谈谈分子靶点药物
近年来肿瘤内科学的一大热点是分子靶点药物的研究与应用。从美罗华，heceptin，到C225，相信大家对其中一些都比较熟悉，有些战友也有临床使用这些药物的经验。欢迎大家集中来谈谈这些药物，包括作用机制，临床处方，注意事项等方面。最好是说说自己的认识，而不要仅仅是copy+paste。也可以谈谈新的进展或研究方向。我们对参与战友加分略表鼓励。转自丁香园
iressa.gefitibin--吉非替尼，主要用于晚期非小细胞肺癌。
作用机制：抗肿瘤新药（Iressa gefitinib， ZD1839）,是高特异性的表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）酪氨酸激酶的抑制剂。通过阻断信号转导的第1步，抑制EGFR的磷酸化作用，而具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，主要用于晚期非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）三线药物治疗。
使用方法：Iressa的推荐剂量为250mg每天，空腹或与食物同服，一直用到疾病进展或不能耐受。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。不需要因患者的年龄、体重、性别或肾功能状况进行剂量调整。对于因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者也无需进行剂量调整。
注意事项：总的来说，Iressa是一种毒副反应小，相对较安全的药物。最常见的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上。一般见于服药后一个月内，常常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的不良反应(3级或4级)，因此而停止治疗的患者仅为1%。因服用Iressa引起的间质性肺病，常较严重级，已有致死性病例的报道
在乳癌，膀胱癌，大肠癌，脑胶质瘤中运用也有相关临床实验开展。
有针对性选择病人方面目前还有争议，一般认为女性，肺腺癌，不吸烟的病例效果相对较好。支气管肺泡细胞癌更有效。
抗癌药Iressa.vip (113.92k)
随着分子生物学技术的提高和对肿瘤发病机制从细胞，分子水平的进一步认识，人们在不断地寻找新的治疗药物。包括表皮生长因子受体阻断剂，针对某些特定的细胞标志物的单克隆抗体，诱导分化剂，抗 肿瘤血管生成药物，抗 肿瘤疫苗等。其其同特点是非细胞毒性靶性的药物并具有调节作用和细胞稳定性作用。
1单克隆抗体何塞停 (HER-2)是一种跨膜的人类表皮细胞生长因子受体，在相当一部分恶性肿瘤细胞转化上起了关键性的作用。HER-2过度表达导致肿瘤的形成并使癌细胞更具有侵袭性和耐药性。在非小细胞肺癌均有过度表达。何塞停(herceptin,trastuzumab)是一个人源化的抗-P185HER2的单克隆抗 体，与HER-2蛋白有高度亲和力，能部分对抗 HER-2过表达产生的作用。何塞停通过HER-2 内吞噬作用离开胞膜进入核体内。能阻断HER-2再循环到胞浆膜的过程，加速了HER-2进入降解的旁路，而防止了它与其它HER蛋白的互相作用。Zinner等用此药治疗三B期和四期非小细胞肺癌的二期临床研究表明，此药单剂有效，与化疗联合应用有良好的耐受性，有效率21-40%。
2 影响细胞信号转导药物 有表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂Iressa等。能抑制HER-2的高表达，这类信号转导抑制剂的应用是当前的研究热点，它与含铂的联合化疗方案达到部分缓解(PR)。主要副作用是2度皮疹。
3 血管生长抑制剂 肿瘤发展的各个阶段都必须伴随着血管的形成，现在已明确至少有10余种血管生成促进剂和抑制剂，血管上皮生长因子能刺激血管内皮细胞的生长，而它的抑制剂C225，内皮抑素则抑制血管生长和肿瘤的生长，临床实验证明了抗 VEGF抗体的疗效。C225的毒性轻微，有2%人有过敏反应。有一定的皮肤毒性。5%患者对治疗药物发生体液免疫应答。但没有毒性作用。
4 分化诱导剂 如维甲酸，干扰素，粒细胞集落刺激因子等，某些抗 肿瘤化疗药物在小剂量有诱导分化作用，三氧化二砷能促进癌细胞凋亡 ，并 具有一定的选择性。且没有毒副作用。
5 生物反应调节剂 从微生物及植物提取的多糖类物质，包括一些中药，不少具有免疫活性，香菇多糖，云芝多糖，枸杞多糖等在临床应用较广。
6肿瘤耐药逆转剂 P糖蛋白的逆转剂有 A钙拮抗剂维拉帕米及其衍生物。B钙调蛋白拮抗剂氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物，已进入临床试验。C环孢菌素A及其类似剂。D奎尼丁，但疗效不理想。E抗 雌激素类如三苯氧胺研究较深入，疗效尚可。F反义核酸与核酶。G肿瘤坏死因子。H谷胱甘肽耗竭剂维生素K3，丁硫氨酸亚砜胺(BSO)。I蛋白药物交联剂等。 靶标抗癌药物就是针对分子靶点的抗癌药物，这类药物的针对性强，效果显著，就好像击靶一样。目前针对分子靶点研究的抗癌药物很多，主要包括肿瘤细胞表面的靶标（抗原或受体）的单克隆抗体（单抗），细胞信号转导分子抑制剂、血管新生抑制剂，靶向端粒酶的抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂等，其中主要的研究热点集中在针对细胞表面靶标的单克隆抗体和信号转导抑制剂。
肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某一个环节异常密切相关，在信号转导途径中，最重要的一类分子就是蛋白质酪氨酸激酶，针对酪氨酸激酶开发靶标药物成为了抗癌药物的研究热点之一。目前已被美国食品药品监督管理局批准的有用于治疗慢性B淋巴瘤的单抗美罗华和针对酪氨酸激酶的靶标抗癌药物单抗Herceptin（Trastuzumab）和小分子STI-571（Gleevec）。
靶标药物的出现充分证明了以分子为靶点治疗肿瘤的巨大潜力，这类药物改变了传统化疗药物对所有快速分裂的细胞全面打击的方式，针对肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常进行治疗，对正常细胞的影响很小。这类药物的出现，标志着癌症治疗的新时代已经到来。
随着后基因组时代的到来，人们对基因及其功能的认识也逐渐深入，很多疾病在分子水平上的发病机制也研究得越来越清楚，这为靶向药物的研究奠定了良好的基础。除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了靶向治疗新药研究的进程。在未来的肿瘤化疗发展中，可以预计除了细胞毒类的传统化疗药物会继续发展外，针对分子靶点的新一代抗肿瘤药物将凭借其特异性与靶向性，在抗癌治疗中发挥重要作用，成为抗癌治疗的主要方向。
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一个新的分子靶向药物
阿瓦斯丁（Avastin）的临床研究现状
血管内皮生长因子（VEGF）的过表达与结直肠癌的侵袭力，血管密度转移和复发预后密切相关。VEGF的过表达在乳腺癌和其它肿瘤中预后较差。阿瓦斯丁（Avastin, Bevacizumab）为新型的抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体，主要通过中和血管内皮生长因子，阻断它和内皮细胞上的受体结合。无论是单独或与其它化疗药物结合Avastin可减少肿瘤血管生成。使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终“饿死”，以达到抗癌功效。由美国生物科技公司基因技术公司（Genentech，DNA）研制成功，因疗效显著在报批后，FDA 将其列入快速审批通道，并于2004-2-26批准该药上市。阿瓦斯丁是第一个被美国FDA批准通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。目前正在进行非小细胞肺癌（NSCLC），乳腺癌，结直肠癌和头颈部肿瘤以及黑色素瘤和骨髓瘤的III期临床实验和其它实体肿瘤的II期临床实验研究。
1、 阿瓦斯丁治疗非小细胞肺癌的研究
最近进行了一项阿瓦斯丁的II期实验。在标准的卡铂/紫杉醇化疗方案中加入阿瓦斯丁用于治疗转移性的NSCLC。在此项II期实验中，99个病人随机分为三组，标准的化疗方案：卡铂（曲线下面积为6）和紫杉醇(200 mg/m2)每3周一次(n = 32); 加阿瓦斯丁组分为两组；Avastin的用量分别为7.5 mg/kg (n = 32) or 15 mg/kg (n = 35)。对照组的某些病人疾病进展后允许每3周加一次15 mg/kg的Avastin治疗。结果：与对照组相比，15 mg/kg的Avastin加卡铂和紫杉醇组反应率较高（31.5% v 18.8%）；中位进展时间较长(7.4 v 4.2月)；生存时间略延长(17.7 v 14.9 月)。有19个对照组的病人疾病进展后每3周加一次15 mg/kg的Avastin治疗。其中5个达到SD。1年生存率为47%。研究发现阿瓦斯丁没有增加化疗的胃肠道副反应如恶心呕吐反应发?屎蜕窬?习?蜕龆拘缘姆⑸?省Ｆ渌?母弊饔弥饕?校焊哐?梗??ㄐ纬珊偷鞍啄颍慌加猩霾∽酆现ⅲ?囚?３鲅?墙涎现氐母弊饔谩１硐治?し麴つこ鲅?痛罂┭?Ａ圩聪赴?┦谴罂┭?⑸?母呶Ｒ蛩兀?渌?呶Ｒ蛩赜兄琢龌邓篮涂斩匆约爸琢鼋咏?笱?堋４讼罟ぷ鞯慕崧凼牵喊⑼咚苟】裳映そ?剐院透捶⑿訬SCLC的疾病进展时间TTP，提高缓解率，特别在非鳞癌中治疗效果较好，风险较低。
［Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, Herbst RS, Nemunaitis JJ, Jablons DM,Langer CJ, DeVore RF 3rd, Gaudreault J, Damico LA, Holmgren E, Kabbinavar F. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxelwith carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advancedor metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2184-91. ］
目前正在进行的扩大研究有：（1）IB-IIA NSCLC病人阿瓦斯丁辅助卡铂/紫杉醇化疗研究（2）阿瓦斯丁结合Tarceva治疗复治的NSCLC（3）ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)对结合/不结合阿瓦斯丁的卡铂/紫杉醇治疗IIIB（有恶性胸腔积液）或转移性的NSCLC的研究。
《Sandler AB, Johnson DH, Herbst RS. Anti-vascular endothelial growth factor monoclonals in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2004 Jun 15;10(12 Pt 2):4258s-4262s. 》
2、 阿瓦斯丁治疗结直肠癌的研究
转移性结直肠癌的治疗近年来进步较快。5-FU＋CF是能延长生存期的标准的化疗方案。其它还有四种药物：奥沙利铂，依立替康， cetuximab(IMC-C225)，avastin也证实能延长生存时间。欧洲的MOSAIC实验组在FOLFOX中加入奥沙利铂可显著延长3年的无病生存期；2个美国协作组评估了加入阿瓦斯丁对结直肠癌的疗效。用阿瓦斯丁治疗首次接受治疗的晚期结直肠癌患者的II期临床研究中，在以氟尿嘧啶加CF为基础的化疗中加入5 mg/kg 阿瓦斯丁可显著改善结直肠癌总反应率（40% v 17%）、TTP（9.0 v 5.2 月）、中位生存时间（21.5 v 13.8月）。研究中发现的副作用有：高血压，出血和血栓形成。更进一步的临床实验正在进行中。Avastin作为二线用药III期临床实验将于明年结束。
O'Connell MJ. Current status of adjuvant therapy for colorectal cancer. Oncology (Huntingt). 2004 May;18:751-5; discussion 755-8.
Fernando NH, Hurwitz HI. Targeted therapy of colorectal cancer: clinical experience with bevacizumab. Oncologist. 2004;9 Suppl 1:11-8.
其它正在研究的治疗结直肠癌单克隆抗体还有：edrecolomab (Mab 17-1A), ABX-EGF and EMD 72000等。值得进一步关注。
Veronese ML, O'Dwyer PJ. Monoclonal antibodies in the treatment of colorectal cancer. Eur J Cancer. 2004 Jun;40(9):1292-301.
三、阿瓦斯丁治疗乳腺癌的研究
无论是单独或与其它化疗药物如长春瑞宾结合使用在转移性的乳腺癌II期临床实验中产生了令人振奋的结果。
75个以前接受过化疗的晚期乳腺癌病人参加了AvastinI/II剂量研究，剂量从3 mg/kg到 20 mg/kg，每2周注射一次。在第6个周期（70天）和第12个周期（154天）时进行评估肿瘤的反应。每个周期评估安全性。18个病人用3 mg/kg阿瓦斯丁；41个病人用10 mg/kg阿瓦斯丁；16个病人用20 mg/kg阿瓦斯丁。4个病人因为副作用未完成实验，17个病人发生高血压（22%）。总反应率为9.3%。中位缓解时间是5.5月（2.3-13.7月）。在154天进行评估，12/75(16%)的病人达到SD。阿瓦斯丁最佳剂量是10mg/kg，每2周1次，毒性反应可耐受。这个实验也表明Avastin可以和化疗药物序贯治疗晚期乳腺癌。
［Reimann JD,Vassel A. A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer. Semin Oncol. 2003 Oct;30(5 Suppl 16):117-24.］
在III期实验中，阿瓦斯丁结合希罗达（capecitabine）化疗有很好的反应率，但是不能延长TTP。目前正在进行一个大规模的III期临床试验以验证紫杉醇和阿瓦斯丁作为一线用药治疗转移性疾病的效果。
Rugo HS. Bevacizumab in the treatment of breast cancer: rationale and current data. Oncologist. 2004;9 Suppl 1:43-9.
四、阿瓦斯丁治疗肾癌的研究
希佩尔-林道病（VHL）是一种杂合子基因病，是由于肿瘤抑制基因VHL的突变导致VEGF的过表达所致。针对VEGF的单抗阿瓦斯丁可显著延长转移性肾细胞癌（RCC）的疾病进展时间。II期临床实验是随机双盲的设计：阿瓦斯丁剂量3mg-10mg/kg体重，每2周一次给药；116个病人随机分为三组：40个病人在安慰组，37个在低剂量组，39个在高剂量组，高剂量组与安慰组相比，疾病进展时间(TTP)明显延长。(hazard raio 2.55; p<0.001)。低剂量组和安慰组无显著差异（hazard ratio ,1.26,p=0.053）。在高剂量组，低剂量组，安慰剂组无疾病进展率在第4个月分别是：64%，39%，20%；在第8个月分别是30%，14%，5%。最后生存分析在3个组中无显著差异（P＞0.20）。结论是：阿瓦斯丁可显著延长转移性肾癌的疾病进展时间，但是不能延长生存时间。阿瓦斯丁和干扰素（IFN）联合治疗转移性肾癌III期实验也正在进行中（癌症和白血病B组90206）。
[yang,-J-C; Haworth,-L;Sheery,-R-M et al A randomized trial of bevacizumab ,an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer N-Engl-J-Med. 2003;349(5):427-34]
五、化疗后序贯阿瓦斯丁治疗急性骨髓性白血病的研究
考虑到VEGF提高了AML的细胞生长和生存时间，以及耐药性。Karp JE可同细胞毒性化疗药物一起对抗多种恶性肿瘤。Karp JE做了化疗后序贯avastin的II期临床实验用于治疗难治性复发的AML。实验设计：前3天用2 g/m(2)/72 h的阿糖胞苷。第4天用40 mg/m(2)米托蒽醌；第8天用10 mg/kg的Karp JE。前后检测了AML的VEGF受体表达（FLT－1）；骨髓的微血管密度，治疗前后的血清中游离VEGF浓度。结果：48个接受治疗的病人中，骨髓抑制的发生同其它的TST疗法相似；6%的病人发生心脏射血分数减少。4%的病人发生脑血管出血。死亡率为15%。总反应率为48%（23/48）。CR为33%（16/48）。结果表明：细胞毒性药物化疗联合Karp JE治疗AML可以提高CR率和缓解时间。Karp JE中和VEGF可导致白血病细胞死亡。
《Karp JE, Gojo I, Pili R, Gocke CD, Greer J, Guo C, Qian D, Morris L, Tidwell M,
Chen H, Zwiebel J. Targeting vascular endothelial growth factor for relapsed and refractory adult acute myelogenous leukemias: therapy with sequential Clin Cancer Res. 2004 Jun 1;10(11):3577-85.》
Retter AS, Figg WD, Dahut WL.: The combination of antiangiogenic and cytotoxic agents in the treatment of prostate cancer. Clin Prostate Cancer. 2003 Dec;2(3):153-9.
