作用
最近在学习循证胃肠病学的过程中了解到：很多大型的临床研究都表明单纯应用PPI对于再出血率、死亡率以及需要手术的危险都没有显著效果。最有效的方法是内镜下治疗，治疗后继续使用PPI可以减少以上事件的发生率。通过检索PUBMED，发现很多研究支持这种观点，而同时，持相反意见的结论也不少，其中包括荟萃分析的结果。因此，忽然对治疗上消化道出血的信心产生了动摇，原来我们比较骄傲的药物治疗可能如此不堪。
欢迎大家就此问题展开讨论，尤其是进行过这类临床研究的战友。
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在2004年美国消化疾病周会议，加拿大ＭｃＧｉｌｌ大学胃肠病学教授Ｂａｒｋｕｎ向Ｍｅｄｓｃａｐｅ网站记者介绍了大剂量质子泵抑制剂（ＰＰＩ）在上消化道出血中的应用。
在非静脉曲张性上消化道出血的患者中，大剂量ＰＰＩ的作用已经得到了很好证实，并仍在不断发展。人们已经从设计完善的随机试验中得到有说服力的数据，这些试验结果显示，应用ＰＰＩ可显著降低再出血发生率，并有降低外科手术率和死亡率的趋势，本次会议上公布的加拿大一项荟萃分析结果也证实了这一结论。同时，还有两项静脉应用大剂量ＰＰＩ的随机试验结果对这种疗效提出了质疑，但这两项研究都存在实验方法的局限性，而且在其中一项试验中，其亚组结果与以前的随机试验结果相一致。
在一次具有权威性的共识会议上，与会专家认为，消化性溃疡出血患者进行内镜止血后，可以将静脉应用大剂量ＰＰＩ作为辅助治疗。一些成本研究也都证实，这种方法成本效益好。一些临床医师甚至认为，在内镜检查前给予静脉应用大剂量ＰＰＩ可能成本效益更好。人体试验和荟萃分析结果也显示，大剂量口服ＰＰＩ可降低再出血。关于单独使用大剂量ＰＰＩ，Ｓｕｎｇ等近期进行的一项研究表明，对于Ｆｏｒｒｅｓｔ分级为Ⅱｂ、Ⅱａ 的患者，静脉大剂量ＰＰＩ治疗可作为内镜治疗的辅助方法。
点评 ：大剂量静脉ＰＰＩ作为内镜下止血的辅助治疗手段，已成为消化性溃疡出血的标准治疗。但是ＰＰＩ的最佳剂量方案、给药时间以及给药途径还需要进一步验证。
在临床实践中，我们也发现对消化溃疡性出血，常规剂量无效时，加大剂量能比较有效减少出血。但对少数病人，切实无效。只能镜下止血或手术治疗。对于不同临床实验的出的结论，是否应考虑病人选择，混杂因素等。
Ｋｈｕｒｏｏ等通过荟萃分析发现，质子泵抑制剂（ＰＰＩ）对高危急性非静脉曲张性上消化道出血病人有治疗作用，溃疡病所致的死亡明显减少，非溃疡病所致的死亡明显增加。
研究人员选择“胃肠道出血”、“消化性溃疡出血”、“ＰＰＩ”、“奥美拉唑”、“泮托拉唑”、“兰索拉唑”、“雷贝拉唑”、“埃索美拉唑”作为检索词搜索ＭＥＤＬＩＮＥ（１９６６－２００２）和ＥＭＢＡＳＥ（１９７４－２００２）数据库。同时扩大搜询范围，包括Ｃｏｃｈｒａｎｅ对照试验登记资料库、已发表的５个国际胃肠病会议的论文摘要、ＰＰＩ产品介绍，以及已发表全文的相关参考文献。发表的试验结果可为英文或非英文研究，入选研究为随机对照试验，比较ＰＰＩ与安慰剂或Ｈ２受体拮抗剂在治疗急性非静脉曲张性出血患者中的疗效。
研究者在筛查的１７５篇文章中，分析了２６项对照试验，包括４６７０例受试者（２３１７例在试验组，２３５３例在对照组）。研究者对每一项试验的方法学、研究人群、干预方法和转归评价做重复性独立分析。不一致处通过研究者达成共识予以解决。结果显示，ＰＰＩ治疗可以明显降低再出血发生率（ＯＲ＝０．４８）和手术率（ＯＲ＝０．６１）。ＰＰＩ治疗对所有原因死亡率没有影响（ＯＲ＝１．０２），但ＰＰＩ组溃疡病所致的死亡明显减少（ＯＲ＝０．５８），非溃疡病所致的死亡明显增加（ＯＲ＝１．６０）。
