【资料】绝经前期乳腺癌的辅助内分泌治疗
绝经前期乳腺癌的辅助内分泌治疗一、简介
新确诊的乳腺癌病例中，近有三分之一是年龄小于50岁的妇女。随着人口结构和生活方式的改变，以及筛查方法的改进，可能将会有更多的年轻的妇女被确诊患有早期乳腺癌。
近来通过应用芳香化酶抑制剂(Ais)，使绝经后乳腺癌妇女的辅助内分泌治疗效果得到改善，但对于绝经前患者，这种治疗仍然存在有争议。绝经后患者如内分泌治疗敏感应该选择他莫昔芬（Tamoxifen）或者芳香化酶抑制剂的内分泌治疗，时机可以选择在术后的不同时间，单独应用或者联合化疗。芳香化酶抑制剂已经在绝经后患者中进行过试验，试验中主要是用于术后应用他莫昔芬2-3年后以继续完成剩余的用药周期，或者是用于已完成他莫昔芬5年治疗的患者，以进一步降低复发的危险，尤其是对于那些高危患者（例如淋巴结阳性患者）。当患者禁忌使用他莫昔芬的时候（如有血栓形成病史，或视网膜功能障碍等眼科病史），甾体类和非甾体类的芳香化酶抑制剂就显得特别有用。
这些治疗方法也都尝试应用在绝经前患者身上，可是在绝经前妇女的正常雌激素水平下，芳香化酶抑制剂是无效的；另外，仍然需要等待正在进行的随机临床试验完成后，才能得到有关芳香化酶抑制剂合并卵巢去势疗法的效果的资料。目前对于绝经前内分泌治疗敏感的患者，通常都给予他莫昔芬治疗，加或者不加卵巢去势治疗；大多数这类患者往往在内分泌治疗前先给予辅助细胞毒性药物治疗，尤其是对有高复发风险的患者。对于淋巴结阴性患者是否进行辅助化疗仍有争议，因为对这个年龄组的患者来说，尽管辅助化疗有一定效果，但这个效果可能部分甚至全部归因于化疗对卵巢功能的抑制作用。
回顾有关绝经前患者内分泌辅助治疗的资料，有几个问题必须要考虑的。包括卵巢去势治疗的方式，持续时间，以及与其他内分泌治疗合用的最佳途径，包括与选择性雌激素受体调节剂（SERMs），芳香化酶抑制剂（AIs），选择性雌激素受体下调剂（SERDs）等结合。实际上，目前仍无足够数据去显示化疗对内分泌影响的机制和程度，卵巢功能抑制与化疗之间的特殊关系仍不肯定。
普遍认为，年轻妇女患乳腺癌的预后都不太令人满意。在1978－1993年期间，国际乳腺癌研究小组（IBCSG）对3700例绝经期前和围绝经期的乳腺癌患者进行了不同时机和疗程的CMF方案(CTX +MTX +5FU)化疗，而没有内分泌治疗。其中340例患者的年龄小于35岁，这些患者被随机分到不同的组别。结果在年龄小于35岁组中，ER（+）患者的无病生存率（DFS）明显低于ER（－）患者；在年龄大于35岁组中，无论ER表达情况如何，其无病生存率都比较接近；绝经前患者进行CMF辅助化疗后，结果显示年青患者比年老患者具有更高的复发和死亡风险，尤其是肿瘤组织中检出ER（+）的患者。由此看来，对年青患者，单纯化疗对内分泌的影响作用是不足够的，对于这类患者，如果ER（+），应该强烈建议其另外进行内分泌治疗（他莫昔芬或卵巢切除）。对美国三个主要的协作组中共7631名接受化疗的患者进行分析，在低龄效应和原发肿瘤的激素受体状态之间的关系上得到了与上述相似的结论。要寻找出对年青患者更为有效的治疗，需要特定地研究，不能依靠那些来源于高龄绝经前患者的资料。
二、选择适合的内分泌治疗敏感的病例
对于可手术的乳腺癌患者，内分泌治疗效果与其原发肿瘤上的激素受体聚集程度是有联系的。在使用他莫昔芬或者卵巢切除术的绝经前患者中就可以观察到这种联系性。近来逐渐强调选择适合病例进行内分泌治疗的重要性。一般来说，可以从与肿瘤和个体相关的一些因子来确定激素受体的表达状况，如：组织的取样方法，肿瘤的细胞结构，肿瘤的所在位置，患者性别，是否绝经，月经周期的长短，是否怀孕或哺乳，药物的使用（甾体类激素等）；测定手段对于确定是否有ER，PR过度表达是最关键的。