六、阿瓦斯丁用于治疗多发性骨髓瘤MDS
最近的研究表明：恶性粒单细胞前体产生的促血管生成分子在体内扩散以后，可增强白血病祖细胞的自我更新能力和骨髓的血管生成反应。这些病理生物学特性表明抗血管生成疗法对于治疗MDS是可能有效的。如：反应停（沙度利胺）对VEGF受体的酪氨酸激酶的抑制作用，Karp JE对VEGF的中和作用都可抗血管生成。并可恢复正常的细胞分化程序。因此用 阿瓦斯丁治疗多发性骨髓瘤是可行的。ECOG已启动了阿瓦斯丁治疗多发性骨髓瘤III期临床研究。
七、阿瓦斯丁治疗前列腺癌的研究：
在男性，晚期前列腺癌是癌症死亡的主要原因。内分泌疗法在开始有一定的疗效，但是最终病情会进展。有必要寻求新的治疗方法治疗前列腺癌。人们考虑用抗血管生成疗法治疗前列腺癌。但是最初单用Avastin治疗的效果有限，考虑到肿瘤负荷较大，目前人们正在考虑进行阿瓦斯丁与细胞毒性化疗药物联合治疗前列腺癌的临床试验。目前正在进行一些探索。
[List,-Alan-F New approaches to the treatment of myelodysplasia. Oncologist. 2002;Suppl 1:39-49]
八、阿瓦斯丁用于治疗其它恶性肿瘤
bevacizumab,可考虑使用于胰腺癌，结直肠癌和胃癌的治疗。
Diaz-Rubio E New chemotherapeutic advances in pancreatic, colorectal, and gastric cancers. Oncologist. 2004;9(3):282-94.
正在进行治疗间皮瘤的2期临床实验。以及联合健择治疗间皮瘤的研究。
Anonymous Bevacizumab. Anti-VEGF monoclonal antibody, avastin, rhumab-VEGF DRUGS-R-D. 2002;3(1):28-30
Kindler,-Hedy-Lee; van-Meerbeeck,-Jan-P The role of gemcitabine in the treatment of malignant mesothelioma Semin-Oncol. 2002;29(1):70-6
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)ECOG已经启动了
其它的治疗方案包括：与放疗和生物治疗，靶向治疗等的联合治疗方案研究也正在进行中。
Chen HX. Expanding the clinical development of bevacizumab. Oncologist. 2004;9 Suppl 1:27-35
九、阿瓦斯丁的作用机理
《Doggrell SA. Vascular biology support for the use of bevacizumab in colorectal cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2004 Jun;13:703-5.》
Avastin能减少肿瘤的血液供应，血管容量，毛细血管密度，组织间隙液压和存活的内皮祖细胞的数量以及增加周细胞（紧贴于毛细血管壁外面的一种细胞）覆盖的血管的分支。avastin具有对肿瘤的直接快速的抗血管效应。
《Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, Duda DG, Munn LL, Tong RT, Chung DC, Sahani
Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular
effects in human rectal cancer.
Nat Med. 2004 Feb;10(2):145-7. Epub 2004 Jan 25》 Iressa:
1)副作用主要有皮疹（近半数），腹泻、恶心、口腔溃疡等消化道症状，转氨酶增高，最严重的ILD发生率低（1%），但死亡率高（30-40%）。
有意思的是，发生皮疹的病人疗效也比较明显，在一定程度上可以预测疗效。
2）疗效可能比较好：不吸烟、女性、腺癌；
3）对于晚期病人而言，双肺粟粒性转移、脑转移效果比较好，骨转移、肝转移差；
4）肿瘤控制率40-50%，对于任何其他治疗都失败的病人10-20%，其实已经很高啦！
5）与现有化疗合用不能起到协同作用，原因不清楚，可能a）化疗药物多作用S期，而该药物将肿瘤细胞阻止在G1期？；2）二者有共同通路，一个掩盖了另一个的治疗效果？
目前国内已有少数医院参加正在进行IRESSA的国际临床记名试验，治疗晚期非小细胞肺癌和头颈部鳞癌。但是，我们在应用靶向药物前，一定要充分了解这类药物的作用特性，不要过分期望这类药物能达到现有联合化疗的效果；使用靶向药物的思路也一定要清晰，不要认为靶向药物对肿瘤仅起抑制作用，临床客观有效率不高，就对其临床使用信心不足，无谓地与化疗叠加。总之，与化疗联合，是EGFR-TK靶向药物未来临床应用的方向，但是，如何合理安排这两个治疗手段，发挥它们各自的优势，应根据不同靶向药物和化疗的作用机制和特点，通过严谨的临床前研究，来确定合理的联合方案、最适的给药时机和最佳的给药顺序。
p53基因编码分子量为53KD的核蛋白，作为核内转录因子，p53蛋白能将细胞周期抑制在G1晚期，并诱导细胞凋亡。p53基因分为野生型和突变型，野生型p53蛋白是一种肿瘤抑制蛋白，能与周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂结合，抑制Rb蛋白的磷酸化，使细胞周期停止在S期。而当细胞DNA损伤时，野生型p53基因可以高水平表达，启动修复系统，使DNA修复，若不能修复，则以诱导凋亡来促进细胞死亡。有证据表明，不仅有近80%的肺癌会发生p53基因的突变，而且在50-80%的严重不典型增生和原位癌中也可观察到p53基因的突变，这就说明p53基因的突变在肺癌发生、发展的多个阶段均起非常重要的作用。由于p53基因的突变在肺癌中有如此高的发生频率，并且p53基因的改变发生在肺癌的各个阶段，因此将p53基因作为肺癌分子治疗的靶点，来尝试基因治疗的效果也就成了人们开展最早和最广泛的研究领域。美国坦克萨斯大学心胸外科Roth教授等领导的研究小组在这一领域作出了显赫成绩。早在1993年，他们便尝试用基因治疗的方法，在体外直接用野生型的p53基因置换突变后的p53基因，结果发现肺癌细胞的生长得到了有效的抑制。随后他们又发现，用逆转录病毒和腺病毒载体转导的p53基因治疗，不但可有效抑制移植于无胸腺裸鼠中的人肺癌细胞的生长，而且当动物同时接受顺铂治疗时，这种抑制肿瘤生长的作用更加明显，这就提示p53基因增加了顺铂诱导的肿瘤细胞凋亡效应。1996年，他们又将该项技术应用到了临床试验，结果发现将腺病毒载体转导的p53野生型基因直接注入6例肺癌患者的肿瘤后，有3例患者肿瘤出现了缩小，3例患者肿瘤大小稳定。p53基因治疗研究取得的骄人成果，极大地激发了人们应用该方法探索治疗肺癌的兴趣，以后世界范围内开展了多个类似的研究。法国科学家开展了p53基因治疗肺癌的临床Ⅰ期和Ⅱ期研究，他们将野生型p53基因直接用细针注入人体皮下的肺癌转移灶，还将野生型p53基因经纤支镜直接注入阻塞气管的肺癌肿瘤组织中，结果发现接受治疗的大多数肿瘤有了不同程度的缩小或完全消退，取得了非常好的治疗效果。目前，高效、特异的基因导入方法是限制该技术在临床广泛应用的主要障碍，也是目前该领域研究的难点和热点。 新的分子靶向药物TELCYTA(TLK286)
新的分子靶向药物TELCYTA(TLK286)目前正在进行与Iressa治疗晚期非小细胞肺癌比较的研究。那么这个TELCYTA到底是什么机理呢？简单的说，TELCYTA是一种针对谷氨酰S转移酶（glutathioneS-transferase P1-1，glutathione S-transferase P1-1 (GSTP1-1)）的小分子药物！这个机理与Iressa是不同的，GSTP1-1的活化与肿瘤细胞的永生化和耐药有关。应用该药可以诱导肿瘤细胞凋亡，也可以使对紫杉醇和铂类药物耐药的肿瘤对化疗更加敏感，即通过干扰该酶的表达可以提高传统化疗药物的有效性！因此，这种药物与现有的化疗药物合用可能更好。
单克隆抗体新药Erbitux显示出突出的抗肿瘤疗效
