【讨论】请大家交流一下干细胞移植方面的临床经验教训
干细胞移植正如雨后春笋般在全国各地开展,为疾病的治疗,特别是恶性血液病的治疗提供了有力的武器.在移植应用研究中也存在许多问题,如半相合移植,移植预处理,移植后GVHD尤其是CGVHD(难处理的问题),移植后非特异性肺疾病,移植后肠道CGVHD,甚至有无原因的消瘦等等,都是影响移植后病人生活质量甚至是至死的原因.
此类问题从发表的论文中可了解一些,但有时论文的真实性不能让人信服,并且论文中常常报喜不报忧,真正一些临床实用的经验有时是不易成文与大家交流的.
希望能开个栏,进行移植经验交流,也请各位大家有机会光顾进行指导,真正解决临床移植中遇到的问题.
转自丁香园
这个提议很好
只是 这样的讨论太过宽泛
移植现在已经成为恶性血液疾病巩固治疗的重要手段
重要性日益凸现 诚如LZ所言 问题也日益增多 相互学习先进经验 非常必要
有个小建议 为了讨论更有针对性
是否发个贴 建立一个移植讨论专贴 每个时间 专门讨论一个问题
例如这两个星期 专门讨论预处理方案 或者急性GVHD的预防处理？
这样是否更有针对性？ 先说说我们在关于GVHD方面的几个经验，供大家参考
1. 以腹泻为主要表现的aGVHD，我们在常规抗GVHD的基础上，加用布地奈德（普米克都宝），控制良好，布地奈德是口服的肠道难吸收的高效糖皮质激素，全身副作用小，安全有效。
2. 我们的经验发现，早期不明原因水中，以颜面部以及双下肢为主，与急性GVHD有一定关联，水肿与GVHD发生的间隔为7-12d，应引起足够重视，原因尚不明，国内外鲜见同类报道。 以颜面部以及双下肢为主的早期不明原因水肿一般发生在何时？
在移植早期,以颜面部及双下肢为主的水肿,大部分为全身性水肿,表现为体重增加,腹胀,利尿作用不佳等,应注意排除毛细胞渗漏样水肿,类似以毛细血管渗漏综合症,(是否可以认为就是此症?),与细胞因子应用有关.
多发生在造血恢复前,集中应用细胞因子时.
在移植中明显与IL-11应用有关.
治疗是(1)停细胞因子,(本身在异体干细胞移植中IL-11的应用就应慎重);
(2)糖皮质激素应用.
(3)中药除湿利水:北京人民医院在应用中药紫草治疗此类水肿方面进行了深入的研究,临床疗效明显. 我说一下正常供者干细胞动员方面的体会:
1,动员后的CD34+细胞在第五天达高峰,所以选择第五天采集,我院分析结果也支持文献中的此结论
2. 动员的副作用往往为骨痛,也有发热,恶心呕吐,个体差异较大,研究分析与剂量无统计学意义
3. 国际常用G-CSF 5-10 ug/Kg, 我的体会是体重大者,每公斤体重可小一点，但是体重小者,或者受者体重大者,每公斤体重就要大一点. 这个很重要, 因为卫生部颁布文件说无关供者必须使用5ug/Kg, 这样就有可能出现采集数量不够的严重后果.(卫生部对无关供者同时要求最多采集两次) .
4.五天动员后,LDH等指标随高白细胞而升高，少数供者出现ALT,AST升高,此为一过性，可解释. 我们也碰到出血尿隐血阳性的,说明书中也有提及.
5.文献报道说并非HSC越多越好，相反,多了会引起更严重的GVHD. 忘了感谢HANSONTCM战友的鼓励.
除了他已提及的AGVHD肠道病变外,另一个CMV的肺外感染表现也应有注意.