配体结合分析法（Ligand-binding assay）是最早被投入到商业用途的方法，但不能识别所有的内分泌反应性肿瘤（endocrine responsive tumor），近来又推荐一种免疫组化方法。肿瘤中有超过1％的细胞出现ER、PR的过渡表达与某些肿瘤的内分泌反应性有关，缺乏表达则提示肿瘤对内分泌治疗无反应。原来很多实验室的实验是仅仅报告激素受体是阴性或阳性，现在逐渐认识到激素受体水平的测定重要性，他们开始转变过来，把受体的定量测定作为常规的结果报告（有时候甚至武断地中断原来的试验）。ER和PR的分子异源性与某些病例的耐药性有关，也和筛选带有对内分泌治疗无反应的受体特变株有关。其他的生物学因子例如EGFR和HER2的表达，提示肿瘤对内分泌治疗的低反应性，尤其是对他莫昔芬。这种抗药性的机制是高度依赖于所用的内分泌方案。例如，ER阳性的肿瘤过度表达HER2时，提示肿瘤对他莫昔芬有抗药性，但与未行辅助治疗的患者相比，双侧卵巢切除后的患者再使用他莫昔芬治疗显得特别有效。
三、卵巢去势
进展期乳腺癌系统治疗最初采用的方法是卵巢切除术。在之后的数十年里，卵巢切除术被用作乳腺癌的辅助治疗，最早把卵巢切除用作辅助治疗的随机试验是在1948年开展的。EBCTCG（Early breast cancer trialists’ collaborative group）对这些前期的试验结果进行meta 分析，得到明确的结论：对于年龄小于50岁的患者，无论是手术去势还是放射去势，作为单一干预手段，卵巢去势能明显降低复发率和改善总体生存率。Meta分析中EBCTCG回顾分析了他们关于卵巢去势的3个五年计划，一共15年的随访。 1980年开展13个试验对卵巢手术或放射去势作用的评估，meta分析的数据来自其中的12个，1985后还进行了4个研究药物性卵巢去势的试验，这四个试验都没有入选。这些试验里都没有统一说明病例是否已绝经，因此，主成分分析中不能把绝经前的病例分组，只有把年龄小于50岁的病例作随机分组。只有最近开展的一些比较去势＋化疗和单纯化疗的试验中有测量ER。这些试验中卵巢去势的益处比较小，不如在那些无化疗的试验中显示的益处大，可能是因为化疗对内分泌的影响作用。上述试验参与化疗的患者中ER阳性的比例小于60％。50岁或以上患者的并不能从卵巢去势中得益。间接比较显示：年青患者无论是单纯的卵巢去势还是合并辅助化疗或他莫昔芬，从卵巢去势所得到的益处是相近的。（表1）
1、卵巢切除术
卵巢去势最早的方法是通过手术切除卵巢，可以迅速而且永久性地使卵巢产生的甾体类激素减少。目前通过腹腔镜进行手术可以大大减少手术并发症和降低死亡率。对于那些携带肿瘤易感基因的妇女，卵巢切除也可降低她们患卵巢癌的风险。
2、放射卵巢去势
放射性的卵巢去势曾经采用过多种的方式，剂量从4.5GY单分割，到10-20GY分5-6次。放射性卵巢去势非常安全，在门诊都可以执行，但部分患者可能会出现卵巢功能抑制不完全，或者是起效明显延迟。所以目前是要求从生物化学上证实卵巢功能的停止。
3、促性腺激素释放激素（GnRH）类似物
通过使用黄体生成素(LHRH)或促性腺激素释放激素((GnRH)的类似物可以获得暂时性的卵巢功能抑制。LHRH类似物已经临床应用25年，证实是相当安全而且对卵巢是可逆性抑制，不会引起永久性的卵巢功能丧失，但会因雌激素减少而引起更年期综合征。已发生转移的乳腺癌患者中应用goserelin的有效率与卵巢切除术的相似。目前，在手术、放射和药物去势三者间没有一个肯定的比较结果，但现在多倾向于使用GnRH类似物，主要是因为它作用的可逆性。因此，影响治疗持续时间最为关键的是在于对治疗方式所做出的选择。
4、化疗的作用
使用细胞毒性药物化疗可以成为第四种的卵巢去势方式，因为对绝经前妇女，化疗的可以使卵巢功能暂时性或永久性地丧失。自从首个联合化疗的试验显示出明显的益处以来，对于淋巴结阳性的绝经前患者，尤其是年青患者，化疗已经成为她们辅助治疗的主要手段。尽管很多资料都显示出辅助化疗对绝经前患者的有效性，但对于那些低危的患者，辅助性化疗并不是最为合理的选择。化疗的益处中，多大一部分可以归因于化疗对内分泌影响效应呢？这个问题仍有待研究。