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Erbitux怯傻鹿斯拘陆⒊龅男乱淮怪琢龅タ剐乱８靡┦且恢终攵员砥どひ蜃邮芴 谈一下类异戊二烯通路中的药物靶点及相关药物：
HMG-CoA还原酶及其抑制剂
HMG-CoA还原酶是机体组织合成胆固醇的限速酶，抑制该酶的活性能有效地降低内源性胆固醇的合成，并代偿性促进肝脏等细胞LDL受体的合成，增加对血浆LDL的摄取，致使血浆总胆固醇及LDL胆固醇降低；又由于肝细胞胆固醇的减少，VLDL的合成及释放亦减少，因此HMG-CoA还原酶是调脂药理想的作用靶点
。
以HMG-CoA还原酶为靶点，已研制出强效的降血脂药——他汀类药物(statins)，这些药物均是HMG-CoA还原酶抑制剂，其抑制常数在1.2×10-10～2.3×10-9M之间，能明显降低高胆固醇血症，不良反应少。目前主要用于临床各类高胆固醇血症的治疗。
进一步临床观察发现洛伐他汀还可抑制血管成形术(PTCA)后冠状动脉再狭窄。由于再狭窄的主要病理变化特征是血管壁中膜平滑肌细胞的过度增生并向内膜迁移，他汀药物抑制再狭窄机制目前尚不清楚。可能的解释是：药物通过抑制HMG-CoA还原酶，耗竭类异戊二烯通路中的甲羟戊酸及下游的FPP，干扰Ras蛋白的法呢基化及其膜定位，阻滞Ras的信号转导通路从而抑制细胞增殖。支持这一观点的证据是：他汀药物确实可以完全阻断血小板衍生生长因子(Platelet-derived growth factor,PDGF)诱导的人动脉平滑肌细胞中Ras蛋白的翻译后修饰，但尚需进一步确证该作用是否干扰了Ras蛋白信号转导功能，以阐明他汀类药物防治血管增殖性疾病的作用机制。
FTase及其抑制剂
在类异戊二烯通路中，他汀类药物通过耗竭MVA抑制FPP合成，从理论上讲可干扰Ras蛋白的法呢基化而影响其功能。但MVA的耗竭也必然导致下游胆固醇生物合成中其他多种重要的生物活性物质的合成减少，从而影响细胞多种生物学行为。由48kDa与46kDa两个亚单位组成的FTase可催化碳端为CAAX盒特征的蛋白质法呢基化，这是Ras蛋白翻译后修饰的第一步，也是其活性所需要的。因此，抑制FTase是阻滞Ras蛋白功能的更佳靶点。目前FTase抑制剂主要包括天然产物及人工设计合成两大类。
天然产物来源的FTase抑制剂 利用FTase模型直接筛选天然产物已发现了若干抑制剂，包括肽类似物pepticinnamins，FPP竞争性抑制剂Chaetomellic acid A与B actinoplanic acid、manumycin(VCF1-C)。虽然它们均是强效的体外FTase抑制剂，IC50在0.06～5.0 μmol之间，但细胞活性甚小，这可能与其不能进入细胞有关。这类天然来源的抑制剂主要为人工设计抑制剂提供模板。
人工合成FTase抑制剂 该类抑制剂根据作用机制又可分为肽类似物、FPP类似物和双底物类似物三种。以Ras蛋白碳端CAAX为模板设计合成了大量的肽类似物，其中L-739，749与BZA-5B不仅是强效FTase抑制剂(IC50分别为240 nmol与0.85 nmol)，而且具有明显细胞活性。BZA-5B可逆转Ras转化细胞的表型，亦可抑制动脉平滑肌细胞的增殖(抑制率达62%)；L-739，749能明显抑制H-ras与N-ras转化细胞在裸鼠中的生长，抑制率分别为66%与51%，且未见毒性反应。另一类似物L-744，832具有抗小鼠乳腺肿瘤与淋巴肿瘤的作用；以FPP法呢基为模板设计合成的FPP类似物中，α-羟基法呢基膦酸与TR006可抑制ras转化细胞中Ras蛋白的法呢基化与细胞的生长，TR006亦可明显抑制人动脉平滑肌细胞增殖，且无细胞毒性反应。这类化合物的主要问题是细胞膜通透性差，为克服这一缺陷，Overhand等人将FPP衍生物转化为新戊酰氧甲基(pivaloyloxomethyl)衍生物，以降低化合物极性，增加跨膜转运，结果能明显增强效应；模拟FPP与CAAX两部分合成的该类制剂BMS-186511是选择性FTase抑制剂，100 μmol可完全阻断H-ras与K-ras转化细胞中Ras蛋白的法呢基化。近几年来已有大量的各类FTase抑制剂问世，其中有的已是具有细胞与整体活性的强效抑制剂。有关FTase抑制剂抗肿瘤或防治其它增殖性疾病(如：动脉粥样硬化与再狭窄)的研究正方兴未艾，目前随着临床试验的展开，其临床疗效与安全性的评价已成为关注的焦点。
把上市的分子靶向药物总结（来源文献）
1 甲磺酸伊马替尼( Ima tin ib mesyla te, STI-571,
Gl ivec, 格列卫)
为口服靶向小分子药, 结构为C30H35N 7SO 4, 能特异地抑制细胞表面上皮生因子受体(EGFR ) 中酪氨酸激酶的活性而发挥抗肿瘤作用。约有95% 的慢性髓细胞性白血病(CML ) 病人体内有一种异常的“费城染色体”, 它是9 号和22 号染色体长臂末端易位形成, 从而有BCR2ABL 融合蛋白的表达, 其翻译产物酪氨酸激酶P210, 活性异常高。本品能特异性抑制该酶活性, 而治疗各期CML , 亦可抑制c2k it(为干细胞因子受体) ,ARG (AB l 相关基因) 和血小板生长因子受体(PDGFR ) 酪氨酸激酶活性而治疗胃肠间质瘤(G IST )。目前对非小细胞肺癌
(N SCLC) 正进行 我觉得抗肿瘤关键就是怎样使药物只作用于肿瘤细胞而不损害其他细胞了。
在一份报纸上看到 “参红祛瘀散结胶囊”这个药，吹得很好，已成功申请国家专利。介绍中不例外的说什么能特异识别肿瘤DNA。但这种全是中药的新药让我有点怀疑。中药中的有抗癌成分的药太多了，没有具体大量的实验能让人信服吗？
还看到一个抗癌理论我觉得挺有发展前途的。已经有人通过相关技术方法增强肿瘤细胞的免疫原性，进而诱导机体产生肿瘤特异性的细胞免疫应答，达到特异性攻击肿瘤的作用。大家觉得这个方法怎样呢？人体免疫系统这么复杂，会不会增大不良作用？
lonelymusic wrote:
我觉得抗肿瘤关键就是怎样使药物只作用于肿瘤细胞而不损害其他细胞了。
在一份报纸上看到 “参红祛瘀散结胶囊”这个药，吹得很好，已成功申请国家专利。介绍中不例外的说什么能特异识别肿瘤DNA。但这种全是中药的新药让我有点怀疑。中药中的有抗癌成分的药太多了，没有具体大量的实验能让人信服吗？
有人通过相关技术方法增强肿瘤细胞的免疫原性，进而诱导机体产生肿瘤特异性的细胞免疫应答，达到特异性攻击肿瘤的作用。大家觉得这个方法怎样呢？人体免疫系统这么复杂，会不会增大不良作用？
现在的免疫细胞治疗，最大的问题就是靶向性的问题，体外实验有效，体内却往往不令人满意，因为输注的细胞随着血液循环到处乱走，无法追踪，说不定什么时候就被破坏掉了，亦无法引导其向肿瘤游走。onelymusic 战友可否讲得再详细一些？怎么个增强瘤细胞免疫原性的法子？
在肿瘤发生发展的过程中，机体免疫系统和肿瘤细胞早就相互适应了，与其增强瘤的免疫原性，还不如打破机体的免疫耐受状态。我们现在正在做这方面的实验。不过，暂时还没结果
谈一下临床应用的经验（杭州）。
我科40张床位，建科3年以来用过一些分子靶向药物，总体感觉患者及家属对于付作用小，疗效针对性强的靶向药物还是很欢迎的，特别是那些已经过重度化疗的患者。但由于靶向药物价格高，获取药物途径较麻烦，甚至临床试验都较少涉及，在很大程度上限制了药物的推广使用。
美罗华，赫赛汀(herceptin)，易瑞沙(irresa)是我科应用最多的药物。
美罗华主要用于淋巴瘤，疗效明显，患者能取得CR或较长的缓解期，未发现任何毒副作用，包括过敏反应亦未发现。
赫赛汀(herceptin)主要应用于转移性乳腺癌，一晚期患者与化疗联用后获得了6个月的疾病稳定期，6个月后因发现CA153升高而停止。未发现明显付作用。
易瑞沙(irresa)的使用患者仅3例，均是晚期非小细胞肺癌，均是经历了重度化疗后无法耐受或无效进展。1例无效，1例脑转移缩小（后失随访），1例达到CR,原肺部多个大小病灶均消失，PFS达到4月，最近随访发现病灶有复发。主要付作用表现为颜面部痤疮样改变，能自行消退，但会反复发作。
总体来说，分子靶向将成为肿瘤治疗的重要手段之一，希望多开展国内相关临床试验，以帮助患者解除病痛。 黏附分子CD146选择性表达于肿瘤血管并参与血管的生成。其单克隆抗体不仅能够抑制肿瘤血管的生成，而且能够抑制肿瘤的生长和转移，并成为为肿瘤的诊断和治疗提供了新方法，并为肿瘤学基础研究带来新热点。
目前抗肿瘤血管主要从两个方面着手:
1:增加血管抑制因子,主要通过重组蛋白或基因治疗的方式补充内皮抑制素,血管抑素,基质金属蛋白酶组织抑制剂.