对同行评议期刊发表的２２项试验（１０项双盲设计、１９项高质量评分和２２项奥美拉唑治疗试验）的敏感性分析结果，与前述２６项试验的分析结果相似，证明结论的稳定性。亚组分析显示，总的临床转归不受是否为对照治疗（安慰剂或Ｈ２受体拮抗剂）或之前是否进行内镜止血治疗影响。然而，对再出血和需要手术治疗的总体影响，仅在纳入再出血高危溃疡病病人的试验中显著，而在包括所有原因上消化道出血的研究中并未见到。静脉与口服使用ＰＰＩ对再出血和需要手术治疗的总体影响同样显著。但是，静脉使用ＰＰＩ治疗试验中的各种原因死亡和非溃疡病死亡较口服ＰＰＩ试验更高。这一结果提出了高危病人可能出现与静脉使用ＰＰＩ治疗相关的非溃疡病死亡。
研究者认为，ＰＰＩ治疗急性非静脉曲张性上消化道出血可以减少再出血、需要手术治疗以及溃疡病所致死亡的发生率，但非溃疡病所致的死亡增加。总体死亡率不受影响。ＰＰＩ只对部分急性非静脉曲张性上消化道出血有治疗作用，即对内镜下有高危再出血特征的消化性溃疡病人有效。
(中国医学论坛报) 抑酸剂防治消化性溃疡出血的临床评价
1.抑酸剂防治消化性溃疡出血的必要性
并非各地都能及时采用理想的内镜治疗技术
即便进行了内镜治疗，再出血发生率也达20%~40%
抑酸剂可以通过升高胃内pH而降低消化性溃疡再出血的危险性
2.抑酸剂防治消化性溃疡出血的实验依据
在胃内pH<6.8时，PT和APTT进行性延长，，血小板凝聚功能受到抑制
在胃内pH<4时，胃蛋白酶仍有活性，会消化已形成的凝血块
24h胃酸测定证明，标准剂量的H2RAs可在第1天使胃内pH>4，但第2、3天的胃内pH<4；大剂量PPIs可使胃内pH>6,维持时间>3天，无快速减敏现象
3.需要探讨的临床问题
抑酸剂能否降低消化性溃疡出血的危险性？能否降低急诊手术或反复内镜治疗的必要性？能否降低相关死亡率？
质子泵抑制剂防治消化性溃疡出血是否有突出的优点？
4.PPIs防治消化性溃疡出血的系统评价
H2RA不能降低出血性溃疡病人的再出血率、需要手术率以及死亡率
高剂量PPI显著降低出血性溃疡病人的再出血率、需要手术率或需要反复内镜检查率
对溃疡基底部有粘附血痂或可见血管病人，口服低剂量PPI可降低再出血率和手术需要率，但对有喷血或渗血者无效
5.结果应用
如果有条件，应首选内镜下热凝治疗溃疡中可见血管，以便有效防止再出血或延长再出血间歇时间
如果没有条件，可用大剂量PPI替代内镜治疗
当没有经济条件应用大剂量静脉PPI时，口服PPI的效果强于H2RA
6.参考文献
Irvine EJ and Hunt RH.Evidence-Based Gastroenterology 2001:119~29
Lau JYW et al.Gastroenterology 1999;116:232
Lin HJ et al.Arch Intern Med 1998;158:54~8
Khuroo MS et al.N Engl J Med 1997;336:1054
Michel P et al.Gastroenterol Clin Biol 1994;18:1102~5
“当大部分人在网络上发言前进行了思考时，互联网会进入一个全新的时代”，说得好啊！ 非静脉曲张性出血(主要是消化性溃疡)的药物治疗有3种：
(1)抑酸药物：这类药物的使用主要是基于在酸性环境下血凝块的稳定性下降。血小板聚集需要pH>6.0，而血凝块溶解发生于pH<6.0。尚无令人信服的数据支持H2受体拮抗剂的使用。这些药物不能可靠和恒定地增加胃内pH至6 。质子泵抑制剂奥美拉唑显示对溃疡出血患者有效益。诺丁汉的大规模双中心研究显示，在一次性静脉内推注奥美拉唑或安慰剂的患者中，奥美拉唑治疗组有较少的持续性出血内镜证据，但其他止点(包括死亡率)两组相似。Srinagar的单中心研究显示在溃疡出血患者中，口服大剂量奥美拉唑组的再出血少于安慰剂组，需要输血的次数亦少。这一研究中未用内镜治疗。斯堪的那维亚、台湾和香港将经内镜治疗达到初始止血的患者随机分为大剂量静脉内奥美拉唑治疗组或安慰剂组。最令人信服的研究是Lau及其同事进行的大规模研究，显示奥美拉唑组的再出血率、输血要求以及住院天数均较少，这组患者具有死亡率较小的趋势，虽然未达到统计学意义。溃疡大出血患者在内镜治疗成功后，建议进行大剂量奥美拉唑治疗(80mg 立即静脉推注后以8mg/h输注达72小时)(B级)。尚无研究比较接受奥美拉唑治疗的十二指肠、胃或吻合口溃疡患者。虽然尚无试验数据，然而建议对出血性溃疡患者进行这样的治疗是合理的，。