化疗可以使绝经前的乳腺癌患者获益是因为化疗导致过早的绝经，这种观点仍有争议。有假设认为化疗具有双重的作用机制：直接的细胞毒作用和化疗诱导的卵巢功能抑制。尽管有证据支持这一假设，但自今为止各类研究还没有解决这个问题。有大量临床前期和临床的证据支持化疗的直接毒性作用机制；也有证据支持化疗的性腺毒性作用机制，这些证据是间接的，但在生物学方面不断有所进展。化疗能引起卵巢的纤维化，同时伴随卵巢功能丧失，尤其是那些含有烷化剂如CTX的化疗。而且，乳腺癌辅助化疗引起的常见的副作用是闭经和过早绝经。前述的meta分析主要通过比较手术去势和放射去势与未行卵巢去势之间的作用，显示出卵巢去势在临床上有明显的益处，所以，我们仍没有科学的理由去否认化疗诱导的卵巢功能丧失能带来一定益处，尤其是对于那些激素受体阳性的患者。然而，没有成熟的Ⅲ期随机数据去直接研究这个问题，一个已完成的Ⅲ期试验的子试验中，以闭经作为卵巢功能衰竭的标志，得出不一致的结果。
化疗有引起闭经的危险，主要与化疗时患者的年龄、化疗的类型、剂量和持续时间有关。一般来说，标准的化疗方案会使50％的年龄小于40岁的患者绝经，对于40岁以上的患者，大部分会因化疗而永久性地停经。几个常用的化疗方案引起永久性停经的几率都已经有报道，发生的几率从AC(ADR +CTX)方案四个疗程后的40％（不管是否合用泰素），到口服CMF方案后6个疗程后的70％。六个疗程的CMF方案，静脉应用比口服发生停经的几率低。表2列出了不同的辅助化疗方案的停经发生率。（Figure 1）用数学模型的方法，根据乳腺癌患者不同的年龄，显示其确诊一年后停经的发生机率。各种比较化疗、内分泌治疗和两者结合的临床试验的结果应该根据患者年龄来评估，因为能通过化疗的内分泌机制获益的患者是对年龄依赖的。
5、卵巢功能抑制/切除的功效
在过去的50年里，辅助性卵巢去势的研究是集中于三个主要问题。第一是对比不行术后辅助治疗去研究卵巢去势的作用。第二，随着化疗应用的增加，以及认识到化疗的作用可能与其对卵巢抑制有关，因而导致很多研究比较辅助化疗和卵巢去势加或不加用他莫昔芬。第三，最近的好几个试验是研究年轻患者经过辅助化疗后再行卵巢去势，获得额外益处的可能性。
研究卵巢功能抑制或切除的作用的临床试验结果列于表3。ZEBCRA（The Zoladex Early Breast Cancer Research Association）和IBCSGⅧ比较了淋巴结阳性组和淋巴结阴性组使用goserelin(3.6mg /28天 X 2年)和CMF方案（每疗程28日X 6次），两个研究都显示出ER表达与治疗之间有明显的相互作用；对ER阳性患者，goserelin与CMF的效果相等，但对ER阴性的患者，goserelin的效果不如CMF。Scottish的试验也显示这种相互作用，ER集中>20fmol/mg胞质溶胶蛋白的患者中卵巢切除的效果优于CMF，ER表达较低的患者中，则卵巢切除效果较差。通过免疫组化方法回顾性测定ER，肯定了根据ER情况制定治疗和筛选ER阴性患者的重要性，因为ER阴性患者不适宜内分泌治疗。Scandinavian和TABLE（Takeda adjuvant breast cancer study with leuprorelin acetate）两个试验均选择ER阳性的受试者，结果都显示CMF与卵巢去势之间无明显差别。
在九十年代，他莫昔芬对绝经前患者的作用尚未受到肯定，故上述试验设计中都没有选用他莫昔芬。因而，治疗绝经前患者的内分泌反应性肿瘤，他莫昔芬、卵巢功能抑制和化疗三者之间的相关作用已经明确，不幸的是，他莫昔芬已成为治疗这类病人的主要手段。?