2:减少或抑制促血管生成得调节因子，一方面通过多种单克隆抗体avastin,EGFR单克隆抗体Ebitux,阻断生长因子信号传导，另外通过主动免疫得方法诱导机体产生针对血管生成得耙细胞。
此外一些人工合成得小分子化合物如EGFR抑制剂Iressa,MMP抑制剂Neovastat.
看到各位各抒己见，lad学到很多东西，这里也斗胆说说自己的一些想法：
1.普遍认为，肿瘤是基因调节失控引起的；
2.肿瘤治疗的靶点应该在基因，阻断基因表达的下游是治标（抗代谢药，烷化剂及铂类有效，Irresa不全有效就是例子）；
3.从药物发展趋势来看，靶向是一个宽泛的概念，是否称为选择性药物更好些；
4.生物类药物与化学类药物的作用及代谢机理不甚相同，对其评价不能等同；
5.目前已经有选择性更好的药物在进行临床试验，由于涉及商业秘密，此处暂不解释。
6.抗肿瘤药是一个很大的市场，很多厂家的宣传有夸大之嫌，希望各位同道本着患者最大受益/风险比的原则进行取舍。
一些浅见，希望各位多多讨论！
先上传一些文献
1、靶向抗肿瘤药物载体系统研究近况
2、肺癌分子靶向性治疗研究的主要成就
3、分子靶向抗肿瘤药物研究进展
4、分子靶向药物在肺癌治疗中的临床进展
以前是学中药的，看了这么多文献，觉得中药抗肿瘤活性成分那么多，为什么就没有真正意义上的广泛应用的药物出现呢？我觉得太多的注意力放在了抗肿瘤活性成分的筛选上，而没有很好得体现出中医药的整体观及复方的应用。常常是在没有什么办法的时候把中医药当作最后的一线希望，并没有多少人真正在搞复方研究。对于中药现在把它当成宝库也是在里面努力寻找活性成分作成一类新药卖掉，还有很多的努力需要大家去做啊！
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受到楼主的鼓励，我想把我去年自己做的关于Iressa的幻灯片与大家共享，但我试了一下东西太大，压缩后仍传不上。我只能把其中的结论与大家共享。
１.Iressa是一种具口服活性、可逆的小分子EGFR-TK 抑制剂
2.适用于难治性非小细胞肺癌的三线或四线治疗，并且具良好的耐受性
特别推荐用于腺癌和肺泡细胞癌的病人。
3.ASCO对于手术无法切除的非小细胞肺癌的治疗指南（2003版）推荐Iressa用于治疗以铂类为基础的化疗方案和泰索帝治疗失败后的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌的治疗。
4.推荐剂量：250mg/d 单药用至疾病进展或不能耐受
5.与化疗联合应用不能提高疗效
6.症状改善的中位时间为8-14天，中位生存期为6-8月。
7.不良反应发生率低，常见的是座疮样皮疹和腹泻及轻微短暂的头痛，严重不良反应极少见 ，且通常与病程无关。间质性肺炎的发生率约为1% 这是我写的综述的一部分，请斑竹加分：
Ⅰ.大肠癌的靶向治疗
对于大肠癌的靶向治疗主要是针对TPK系统的受体、配体和级联反应的酶的阻断作用而实现的。目前的研究主要集中在作用于肿瘤血管的靶向治疗、作用于EGFR的靶向治疗、以及作用于TPK系统的靶向治疗。
1． 作用于肿瘤血管的靶向治疗。
目前对于肿瘤血管的研究成为一个新的热点。由于肿瘤组织内的新生毛细血管是肿瘤赖以生存和生长的物质基础。另外肿瘤血管有3个要素使之成为开发抗癌药物较好的靶标。1.肿瘤血管和正常血管相比，内皮细胞处于高度生长状态。2.肿瘤血管内皮细胞和正常血管一样，基因组稳定，不易产生抗药性。3.各种肿瘤细胞的差异极大，但是肿瘤血管细胞因为是正常的内皮细胞，差异较小，同一种药物就有可能对不同的肿瘤有疗效，因此抗肿瘤血管的研究成为目前生物医学的主攻方向之一。对于肿瘤血管的研究发现，肿瘤血管内皮细胞的持续生长状态源于血管生成促进因子和生成抑制因子之间的失平衡，因此调节血管生成因子之间的平衡成为血管靶向研究的重点。这方面目前最有前景的一个药物就是Bevacizumab(Avastin).
Avastin是作用于VEGF的人源化单抗。它通过和VEGF特异性结合，来阻断VEGFR的过度活化，从而抑制肿瘤区域血管的形成，使之无法在体内播散，令化疗药物能够在肿瘤区域发挥有效作用。大量的临床研究证明，Avastin单药治疗转移性结直肠癌无明显疗效，而联合化疗药物对于晚期转移性结直肠癌的生存期有明显的改善作用。Ⅰ期临床试验显示该药物耐受性良好，其主要不良反应是高血压，但可以用药物控制，另外约1.5％的病人发生肠穿孔。Ⅱ期临床研究显示，Avastin联合5－Fu＋CF治疗转移性大肠癌明显提高有效率、无进展生存时间和总的生存时间。一项813名以前未治疗的转移性结直肠癌患者应用Avastin＋IFL(CPT-11+5-Fu+CF)方案和IFL＋安慰剂方案的Ⅲ期临床研究发现，Avastin＋IFL方案较IFL＋安慰剂方案中位生存时间提高4.7个月（20.3月:15.6月），同时无进展生存时间（10.6:6.2月）、有效率（44.8%:34.8%）均有显著提高。正是由于这一研究，FDA很快批准了Avastin的上市，有望成为转移性结直肠癌治疗的一线药物。另外Avastin联合其他化疗方案如FOLFOX4和XELOX也在进一步研究之中。以及Avastin对于外科手术后的2/3期结直肠癌病人的术后辅助化疗中的疗效的研究也即将开展。
其他一些作用于VEGFR的药物如SU5416也正在研究中，SU5416是一种小分子化合物，作用于VEGFR的酪氨酸激酶系统，研究显示SU5416能抑制肿瘤转移、微血管形成和细胞增殖。临床Ⅰ/Ⅱ期研究对于SU5416在结直肠癌治疗中显示较好的应用前景，但是一个SU5416联合IFL的化疗方案和IFL方案的Ⅲ期临床研究显示未见显著性差异。另外SU11248在Ⅰ期临床试验中显示了较好的应用前景，其他如PKI787/ZK222584也都处于Ⅰ期临床研究中。
2． 作用于EGFR的靶向治疗。
EGFR在多数恶性肿瘤中过度表达，如肺癌、大肠癌和头颈部鳞癌等。EGFR共有3个结构域，胞外域与EGF和TGF-α相结合，通过自身的二聚化和磷酸化，激活酪氨酸激酶（TPK）系统，通过其级联反应，引起肿瘤细胞的增殖、细胞永生化、血管生成和转移。作用于EGFR的靶向药物，通过和EGFR的胞外结构域，阻断EGF和TGF-α与EGFR的结合，从而阻断了TK系统的激活而起抗肿瘤作用。这一类药物主要是单抗类药物。目前FDA已批准该类药物主要是IMC-225（Cetuximab,Erbitux）。