(2)生长抑素：大剂量静脉内生长抑素可抑制酸分泌，减少内脏血流，所以理论上是吸引人的止血药物。荟萃分析显示治疗有利(A级)，但是多数研究的质量较差。目前，尚无足够的数据建议常规使用这些药物。
(3)抗纤溶药物：荟萃分析显示止血环酸不能降低再出血率，但可减少对手术的需要，有降低溃疡出血患者死亡率的趋势。这一荟萃分析可能因为包括一项西咪替丁患者的死亡率十分惊人的大规模研究而受到不成比例的偏差。在建议止血环酸作为常规治疗之前还需要作进一步的研究。
非静脉曲张性出血使用PPI治疗的理论基础:
1.酸性环境下血凝块稳定性下降
2.血小板聚集最佳pH值＞6.0
3.pH＜6.0血凝块发生溶解
4.酸性环境不利止血:
pH 7.0 止血反应正常
pH 6.8 以下 止血反应异常
pH 6.0 以下 血小板解聚 CT延长4倍以上
pH 5.4 以下 血小板聚集及凝血不能
pH 4.0 以下 纤维蛋白血栓溶解
因此对制酸剂的要求:快速升高pH＞6.0，并能持续维持,目前指南推荐使用大剂量洛赛克80mg静脉推注后，８mg/h维持７２小时． 李兆申的文章<重视急性非静脉曲张性上消化道出血的规范化诊治>里提到与PPI治疗此类疾病的几点,
总结如下:
1.升PH值的必要:升高急性非静脉曲张性上消化道出血患者胃内pH并维持＞6，是止血的关键.止血过程呈高度pH依赖性，酸性环境不利止血，pH 7.0时止血反应正常，pH 6.8 以下时止血反应异常，pH 6.0 以下时血小板解聚、PT延长4倍以上，pH 5.4 以下时血小板不能聚集及发生凝血，pH 4.0 以下时纤维蛋白血栓溶解。抑制胃酸治疗上消化道出血需持续维持胃内pH在6.0以上，这样可部分恢复血小板聚集功能，使凝血反应得以进行，使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓，巩固内镜治疗疗效。
2.PPI等药物:对ANVUGIB病人希望胃内pH维持在＞6，制酸剂包括H2受体阻滞剂(H2RA)、质子泵抑制剂(PPIs)等，其中PPIs抑酸作用更强，几乎完全抑制酸分泌，持续用药无耐受性，作用持久、递增，3-5d达稳态，胃内pH维持平稳。内镜治疗后大剂量PPIs可减少高危患者再出血率和病死率，且总费用减少.加拿大NVUGIB共识会议组推荐内镜止血成功后应用PPIs, 在待行内镜检查时也应给予大剂量PPIs。H2RA不能减少再出血率及病死率, 不提倡H2RA止血。
3.PPIs给药方法及剂量：如为高危者应静脉给药，如Omeprazole静脉推注80mg后，以8mg/h输注维持72h，如低危者可口服给药，如Omeprazole20mg，每6h一次，持续5d。
4.效果:有一项荟萃分析发现生长抑素及其拟似物较H2RA和安慰剂可减少再出血率、手术率，但在双盲试验中无统计学意义。加拿大NVUGIB共识会议不主张常规使用生长抑素及其拟似物止血.
1、根据非静脉曲张性出血使用PPI治疗的理论基础，主要是对胃内PH值的影响，因此此种止血方式是相对被动的，而止血是比较复杂的过程，因此对小的血管出血或者是内镜治疗前或者后续治疗有重要作用。
2、内镜下治疗可以看作是机械式或者是物理式的阻断血管的止血过程，因此止血的过程是主动的，对比较大的血管，特别是动脉血管的止血比较直接：如钛夹钳夹血管残端、皮圈套扎（个人把上述止血方式称之为机械式止血方式）、无水酒精或者是硬化剂在溃疡基底周围的注射、APC、热凝等等（个人把上述止血方式称之为物理式止血方式）。
个人认为，由于出血方式和止血方式的复杂性，决定了止血方式的多样性，因此，我们不能对PPI寄予太多的希望，但同时，它也是必不可少的，所谓“尺有所短，寸有所长”。
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