他莫昔芬
EBCTCG在1995年最新回顾分析他莫昔芬的试验，在1998年获得结果并报道。在ER阳性的妇女患者中，按年龄和他莫昔芬治疗持续时间分析数据时，在小于50岁患者使用他莫昔芬5年的试验显示能降低45％的复发风险和32％的死亡率。不幸的是，EBCTCG于1990年开展并在1992年报道的对他莫昔芬的分析表明：他莫昔芬对小于50岁妇女仅有轻微的降低复发作用，而且不能降低死亡率。这个分析没有考虑ER的表达情况。这个试验的阴性结果对他莫昔芬的应用，以及其在绝经前妇女的临床研究的使用上都产生了负面影响。然而，在1990年的一些临床试验中，对这个年龄组患者不合并化疗，并使用他莫昔芬更长时间，却显示他莫昔芬有很大的益处。1998年发表的报道中揭示了这一益处，其设计是集中分析ER阳性妇女使用为期5年的他莫昔芬。
表4总结了很多评估他莫昔芬用于辅助治疗的临床试验。结果一致支持他莫昔芬用于绝经前和绝经后的患者的内分泌治疗，尤其是对激素受体阳性的病例。
NATO（Nolvadex adjuvant trial organization）、NSABP (National surgical adjvant breast and bowel project)B-14和scottish试验通过与无辅助治疗或安慰剂的比较，评估了单用他莫昔芬的作用。NSABP B-14和scottish试验对他莫昔芬使用5年后仍然无病生存的患者随机分组，一组继续用药多5年，另一组停药，两个试验结果均显示继续用药不能获益，scottish试验更提及继续用药会增加患子宫内膜癌的风险。因此，推荐使用他莫昔芬的时间为5年。
GROCTA(Italian breast cancer adjuvant study group)和GABG(Gynecological adjuvant breast group)的试验对绝经前ER阳性的患者使用他莫昔芬与化疗作比较。两个试验结果都显示化疗效果较好，虽然只有GABG的试验达到明显的统计学差异。
他莫昔芬是否应该在有内分泌反应疾病的绝经前的妇女化疗后被常规推荐使用还是不确定的。尽管最新的研究分析显示化疗加他莫昔对比于单纯化疗的绝经前的ER受体阳性的患者可降低40％的复发危险和39％的死亡率，但是该分析所研究的患者例数是比较少的 。1993年，IBCSG试验13-93对淋巴结阳性的绝经前期和围绝经期患者进行了研究，测试化疗和紧接化疗后合并使用他莫昔芬在辅助治疗中的地位。共1246名患者，单纯化疗组予以CMF3疗程紧接或延迟加用AC4疗程，他莫昔芬组是在上述化疗后加用他莫昔芬20mg/日,持续5年。结果是他莫昔芬组的无病生存率得到明显改善，尤其是ER阳性的患者（表4 ）。对于ER低表达的患者，他莫昔芬的作用很少，并无统计学意义，同时在无ER表达的患者中观察到他莫昔芬的损害作用。一项由NCICCTG(National cancer institude of Canada clinical trials group )主持的新的试验中，对超过800名绝经前的妇女随机分组，她们在AC,CMF,CEF化疗后使用或不使用他莫昔芬，这项试验还在进行中。
他莫昔芬与一系列的副作用有关，包括增加子宫内膜癌和血栓形成的风险。有调查显示长期使用他莫昔芬会可能导致绝经前妇女骨密度的降低。相反，Scottish 的试验报道使用他莫昔芬的患者会降低死于心肌梗塞的风险。 (接上次，这是后半部分）
卵巢去势、他莫昔芬加或不加化疗