C225是抗EGFR的人/鼠嵌合的单克隆抗体，它特异性的和EGFR的胞外结构域结合，阻断了EGF和TGF-α诱导的TPK系统的活化，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。目前的研究显示，C225能够增强传统的放疗或者化疗的抗肿瘤效果。C225在EGFR表达阳性的结直肠癌患者的治疗中显示了较好的应用前景。最近的一个2期临床试验对121名5-Fu和CPT-11治疗失败的转移性结直肠癌患者加用C225治疗，而CPT-11仍用原剂量，发现治疗有效率和病情稳定率（SD）明显提高，这些患者中大部分EGFR呈阳性。最近一个包括329个CPT-11治疗后复发的转移性结直肠癌患者的临床试验结果显示，C225和化疗药物联合应用比C225单药应用有效率明显提高，同时SD（55％vs32.4%）和中位生存时间（4.1m vs 1.5m）也明显提高。研究发现C225的治疗效果和通过免疫组化检测的EGFR的阳性程度无关。C225的主要不良反应主要有皮疹和过敏反应，但大多容易处理。但由于C225是人/鼠嵌合抗体，多次应用仍然可能产生人抗鼠抗体（HAMA）而对患者产生不良影响。
ABX-EGF是高亲和性的、完全人源化的针对EGFR的单抗，其作用机制和C225相似，但由于其是完全的人源化抗体，防止了HAMA的产生对患者疗效的不良影响。最近的一个研究显示，在EGFR阳性的转移性结直肠癌患者中有一定的有效率。一个包含44个EGFR表达阳性的转移性结直肠癌病人的研究正在进行中，患者均接受过5-Fu、CPT-11、乐沙定或者他们的联合化疗而失败，具体疗效尚在观察中。最近的一个研究显示，148个化疗失败的转移性结直肠癌病人应用ABX-EGF治疗的有效率达到10.1%。
3． 作用于TPK系统的靶向药物。
在许多肿瘤的发生过程中，其相对无限制的生长方式大多伴有与各种生长因子有关的TK系统的过度激活，引起一系列酶的级联反应，促进细胞的恶性转化、增殖、永生和转移。由于TK系统的特殊地位，成为许多靶向治疗研究的靶标，并有许多有效的新药问世。这类药物主要是一些小分子的化合物，因为其分子量较小，较容易进入细胞内部，和TK系统的各级分子结合，抑制TK系统的过度活化。大量临床试验发现这类药物对于某些肿瘤是有效的，如格列卫治疗CML和胃肠道间质肿瘤，Iressa治疗NSCLC等。这类药物对于大肠癌治疗的效果尚在研究中。目前较有前景的药物有Iressa和OSI-774。
Iressa(Gefitinib，吉非替尼) 对于大肠癌的治疗的1期临床研究显示Gefitinib治疗3－9个月对于部分患者有效，并且可以提高患者生活质量。一个Gefitinib和5-Fu/CF联合治疗26例未接受化疗的转移性结直肠癌的1期临床试验显示，1例CR(complete response)，5例PR(partial response),12例SD(stable disease)。有关其的进一步疗效尚待研究。最近一个临床试验研究应用Gefitinib(500mg/天)联合FOLFOX4方案作为晚期大肠癌的一线和二线治疗方案，其有效率分别达到78％和36％，这个研究结果令人鼓舞，但是其不良反应严重，3－4度的腹泻发生率达到54%。
OSI-774(Erlotinib，Tarceva) 也是作用于EGFR－TK系统的小分子化合物，其作用机制和Iressa相似。2002年9月，FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。在今年的ASCO会议上报道了OSI-774联合CPT-11治疗晚期实体肿瘤的1期临床研究，显示了OSI-774对于结直肠癌也有一定疗效，并且患者容易耐受。有关其进一步研究尚在进行中。
分子靶向药物简介
一、分子靶向治疗药物概述：
根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的公司而研发的药物统称为分子靶向治疗药物。
二、分子靶向冶疗药物的作用机制：
（一）机制：科学研究还未明确；
（二）相关机制：分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。
三、药物分类：
（一）按药物分子大小分类：
1、大分子单克隆抗体类 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传道。
Mabthera 美罗华
Herceptin 赫赛汀
Mylotarg 麦罗塔
Campath 坎帕斯
2、小分子化合物类 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酚酶磷酚化，阻断信号传道。
Glivec 格列卫
Iressa 易瑞沙
Arastin 阿瓦斯汀
Erbitux 埃比特斯
（二）按药物作用位置和方式不同分类：
1、 作用于肿瘤细胞的表皮生长因子（EGF）的药物：Herceptin等；
2、 作用于血管细胞的血管表皮生长因子（VEGF） 的药物：Avastin等；
3、 用靶向抗体作载体，将药物运送到肿瘤细胞周围，高效力杀死肿瘤细胞，如：Mylotarg、Zevalin、Bexxar；
四、特点：
（一）、以肿瘤细胞或与之相关的细胞为靶向点，抑制或杀死肿瘤细胞，而不损伤人体的正常细胞；
（二）、价格昂贵：①机制未明；②标准未定；③新工艺较难。 从我们医院用Iressa治疗肺癌患者的结果来看，对一些晚期、放化疗无效的患者来说确实是一个好的方法，有效率可达20－30％，但也只是延长生存期而已。有些患者服用此药后，可以看到两肺弥漫的转移结节或颅内多发转移结节消失，当时大家都很高兴，但半年或一年后会出现复发。具体数据还在统计之中，后续会向上传给大家。
靶向治疗+联合治疗：癌症病人的新希望？
传统的抗肿瘤药一般分为烷化剂、抗代谢药、天然化合物类抗肿瘤药、抗肿瘤抗生素和其他类抗肿瘤药（铂类抗癌药和激素类抗癌药）。近几年来，一类新的抗肿瘤药物正在慢慢崛起，这就是被称为“靶向抗肿瘤药”的新型药物。所谓靶向抗肿瘤药是指特异性针对癌基因（多数为突变或表达过度的生长因子受体）的小分子化合物或生物工程药物（单克隆抗体和反义药物）。这一类药物的代表包括阿斯利康公司的Iressa、诺华公司的Gleevec、OSI公司的Tarceva（已许可给Genentech和罗氏公司）、Avastin、Herceptin、百时美施贵宝公司的Erbitux。有的已上市，有的还在申报。
作为新一类抗肿瘤药，靶向药物单独使用或和传统药物联合使用已经进行了广泛研究,其中Tarceva+avastin联合治疗研究的最为深入.