CMV属于疱疹病毒家族,感染范围广,在发展中国家,成人血清CMV-IgG阳性率几乎100%,即使在发达国家,其血清CMV-IgG阳性率亦高达40%~60%。与其他疱疹病毒一样CMV感染一般无症状,感染后可终生潜伏体内,在免疫功能低下，如AIDS、器官移植、免疫抑制治疗的患者及肿瘤患者时，病毒激活,可能发展成CMV病。
CMV感染可表现在许多器官,如视网膜、肺、肝、消化道和中枢神经系统等,必须早期诊断和治疗, 尤其在骨髓移植或PBSCT患者中,IP是主要并发症,病死率很高。
在胃肠道可发生在口腔、食管、胃、小肠、结肠等。小肠的CMV感染,轻者可无症状,重者可出现严重分泌性腹泻、溃疡、胃肠道大出血,甚至肠穿孔。末段回肠炎与Crohn病无论在临床、内镜及影像学上都极其相似。阑尾的CMV溃疡造成的急性阑尾炎也有报道。最常累及的部位是结肠, 可有腹泻、血便、里急后重，结肠穿孔比小肠穿孔多见，最常见的症状是消化道出血和腹泻
在干细胞移植患者中,消化道的的异常也可由预处理毒性、药物不良反应、细菌或霉菌性肠炎或其他病毒性肠炎等引起，都可以出现与CMV肠炎类似的症状,并且CMV肠炎经常与胃肠道的GVHD先后或同时发生,应注意鉴别。
CMV肠炎的诊断主要靠肠镜检查及病理诊断。
CMV感染特征性的病理变化: HE染色在黏膜标本中发现感染的巨细胞是CMV胃肠炎成立的金标准。细胞体积大，内有嗜碱性的核内包涵体,有时包涵体周围有一亮晕(鹰眼现象),这种现象也与胞浆内包涵体的聚集有关。除胃肠道黏膜活检标本用HE染色找巨细胞外，标本的病理片行免疫组化CMV抗原检测和分子学方法探针原位杂交测CMVDNA也是CMV肠炎的特征性诊断手段。
治疗：以更昔洛韦治疗为主，可辅以丙种球蛋白输注。干扰素或干扰素加病毒唑治疗CMV病收效甚微,无环鸟苷也同样无效。也可加用磷甲酸钠,但应注意其肾功损害问题。大蒜素具有抗病毒、抗细菌、真菌，甚至抗肿瘤活性，在CMV感染中有一定的疗效，可联合应用。
口服盐酸缬更昔洛韦（万赛维）近期上市，为更昔洛维的前体药，以6-10倍于口服更昔洛韦的生物利用度，在移植中CMV的防治具有优势。
移植前CMV的预防更为很需要。 开此讨论,为了向大家学艺,把我们的一些想法写下,供大家提供指正及帮助.
在造血干细胞移植方面,我们的选择应用如下:
(1) HLA相合移植: CML慢性早期, 成人ALL-CR1, 儿童AML-CR1;
(2) 自体干细胞移植: 成人AML-M2或M5型CR1, 不典型AML-M3-CR1;
(3) HLA半相合移植: CML加速或急变期, 成人ALL-CR2, AML-RP1复发难治性.
结合临床资料,我们的经验是:
(1) 儿童ALL早期CR1期绝对不应进行异基因造血干细胞移植,因化疗的长期存活率较高,
(2) 儿童AML应早期进行移植,因一般CR1后复发率较高,长期存活率低.
(3) CML有相合供者应在慢性期早期进行移植,异体造血干细胞移植是治愈的唯一治疗.
(4) 成人AML的M2的M5型一般临床CR率高,经早期强化巩固后可进行自体造血干细胞移植,长期愈后较好.
(5) 不典型AML-M3型,应该单纯化疗愈后差,可早期进行大剂量化疗后的自体干细胞移植,对愈后有利.
(5) CML加速期和急变期, 除格列唯可使其短期缓解外, 选择半相合移植可能是合理的治疗.
(6) 成人ALL-CR1进行自体移植复发率高. ALL-CR2是进行异体移植的有利时机, 常规化疗复发率很高.
(7) 成人AML-RP1一般难达CR2, 并且达CR2有时时间较短, 在此期应争取进行半相合移植.
这是我们进行移植是的临床选择, 与常规教材比, 临床进行移植时要受病人接受程度,尤其是经济条件的限制, 尤其是在西北, 首先考虑病人的经济能力, 再进行选择. 相比而言, 地处经济不发达地区的医生比发达地区的医生更难作, 在有限的条件下,尽最大可能治疗疾病, 比不考虑钱的问题进行医疗行为更难. 我们4万元作过小儿CML异体移植, 半相合移植没超过过20万,并且病人长期存活很好. 我们没感受过40万,60万作移植时医生的潇洒劲, 只有在我这这钱可进行2-3个病人移植的遐想.
我没有对40万,60万移植医生的不满, 我只有羡慕.
中国地大物不博, 有许多贫困地区, 只有结合自身的条件, 尽力作好自身的努力, 为病人作最好的选择, 努力不违犯各种标准及医生治疗的准则.
我们也进行移植病人的HLA基因配型,流式细胞检查,染色体检测,PCR融合基因检测,VNTR检测等,努力为病人提供最好的服务, 只是大部分检测为移植成功,为疾病治疗成功,而不能为收入.
所以总想借DXY宝地, 使我们的水平赶上各位大师.