LHRH类似物诱导的卵巢去势不但与外科去势同样的有效，而且能够抑制他莫昔芬引对卵巢功能的刺激作用。这就是LHRH类似物可以与他莫昔芬合用治疗绝经前的妇女患者的原理。在一个meta分析中，对来自4个临床试验中共506名绝经前的进展期乳腺癌患者，随机分组，一组单纯接受LHRH类似物治疗，另一组接受LHRH类似物和他莫昔芬的联合治疗，中位随访时间为6.8年，结果显示联合用药对生存率（P=0.02）和无进展生存率(progression-free survival P=0.003)都有明显的益处。联合用药的内分泌治疗比单药的总体有效率明显要高。
多个关于辅助治疗的研究表明：对于ER阳性的绝经前患者,结合卵巢去势和他莫昔芬治疗是安全的，而且至少可以有化疗同等效果（表5）。ABCSG（Austrian breast cancer study group）对1034名病例进行的试验显示，患者接受goserelin 3年加他莫昔芬5年治疗，比6个疗程的CMF化疗对改善无复发生存率（relapse-free survival）有明显的益处。GROCTA 02 研究却显示卵巢去势（包括手术去势、放射去势或使用goserelin2年的药物去势）加他莫昔芬5年效果与6个疗程的CMF化疗相近。法国的两个小型试验比较了完全的激素阻断与6个疗程含有蒽环类药物的方案化疗对绝经前ER阳性、淋巴结阳性患者的治疗效果，其中一个试验比较了联合内分泌治疗（手术或放射去势加他莫昔芬30mg持续2年）与6疗程的CAF化疗，中位随访时间为7年，联合内分泌治疗组比化疗组有更高的无病生存率DFS（82.8% vs 55%）和总体生存率OS(84% vs 74%)，但统计学上无显著性意义。FASG（french adjuvant study group） 06的试验在有1－3个腋窝淋巴结转移的患者中比较triptorelin(曲普瑞林)3.75mg/月加他莫昔芬30mg/日共3年和FEC50(5FU+EPI+CTX)方案化疗6个疗程，中位随访时间54个月，内分泌治疗组的无病生存率和总体生存率都较高，但也无统计学意义。
ZIPP(Zoladex in premenopausal patient)试验是由4个协作组共同进行的，通过2X2设计的方法来研究goserelin治疗2年、他莫昔芬治疗2年、两者结合、和不用内分泌治疗的效果。这个研究允许对特定患者进行选择性化疗，调查者也可以选择病例使用或不用他莫昔芬，只有使用goserelin的病例是随机的。有使用Goserelin的组别可以明显取得较好的无病生存率，也倾向于取得较好的总体生存率，尤其是对于ER阳性的病例。Goserelin仍是有效的，虽然其作用显得有些次要，因为受试者中有接受他莫昔芬的，也有接受化疗的。
在intergroup试验0101中，患者（绝经前、淋巴结阳性、ER阳性）分为3组，分别接受6疗程的CAF（CTX +ADR+5FU）方案化疗、goserelin5年或者goserelin加他莫昔芬5年，单独使用goserelin一组的预后没有明显改善，但goserelin联合他莫昔芬组对比其他方案能明显改善无病生存率。
一个在越南开展的试验，超过700名绝经前的早期乳腺癌患者，随机分组，分别在乳房切除术后或发现复发时予以卵巢切除术加5年的他莫昔芬治疗，初步的结果表明联合内分泌辅助治疗比初期观察时能改善总体生存率和无病生存率，但这是仅对于激素受体阳性的患者来说的。
虽然化疗、卵巢去势对于早期乳腺癌患者都是有效的辅助治疗，但对于两者连续结合使用的效果则所知甚少。IBCSGⅧ的试验中，1063绝经前或围绝经期的淋巴结阴性的患者，随机分组，分别接受24个月的goserelin治疗、6个疗程经典的CMF化疗、6疗程的经典CMF化疗后紧接18个月的goserelin。中位随访时间7年，ER阴性的患者能从CMF化疗而获益，相反，ER阳性的患者单用CMF或单用goserelin的效果相近，两者结合能取得较好的预后，但无统计学意义，原因主要是基于其对年轻妇女的作用。因为goserelin和化疗联用比两者分别单用能引起年轻妇女更为严重和更长期的停经，这可能对这些患者有轻微的益处。