美国Vanderbilt大学Ingram癌症中心的Alan Sandler博士正在从事这方面的研究。在他所主持的一项有40名非小细胞肺癌患者参加的Ⅱ期临床试验中，Tarceva+avastin联合治疗的患者肿瘤消退程度达到一半的患者比例有22%，中位生存期达到了12.5个月。和历史数据相比，这个结果相当令人鼓舞。而早期的研究表明，两药单独使用的话，反应率大约为20%，中位生存期为6-8个月。当然这毕竟是一项小规模的临床试验，就此下结论还为时过早。目前只有Ingram癌症中心和MD安德森癌症研究中心在从事这两种药物联合治疗的研究，而且鳞状细胞癌还被排除在试验之外。Alan Sandler的下一步计划是将Tarceva和avastin加入和传统化疗方案联合使用。比如紫杉醇+卡铂+avastin治疗4-6个周期后再进行Tarceva+avastin治疗。这项研究很令人期待，因为Tarceva和Iressa和传统化疗药联合使用都没有显示出提高化疗反应率的效果，那么Tarceva和avastin联合使用是否能提高化疗效呢？
Tarceva+avastin不仅对非小细胞肺癌，对其他恶性肿瘤也有效果。美国沙拉拉加农癌症中心的John Hainsworth博士正在研究联合治疗对肾细胞癌的效果。肾癌应该是一个很好的适应症，因为肾癌两种生长因子（EGFR和VEGF）均高水平表达，而Tarceva和avastin则分别抑制上述两条细胞因子通路。肾癌是一种很难对付的癌症，因为对化疗不敏感，目前主要应用白介素-2治疗，该药物副作用大，而且仅适用于10%的肾癌病人。John Hainsworth博士的试验有58名肾癌患者参加，在联合治疗8周后，21%的患者产生了客观反应（肿瘤缩小一半或更多），66%的患者病情稳定。一年后，81%的患者仍然存活，50%的患者病情没有发展。对John Hainsworth博士来说，试验还谈不上结束，未来的6-12个月是至关重要也是最有意思的。如果联合治疗能把病情发展阻断18-24个月，那么无论对医生还是病人都是令人兴奋的。
两种化疗药物联合使用时常常会引起更大的副作用，病人的耐受性将成为一个突出的问题。所幸的是，Tarceva+avastin联合给药并没有加大副作用。在上述两项试验中，两种药物都用了完全剂量，最常出现的不良反应是皮疹和腹泻（Tarceva和其他EGFR抑制剂常引起的不良反应），两者都可控制。Sandler的试验中有部分病人出现了轻度的血压升高（与avastin有关）。
Sandler和Hainsworth对未来还有很多设想。Hainsworth希望可以找到更好的组合，例如avastin和拜耳公司的多靶点抑制剂sorafenib联合使用已经显示了阳性信号。此外，他还希望在原来的二联药物基础上再加上第三种药物，诺华公司的Gleevec。这种三联治疗是符合逻辑的，因为Gleevec的作用靶点，血小板来源生长因子（PDGF）也在肾癌患者中表达异常。
Sandler和Hainsworth的试验结果已经促使这两个产品的生产厂家--Genentech公司下决心进行更大规模的临床试验。一项多中心临床试验将募集100名肾癌患者，这项试验将比较Avastin单独治疗以及Avastin与Tarceva联合治疗的效果差异。另一项针对非小细胞肺癌的多中心Ⅱ期临床试验也在计划中，这项试验将比较Avastin或Tarceva与紫杉醇联合治疗的效果。
如果两种药物有相同的作用靶点，那么联合应用还会产生协同作用吗？实际上，即使两种药物靶点相同，但作用方式不同，仍有可能产生协同作用。例如，百时美施贵宝公司的Erbitux（cetuximab）也阻断了EGFR通路，但该药物属于单克隆抗体而不是小分子抑制剂。小分子抑制剂常常对其他激酶也有交叉作用，例如HER2，但单克隆抗体的作用却是非常特异的。以Erbitux为例，Erbitux和Iressa调控的下游基因有45个是不同的，也就是说虽然原始的靶点相同，但作用方式的不同使药物治疗活性仍表现了相当的差异。专家认为Erbitux和Iressa联合使用比任何一种药物的单独使用效果更好，这两种药物联合使用的临床试验刚刚开始，专家们正在急切地等待试验结果。
随着越来越多的靶向治疗药物进入后期开发以及申报阶段，不同药物之间组合的可能性也越来越多。而多靶向药物的出现可能会给癌症患者带来另一个惊喜。为什么要联合治疗呢？如果吃一片药就能把几个通路都封闭掉岂不更好。辉瑞公司的SU11248和拜耳公司的sorafenib都能阻断涉及血管生成的4条信号通路：VEGF、PDGF、KIT和FLT3。这两种药物可能会比Tarceva+avastin联合治疗更快地进入市场。两种药物在Ⅱ期临床试验种都显示了令人鼓舞的效果。Sorafenib已经进入Ⅲ期临床试验。
来源：北京集琦.医药互联网([url]www.medpharmnet.com[/url]) 肿瘤分子靶向治疗新进展
肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等。此类药物主要有两类，单克隆抗体和小分子化合物，单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、Rituximab(美罗华)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等；小分子化合物常用的有：Glivec(STI51，格列卫)、Iressa (ZD1839，Gefitinib)和OSI774等。
1 单抗类分子靶向药物
1.1 Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀) Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。有一组临床试验表明，Herceptin单药治疗HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌，有效率为24%；在中国进行的Herceptin单药治疗HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌的II期临床试验结果显示：有效率为25.8%；与单纯化疗比较，Herceptin与阿霉素、环磷酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌明显提高疗效。并且生活质量明显提高，Herceptin 与诺维苯、泰素帝的联合应用于晚期乳腺癌也取得较好的疗效。Herceptin联合内分泌治疗用于HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌的临床试验也正在进行之中；有许多临床试验报道了采用Herceptin和化疗药包括paclitaxel、Gemcitabine、CBP和DDP等用于治疗乳腺癌之外的其他恶性肿瘤，如肺癌、膀胱癌和食道癌等，初步结果均显示联合用药安全可靠，临床疗效尚在观察之中。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。
1.2 Rituximab(美罗华) Rituximab(美罗华)是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受。Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同伴可清除bcl-2阳性细胞。另有研究联合Rituximab和IL-2治疗滤泡型非何杰金氏淋巴瘤也取得满意疗效，有效率达55%，患者容易耐受。R.Drapkin等人领导的一项多中心临床Ⅱ期试验，他们采用Rituximab与Pentostatin(喷司他丁，一种酶抑制药)联合应用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，结果显示：有效率(CR+PR)达77%，其中CR22.3%，尚有19.3%患者处于稳定(SD)，且患者容易耐受。另有研究采用Rituximab联合化疗治疗B细胞型急性淋巴细胞白血病也正在进行之中。
针对血液系统恶性肿瘤的单抗类靶向治疗新药还有：ibritumomab、trastuzumab、gemtuzumab、alemtuzumab 、Hu1D10、epratuzumab和alemtuzumab等，相应的临床研究均有进行之中。
1.3 IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)
IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，临床Ⅱ期试验研究显示：IMC-C225单药或联合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者的有效方案； Baselga J[14]等采用IMC-C225联合顺铂/卡铂治疗96例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者，有效率(CR+PR)为14.6%, 39.6%的患者病情稳定(SD)或轻度有效(MR)。E. S. Kim等采用IMC-C225联合泰素D治疗20例化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，有效率(PR)为20% (4例), 30%的患者(6例)病情稳定(SD) ；IMC-C225联合CPT-11对CPT-11治疗失败的EGFR阳性结直肠癌患者的II期临床试验研究显示：单药有效率为11%，联合CPT-11有效率达22%，且患者容易耐受。IMC-C225结合CPT-11+5-Fu+CF治疗EGFR阳性的结直肠癌可提高化疗疗效；Rosenberg AH等采用IMC-C225联合CPT-11和5-FU、CF治疗对铂类治疗表达EGFR的初治结直肠癌患者，有效率达44%，在CPT-11治疗失败的病例中，有效率仍可达22.5%。IMC-C225副作用主要为皮疹。由于IMC-C225为人/鼠嵌合性单抗，尽管其鼠源性通过抗体稳定区的人源化已大大降低，但还是存在可变区的的异源性问题，多次应用仍有人抗鼠抗体的产生从面影响疗效。其完全人源化的单抗EMD-72000治疗EGFR阳性的实体瘤的临床试验研究显示：有效率达23%，稳定率达27%，患者容易耐受,进一步的研究尚在进行之中。
1.4 Bevacizumab(Avastin)
Bevacizumab(Avastin)为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，有望成为结直肠癌的一线治疗方案，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究，治疗其他实体瘤的Ⅱ期临床试验研究也在进行之中。采用Bevacizumab联合伊利替康做为晚期结直肠癌的一线治疗已取得肯定疗效；采用Bevacizumab单药治疗晚期乳腺癌的一项临床试验结果显示：有效率9.3%，稳定率16%，10mg/Kg的剂量，患者容易耐受；Yang JC等进行的一项Bevacizumab单药治疗晚期肾癌的随机对照研究显示：Bevacizumab能显著延长晚期肾癌患者的无进展缓解期；Kabbinavar F等进行的一项Bevacizumab联合5-FU/LV和单纯5-FU/LV治疗晚期结直肠癌的随机对照研究显示：5mg/Kg Bevacizumab联合5-FU/LV的疗效明显优于单纯5-FU/LV，且患者容易耐受，Bevacizumab联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。
2 小分子化合物类分子靶向治疗新药
2.1 Glivec(STI571，imatinib，格列卫)