请多多指教. 氛围很好，学习了很多。
关于HSC的数量和G-CSF用量，我们的一些经验。
诚如楼上站友所言，过多HSC会诱导、增加GVHD风险，
但有的患者，如SAA，由于排斥反应很强，顺利植入需要更高剂量HSC，
如何调和高剂量与高GVHD风险的矛盾？
我们做了一些SAA的患者，是这样处理的：
－－－增大剂量的G-CSF动员，5-10ug/Kg
－－－采集动员后的骨髓而不是外周血，获取高剂量的CD34+, >10x10^6/Kg
－－－预处理采用非TBI的氟达拉滨方案，降低CTX用量，减轻预处理相关毒性，
这样达到了高剂量移植控制排斥，有利植入；
不显著增加急慢性GVHD：
－－骨髓中淋巴细胞少于外周血，对急性GVHD益处
－－改良预处理对于慢性GVHD的益处
想听听大家的意见，以及大家的处理方法，这个贴氛围很好，希望持续热下去 我们采集了一例无关供者,动员为5ug/kg, 第5\6日采集，动员WBC 20x10E9/L, 两次采集仍不够，按原则停止了采集。这对受者来讲是一个重大的考验，很可能出现移植失败。后来移植情况没有再联系. 这是一个惨痛的教训，写出来希望大家引以为鉴. 当然,北京\上海等大医院也用5ug的,也没有听过三次的报道,但在我们这确实发生了。上海某医院报道动员后的WBC平均为28x10E9,这个数值我们还是比较不满意的,特别在受者体重大的情况下。至于动员反应,剂量大了，有些也不是加重的,可以对症处理，并且就几天,停药后就可以缓解了.
问的问题比较弱,没有人指教.
换个角度,大家能否公布一下自己单位的移植预处理方案,并对其应用经验进行总结,以利大家学习.
我们的预处理方案:
1.淋巴瘤自体移植:选择含TBI的多药方案,如长春新碱+米托蒽醌+阿糖胞苷+MCCNU+CY,认为多药对于适于进行移植的晚期耐药和高恶组NHL可能更有利.
2.急性淋巴细胞性白血病进行异体移植,多倾向于应用TBI+CY方案,可能和认为淋巴细胞对化疗敏感有关,所以应用TBI对于清除白血病细胞有好处.
3.急性非淋巴细胞性白血病不管进行自体或异体移植,可用TBI也可不用,道理同上,所以为节约费用计,BU+CY是一个不错的选择.(此地TBI一般收费2万元左右)
4.慢性粒细胞性白血病:异体移植是唯一治愈的治疗,有配型相合者首选移植,我们常用减剂量的预处理方案,如TBI3.0+氟达那宾+ARA-C或CY,植活的机会很高,移植相关并发症少,20余例,只有一例复发,并且DLI的比例也并不高.
5.非血缘移植和HLA不相合同胞移植(半匹配):理论上植活更难,GVHD的发生率更高,所以预处理与同胞相合的移植稍有不同,常加用ATG,如在BU+CY或TBI+CY的基础上加用5天ATG(也可3天,也可4天),ATG费用很高,此地病人大部分不能用,另一较适合我们西部地区的方案是:CSA提前到-9天,加用CD25单抗,还可加用28天MMF,这样费用低,植活率与HLA相合同胞无异,并且AGVHD发生也无明显增加.
另有个问题是"国产ALG用于移植预处理,可否?效果如何?",那位高人有经验,指导一二,谢谢先! 前几天，看到静脉BU（白舒非）的资料，国外有2～3片文章报道用Flu＋BU做预处理的方案，两者比较的结果Flu＋BU稍好于BU+CY。但病例数量不多，目前还没有大宗病例的报道。
惭愧，相比各位搞了几年的战友，我参与移植的时间不长，不过既然是讨论，也就不怕露怯了。
关于预处理方案，经典Bu/Cy2与改良BU/CY的问题，我也问过教授，其实这是一个历史的问题，国内陆老先生最早开展移植，开始就是改良的Bu/Cy,国内大多数地方的移植经验，都或直接或间接来自陆老先生处，因而多采用改良方案也就不足为怪了，至于效果以及相关毒副作用，从临床效果看，差别并不明显，国内浙医黄河教授处好像一直采用的是经典方案，报道效果差别好像不大。另外，预处理强度大小是可以根据病情调节的，对于高危复发患者，我们经验一般采用加强的预处理，加大Ara-C或加用IDA，目前看效果不错。
至于采集次数，今天刚采集了第一例无关供体，跟中华骨髓库工作人员交流了一下，了解了一些，其实这也是一个理念和出发点不一样的问题，对于骨髓库来说，首先要保证供者的安全，所以一般不允许第三次采集，如果一次采集够，就不采集第二次，并且结合临床实践，大多数情况下两次均能满足要求，故有此规定。这也是台湾慈济骨髓库一般不同意DLI再次淋巴捐献的考虑一致吧。
至于口服BU缺货，呵呵，可能跟白舒非上市只是巧合吧，葛兰素全面撤出中国，不只是马利兰，6-MP等，受累的是医患双方。
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