那些患有内分泌反应性肿瘤的绝经前妇女，尤其是那些较低复发风险的妇女，如果接受足够的内分泌治疗，可以不必要求化疗。为了研究这个问题，IBCSG 11-93招募了174名绝经前的淋巴结阳性的乳腺癌患者，随机分成化疗加内分泌治疗组（4疗程AC加卵巢去势，包括手术、放射和药物去势）和单纯内分泌治疗组（卵巢去势加他莫昔芬）。95％的患者有1－3个阳性淋巴结，53％患者仅有一个阳性淋巴结。中位年龄45岁，中位随访时间4.4年，两组的4年无病生存率分别为87％和88％。因为IBCSG 11-93的病例数较少，还不能对该问题给出一个明确的答案。这个问题仍然是与临床相关的，目前还有一个正在进行的试验(
the premenopausal endocrine responsive chemotherapy [PERCHE] study)对此进行研究。
关于上述问题临床试验的结果列于表5，表明对于绝经前的ER阳性的患者，卵巢去势加他莫昔芬能至少取得与化疗相当的效果。目前有一个临床上的争议是关于如何处理那些正在进行化疗但还有正常月经的内分泌反应性肿瘤的患者。这些患者应该在化疗后常规接受他莫昔芬的治疗。SOFT（the suppression of ovarian function trial ）目前正在研究在化疗后加用卵巢去势和他莫昔芬是否较单纯加用他莫昔芬更能改善预后。
其他的内分泌治疗
芳香化酶抑制剂 Ais
雌激素在乳腺癌中占关键的角色。芳香化酶是一种能使雄激素生物合成雌二醇的酶复合体。雌激素对雌激素依赖型乳腺癌有生长刺激作用，而芳香化酶抑制剂是降低这种刺激作用的一个重要途径。对绝经后的乳腺癌，甾体类和非甾体类的芳香化酶抑制剂都能显示出临床效果。
芳香化酶抑制剂用于绝经前妇女，无论是否跟他莫昔芬合用，都成为一个研究的新问题。尽管理论上仍不支持它们对卵巢产生雌激素的作用。YM511，一种选择性的非甾体类芳香化酶抑制剂，曾经尝试作为单药用于绝经前的患者。理论上可以通过特殊的作用位点抑制乳腺癌患者的雌激素生成，没有其他系统作用，使肿瘤的增殖下调。然而，除了血浆中雄烯二酮和睾酮的水平升高和雌酮水平的降低以外，有部分患者血浆中雌二醇水平异常的高而其他患者的则异常降低。YM511在激素敏感性乳腺癌中并没有显示出抗增殖作用，同时卵巢的分泌仍然很高。
绝经前患者应用芳香化酶抑制剂与GnRH类似物合用明显有潜在的效果。对绝经前的进展期乳腺癌患者（n=16），在goserelin与他莫昔芬联合治疗后病情进展，再使用Goserelin联合阿那曲唑作为二线的内分泌治疗方案，可以在有价值的限期内取得明显的临床反应，并有明显的内分泌改变。
不幸的是，还没有关于辅助治疗的试验开展去研究绝经前内分泌敏感的患者中使用芳香化酶抑制剂加卵巢去势的作用，并与他莫昔芬加卵巢去势或与单纯的他莫昔芬作比较。有三个正在设计的联合临床试验试图研究上述的问题。这三个试验（分别是SOFT/TEXT/PERCHE[STP]）SOFT是选择化疗后仍然有月经，而且激素受体阳性的患者，或者是被认为单用他莫昔芬是最合理的治疗的患者，分别给予单用他莫昔芬、卵巢去势加他莫昔芬、exemestane（芳香化酶抑制剂）加卵巢去势；但SOFT也提出目前的困难在于是否对化疗后仍然有月经的患者都应紧接实施卵巢去势。