Glivec(STI571，imatinib，格列卫)是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂，属小分子化合物，2001年ASCO(美国临床肿瘤年会)的重要新闻，是针对肿瘤信号传导的分子靶向治疗的范例。BCR-ABL引起的酪氨酸激酶(TK)是慢性粒细胞性白血病(CML)发病机制中的重要环节，而Glivec能特异地与BCR-ABL基因的ATP位点结合，抑制该酶的活性，阻断肿瘤细胞信号传导，选择性抑制肿瘤生长，而不影响正常细胞的功能。在临床I期研究中，300mg~1000mg/日的剂量组，54例既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者均获血液学缓解，有效率达100%，98%达CR，其中53%是细胞遗传学缓解。随后的II期临床研究显示，在CML的细胞危象期也有59%的有效率，且毒副作用轻微。对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%，其中CR55%。鉴于该药的高效低毒，美国FDA受理申报材料后仅用9周的时间就批准该药上市。
Glivec还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤(GIST)患者的疾病控制率达80%~90% ；Stroobants S采用正电子激发计算机断层扫描技术(PET)评价13例Glivec治疗GIST的疗效达100%，11例CR，2例PR 。另外，除了其抑制酪氨酸激酶受体的作用外，Glivec可能对由（5；12）染色体异位与Tel-PDGFR融合而引起的白血病也有效。对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效，Glivec已经被证明对注入裸鼠脑内的恶性胶质瘤细胞有抑制生长的作用，提示这种药物可能有治疗一些目前不能治愈的疾病的作用。在38届ASCO会议上，有采用Glivec治疗小细胞肺癌的临床试验报道，提示患者容易耐受，但具体疗效尚待进一步研究。
2.2 Iressa (ZD1839，Gefitinib)
Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003-5-5被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的有效率为(CR+PR )14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的有效率为(CR+PR )8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效，采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用；另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率；采用ZD1839治疗NSCLC和其他实体瘤，还可提高患者的生活质量；ZD1839对放疗在治疗NSCLC、头颈部肿瘤及其他实体瘤方面有增敏效应；采用Iressa用于晚期头颈部鳞癌的临床Ⅱ期试验报道结果显示：有效率(CR+PR)达10.6%，疾病控制率(CR+PR+SD)为53%，中位生存期8.1个月。Iressa用于结直肠癌的治疗研究也显示出一定的疗效。Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。
2.3 OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781)
OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781) 也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：有效率12.3%，稳定率38.6%；另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：有效率26%；OSI-774头颈部肿瘤和卵巢癌也有效；联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究也在进行之中；多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中，主要的联用药物有泰素D、健择+顺铂，卡铂+泰素。在欧洲，进行了OSI-774联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；在美国，也进行了OSI-774联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究也在进行之中；有些临床试验研究有了初步的结果：L. Forero等联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺部者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。OSI-774用于结直肠癌的治疗研究也显示出一定的疗效。
2.4 其他的小分子化合物靶向治疗药物其他的小分子化合物靶向药物包括：CI-1033，一种不可逆的erb酪氨酸激酶抑制剂； PKI166 和GW572016，均可同时抑制EGFR和Her-2的双功能酪氨酸激酶抑制剂；SCH66336，一种蛋白激酶C抑制剂；LY317615，一种蛋白激酶Cb抑制剂；TNP-470，一种血管内皮抑素； SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474，均为血管内皮生长因子受体抑制剂；SCH66336 (lonafarnib)和R115777，均为法尼醇蛋白转移酶抑制剂，可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2 ，其中R115777联合化疗药物伊利替康治疗晚期肿瘤的I期临床试验已取得肯定疗效。 伊马替尼,格列卫,Imatinib,Glivec,STI-571
分类：单克隆抗体
机制： 本品在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系,Ph染色体阳性的慢性粒细胞病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡;还可抑制血小析衍化生长因子(PDGF)受体,干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞行为.用于治疗慢性粒细胞白血病急变期,加速期或a-干扰素治疗失败的慢性期患者.
剂型：胶囊剂:100mg*120粒/盒
给药方式：400mg-600mg po qd
不良反应：注意孕妇禁用。有输尿管阻塞或脊髓压迫症状的患者、骨代谢异常的妇女慎用。
曲妥珠单抗 Trastuzumab, 赫赛汀 Herceptin
分类：单克隆抗体
机制：对HER2 受体有高度亲和力,本药可抑制HER2/neu 蛋白和EGFR 家族的其它成员发生交联形成异二质二聚体, 并减少细胞表面HER2/neu 受体的密度, 减弱细胞生长信号的传递, 从而抑制肿瘤细胞生长, 亦可诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。20%～ 30%的晚期乳腺癌病人有HER2 过表达,因此曲妥珠单抗成为乳腺癌治疗的靶向药,曲妥珠单抗与多种化疗药物(如紫杉醇、顺铂、多柔比星)合用有相加或协同作用。1998年被美国FDA批准上市。
剂型：
给药方式：
不良反应：
西妥昔单抗 Cetuximab， IMC-C225, 埃比特斯 Erbitux
分类：单克隆抗体
机制：为人源化人鼠嵌合性单抗, 对EGFR 有高度亲和力。可阻断EGF 和TGF2α诱导的EGFR 磷酸化,抑制酪氨酸激酶的活化, 亦可减少细胞表面EGFR受体的密度, 从而减弱细胞生长信号的传递。此外,尚能抑制血管生成。Erbitux联合结直肠癌标准一线化疗方案FOLFOX-4治疗转移性结直肠癌。Erbitux对局部晚期头颈部鳞状细胞癌也有较好的疗效。
剂型：
给药方式：
不良反应：
利妥西单抗 Rituximab,美罗华 Mebthera
机制：是一个由小鼠可变区与人恒定区结合的对CD20 抗原特异嵌合性单抗。CD20 是B 细胞的特异表面分子, 与细胞生长和分化有关。95% 以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤中存有CD20 抗原。在造血细胞、血浆细胞、前B2细胞及其它的一些正常组织中未能找到CD20, 但这个抗原又并非肿瘤特异, 正常B 细胞上,亦可表达该抗原Rituximab能与肿瘤特异性B细胞上的CD20抗原结合,通过抗体依赖性细胞毒(ADCC) 及补体介导的细胞毒来杀伤肿瘤细胞。被美国FDA 批准用于复发性或顽固性淋巴瘤。
剂型：
给药方式：
不良反应：为轻-中度, 且大多见于在首次滴注时, 输注综合征有短暂的发热、发冷、头痛、恶心、无力等, 一般可迅速恢复。其它有皮疹、肿瘤部位疼痛、低血压、支气管痉挛和心律不齐, 用本剂后正常B2细胞亦耗竭, 在9～ 12 个月内可恢复, 但血清免疫球蛋白水平无明显下降。
阿瓦斯丁 Avastin ，Bevacizumab
分类：单克隆抗体
机制：为新型的抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体，主要通过中和血管内皮生长因子，阻断它和内皮细胞上的受体结合。无论是单独或与其它化疗药物结合Avastin可减少肿瘤血管生成。使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终“饿死”，以达到抗癌功效。目前正在进行非小细胞肺癌（NSCLC），乳腺癌，结直肠癌和头颈部肿瘤以及黑色素瘤和骨髓瘤的III期临床实验和其它实体肿瘤的II期临床实验研究。
剂型：针剂 100mg/4ml或400mg/16ml。
给药方式：推荐剂量为5 mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。Avastin 需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。Avastin不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。
不良反应：最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。 最常见的严重不良反应(NCI-CTC 3-4级 )为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。 最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。
吉非替尼 Gefitinib，易瑞沙 Iressa，ZD1839
分类：单克隆抗体
机制： 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
剂型：250mg/片 * 30Tblets/1盒
给药方式：250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服
不良反应：最常见的药物不良反应( ADRs )为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的ADRs(CTC标准3或4级)。因ADRs停止治疗的患者仅有1%。
注意：接受吉非替尼治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡。目前尚无用于妊娠或哺乳期女性的资料。
埃罗替尼 Erlotinib , Tarceva ，OSI-774
机制：为一种可口服的小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, 属苯胺喹唑啉类, 能选择性地抑制EGF 介导的肿瘤细胞增殖, 体内外资料显示有明显抑瘤作用。
剂型：
给药方式：
不良反应：
---------------上述内容(引自nuifu个人网站),还有很多空缺,希望有战友能帮忙填完.
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