互补的TEXT（tamoxifen and exemestane trial）试验是选择辅助治疗计划中拟接受GnRH类似物加或不加化疗的患者，比较使用GnRH类似物曲普瑞林triptorelin加他莫昔芬和triptorelin加exemestane的作用。SOFT和TEXT都对他莫昔芬加exemestane在辅助化疗中的作用提供了比较。现今，实际上所有绝经前的有腋窝淋巴结转移且激素受体阳性的患者都接受辅助化疗，尽管仍缺乏证据证明这种治疗的必要性。单用内分泌治疗而不用化疗，卵巢去势和他莫昔芬和芳香化酶抑制剂，可能足以取得良好的效果，特别是对于那些低危复发的患者。PERCHE试验中就探讨了这个问题，试验中对激素受体阳性的患者分组比较，一组接受卵巢去势加化疗，再紧接使用他莫昔芬或exemestane，另一组接受卵巢去势加他莫昔芬或exemestane，而不加化疗，TEXT和PERCHE可以选用同一组患者，也就是说，同一名患者可能同时入选上述两个试验，PERCHE 是研究应否给化疗，TEXT研究是否该用他莫昔芬和exemestane。
雌激素受体的调节剂SERMs和下调剂SERDs
没有得到有关雌激素受体的调节剂SERMs和下调剂SERDs用于绝经前妇女的相关数据。
合成的生物复合物与内分泌药物
很多全统的肿瘤治疗方案都是无选择性的，导致正常细胞和肿瘤细胞均产生细胞毒性作用。正在发展的新的抗癌药物，目标是要攻击肿瘤细胞的特定分子位点，以提高治愈率和降低对正常细胞的毒性。对肿瘤病理生理学和分子生物学的深入研究将允许靶点治疗的进一步发展。人类表皮生长因子家族被认为是重要的治疗靶点，与发展中的不同类型的小分子药物，包括单克隆抗体、氨酸蛋白激酶抑制剂、疫苗等，作为转移乳腺癌的一种有潜力的治疗。这些新药的用于辅助治疗的研究，设计时必须独立地评估对内分泌反应性患者和非反应性患者的作用，而前者还将接受内分泌治疗。内分泌治疗的类型（他莫昔芬加或不加GnRH类似物，或芳香化酶抑制剂）和对月经状态的内分泌作用可能影响到靶向治疗可以获得的治疗的作用强度。对这些新的生物学复合物的作用评估要求适当的把它们与当前的治疗方法组合起来。
GnRH类似物与他莫昔芬在c-ErbB2过度表达的乳腺癌
有一种观点认为单独他莫昔芬用于绝经前而且有因子表达如HER-2过度表达的患者可能会降低其作用。然而，love等的一项研究对282名ER阳性的乳腺癌患者随机分组，分别接受辅助性的卵巢切除加他莫昔芬和观察随访，结果显示HER-2阳性的患者接受联合内分泌治疗所获得的益处比HER-2阴性患者要大。（DSF危险度为0.37 vs .048 p=0.18,OS危险度为0.26 vs 0.68 p＝0.07）因此，HER-2过度表达对于ER阳性患者辅助卵巢切除加他莫昔芬可能是有正面的影响，而不是负面影响。
特殊的问题
接受内分泌治疗，尤其是非常年青的妇女
尽管有资料表明了可喜的效果和不同的辅助治疗对生活质量的冲击有明显不同，很多临床医生都不是常规让绝经前妇女接受GnRH类似物治疗。一个正在进行的治疗选择的调查，对象为200名25－49岁的绝经前的正常妇女（无患肿瘤），对于goserelin和化疗，一边倒的选择倾向于goserelin（p<0.001）。所有的妇女认为goserelin的副作用更容易接受，他们看重保留生育能力的机会，而且更倾向于选择这种内分泌治疗的给药方式。乳腺癌患者接受卵巢去势的所引起的副作用是不应该被低估的。一项研究中，对345明患者随机分成卵巢去势加他莫昔芬组和单用他莫昔芬组，结果显示卵巢去势加他莫昔芬组出现更年期综合症明显增多，而且生活质量明显下降，包括性功能障碍！
ZIPP的下属一项研究比较绝经前妇女使用内分泌治疗加或不加化疗的产生的躯体症状、焦虑和抑郁症状。据报导：接受CMF化疗的患者比无接受化疗患者更多机会出现躯体症状。经过2年的goserelin足够的治疗，未接受化疗的患者的副作用逐渐下降，同时CMF化疗后的患者正在进行3年的随访。有必要进一步评价内分泌治疗加或不加化疗对绝经前妇女生活质量的影响，应该包括到正在进行的STP试验中，成为其的一部分。
内分泌治疗与怀孕
1、化疗期间通过卵巢去势保存卵巢功能。
早期诊断的乳腺癌，特别是经过辅助治疗的患者，可能得到长期生存。辅助化疗导致的暂时性或永久性停经对年轻的乳腺癌患者是一个特殊的影响。另外，没有乳腺癌的妇女，过早的卵巢功能衰竭与年龄特异死亡率的升高有关。
不育是细胞毒性药物治疗各种恶性疾病的一种主要后遗症。因为分裂细胞比静止细胞对细胞毒性作用更为敏感，有假设认为，抑制垂体－性腺轴可能有利于保护将来的性腺功能。有几个研究，对象为非乳腺的恶性疾病或非恶性的自身免疫病患者，在化疗前或化疗期间加用GnRH类似物抑制垂体－性腺轴，结果显示可以保护化疗后的卵巢功能。SWOG的研究者已经设计了一个三期临床试验，在辅助化疗期间加用GnRH类似物，试图使那些早期、激素受体阴性的乳腺癌患者的化疗后卵巢功能衰竭的机会降低(SWOG 0230)，适合的患者为：确诊的绝经前的可手术的Ⅰ、Ⅱ、ⅢA 的乳腺癌患者，而且ER和PR阴性、年龄在18－50岁之间。这个实验目前正在公开登记。
2、卵巢组织的保护与其他形式的辅助生殖技术
精子库已经广为开展，然而女性配子并不能耐受深低温保存。另一个选择是推迟癌症的治疗，而进行诱导排卵和抽吸卵细胞。所取得的卵细胞，应该尽可能在低温保存之前进行体外受精。卵巢功能衰竭时，冰冻的胚胎可以用于怀孕。捐献的精子可以来源于单个病例，而未受精的卵细胞，经过冷冻再解冻后，受孕的机会很低。低温保存卵巢皮质被认为是一项实验性的技术，目前仍没有在人体内获得怀孕。然而，卵巢皮质库须要来自青少年的女性，而且禁忌体外受孕。卵巢脉管系统的再附着能防止局部缺血的卵泡丢失，使得以后的卵巢移植成为可能。这个程序目前正在进行动物试验。目前，对于很多要求保留生育能力的患者，我们推荐紧急的体外受孕。然而所有保留生育能力的尝试，多必须极为谨慎地考虑，因为这些措施还没有在乳腺癌患者上试验过，而且还不知道会对乳腺癌的自然病程产生怎样的影响。
3、对内分泌治疗后的母亲生育的子女的安全性
他莫昔芬跟克罗米芬一样，有促排卵作用，病人治疗期间，通常会被要求采取适当的避孕措施。在他莫昔芬治疗期间，或者治疗后短期怀孕可能会导致胎儿的某些缺陷，例如生殖道或面部的畸形。 这些作用是罕见的，但建议年轻妇女进行选择时是要必须考虑到的。至于某些年轻妇女，其母亲生育前或生育时使用过他莫昔芬，将会对其产生怎样的远期影响，尚无这方面的资料。
结论和未来的方向
绝经前的ER阳性的乳腺癌患者，作为一个独特的群体，有必要给予特定的治疗。这个群体里强制性地进行内分泌治疗。尽管对绝经前妇女的辅助内分泌治疗有很多的进展，但好几个仍需要进一步研究。包括：1、 对绝经前的患早期乳腺癌的妇女，闭经作为决定因素的重要性。2、使用LHRH类似物进行卵巢去势应选择的持续时间。3、化疗后卵巢功能去势的价值，尤其是对化疗后仍然有月经的患者。4、对于绝经前妇女联合内分泌治疗（卵巢去势＋他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）的地位 。5、绝经前患者中试用芳香化酶抑制剂的作用和最佳用法。6、仔细描述芳香化酶抑制剂的远期副作用。7、对接受内分泌治疗的低复发风险患者行化疗的价值。8、靶点治疗与内分泌治疗结合。9、与生育和内分泌治疗相关的特殊问题。
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