【专题讨论】谈谈激素在危重病人中应用
危重病人很多存在皮质功能不全，如何判定？激素在不同病因中如何应用？剂量如何？疗效如何判定？请大家积极讨论。本人在（中国危重病急救医学）上的一篇
糖 皮 质 激 素 抵 抗 与 脓 毒 血 症
1 脓毒血症的近代认识与治疗
脓毒血症是指由感染因素所导致的全身炎症反应综合症，在感染为诱因的前提下，脓毒血症与全身炎症反应综合症（SIRS）同义[1]，即在受到损伤的过程中，机体不仅是受害者，而且是积极的参与者。脓毒血症是严重创伤、烧伤、休克、感染、外科大手术后常见并发症，可发展导致脓毒性休克、MODS，已成为临床危重病患者的重要死亡原因之一。目前认为脓毒血症、脓毒性休克、MODS是反映体内一系列病理生理改变及临床病情严重程度变化的动态过程，其实质是机体全身炎症反应不断加剧、持续恶化 ，其中MODS是其发展过程中最为严重的阶段，病死率约50%。早期发现和有效干预脓毒血症可能是防治严重创伤、感染后MODS的关键。
1.1 脓毒血症时细胞因子的作用[2]
研究发现脓毒血症并非单纯由病原体引起，还与靶细胞(巨噬细胞、淋巴细胞、多型核粒细胞和内皮细胞等)激活释放多种炎症介质或细胞因子有关，如TNF-α、干扰素γ和某些白介素均与脓毒血症发病机制密切相关；血小板活化因子（PAF）、白三烯、血栓素和补体级联反应的激活也与之有关；此外参与脓毒血症级联反应的其他因子，还包括粘附分子、激肽、iNOS、热休克蛋白等。它们一经触发启动，即循自身规律发展，并具有自我破坏和难以遏制的特性。
1.1.1 炎症介质启动脓毒血症的发生
内毒素可通过直接细胞毒作用、非特异细胞膜脂作用，使炎性细胞产生一系列炎症介质启动SIRS。外毒素是一种超抗原，以一种特异的方式直接激活T细胞使免疫细胞产生大量细胞因子介导脓毒血症。其中TNFα通过直接促进内皮细胞粘附中性粒细胞、单核细胞、嗜中性多型核白细胞（PMN）进入炎症部位，释放细胞因子，参与和放大SIRS，从而在启动脓毒血症过程中起主导作用；此外炎症介质还调控粘附分子的表达促进白细胞和内皮粘附。
1.1.2 炎症介质介导脓毒血症发展
机体对炎症物质的反应复杂，最重要的是免疫系统和血管内皮系统，它们的激活导致炎症级联反应。始发的细胞因子主要是TNF-α，而IL-1 协同TNFα启动脓毒血症的炎症反应，并在其发展过程中起放大作用，即所谓的免疫炎症瀑布反应。炎症时细胞因子还可激活PMN、巨噬细胞中的iNOS，释放NO，影响血液动力学，参与脓毒血症发展 。
1.1.3 细胞因子网络对脓毒血症的调控
细胞因子网络是指各种细胞因子之间在功能上的相互关系，这种关系不仅存在于各种细胞因子群内部，而且也存在于各群之间；特点是细胞因子之间相互诱生、相互调节其受体表达、生物功能的相互协同或拮抗。细胞因子网络通过对炎性细胞和免疫活性细胞的激活及细胞因子的释放在细胞、分子水平上调控脓毒血症，甚至通过NF-κB在基因水平上参与脓毒血症的调控。
1.2 脓毒血症的治疗现状
包括应用抗生素、血管活性物质、补充液体和电解质、生命支持和外科手术、引流、换药等，但病死率仍有25%-30%。部分抗生素尚有诱导内毒素释放作用；血管活性药物临床上收效有限；抗TNF-a 抗体、抗内毒素抗体、IL-1a拮抗剂、缓激肽抑制剂、PAF拮抗剂等临床疗效令人失望，可能与脓毒血症初期炎症介质迅速合成释放、临床治疗难以做到适时一一对应有关[3]。血液滤过是一种新的治疗手段。GC由于其抗炎、抗毒、抗休克作用而用于治疗脓毒血症，但对其效果临床争议较多；近年来有作者发现脓毒血症时血中皮质醇升高，存在糖皮质激素抵抗，小剂量使用激素并延长使用时间，可明显改善病人的预后[4，5，6]。
2 糖皮质激素（GC）及其作用机制
GC在体内主要与糖皮质激素受体（GR）特异结合发挥作用。人类GR基因定位于5号染色体，GR是一种大分子酸性糖蛋白，由一条100kDa和二条90kDa的肽链组成。90 kDa的多肽链称热休克蛋白（HSP）亚单位，其覆盖了DNA结合区。100kDa多肽链包括三个不同功能区,即激素结合区、DNA结合区和免疫原区（也称高变区）。GC以被动扩散方式通过细胞膜，进入胞浆，与胞浆内GR的激素结合区结合，形成GR-GC复合物，同时其上的HSP90亚单位解离，GR的DNA结合区暴露，GR蛋白发生一定的构象变化，GC-GR形成一个同分二聚体的复合物以主动转运方式进入细胞核，与染色体中相应的GC反应成分（GRE)结合。从而启动和调控某些具有一定生物学效应的细胞因子、多肽、酶等基因转录，合成各种特异蛋白，从而产生免疫抑制、抗炎等激素效应[7]。
2.1 糖皮质激素对细胞因子的作用
糖皮质激素对多种细胞因子合成有抑制作用，如抑制T细胞、巨噬细胞对IL-1、IL-3、4、5、6、8、11、12、13、TNF-a、GM-CSF的合成，增加其mRNA分解，抑制IL-2受体合成，还与转录因子活化蛋白AP-1和核因子NF-κB发生相互作用，非特异性激活内皮细胞，抑制粘附分子、E-选择素、P-选择素等的基因转录；GC还抑制iNOS导致NO产生下降；减少中性细胞粘附血管内皮；抑制嗜酸细胞释放炎症介质[7]。
2.2 细胞因子对糖皮质激素作用的影响
促炎细胞因子IL-1、6、TNFα可激活AP-1、NF-κB与GR形成复合物，减少有效GR数目，而影响GC的生理和药理效应，形成对GC效应的抵抗；这种抑制在与IL-2和IL-4一同抚育的，或与IL-1、IL-6和INF-r一同抚育的，或与IL-13一同抚育的T细胞中得到证实；去除这些细胞因子后可以恢复其作用[ 8，9，10]。
3 糖皮质激素抵抗
Schwatz等在1968年报道哮喘病人在大剂量GC治疗后无症状的改善，首次提出了糖皮质激素抵抗的概念[11]。脓毒血症病人也存在GC抵抗。在GC作用的过程中，任何环节的缺陷均可引起GC抵抗[12]。糖皮质激素抵抗的可能机制：
GC进入细胞的途径异常 GC通过被动扩散方式进入细胞浆。某些恶性肿瘤细胞存在多药耐药基因(MDR)，可将药物泵出细胞，对细胞毒治疗产生抵抗。这个基因的过度表达可减少细胞内GC，而产生GC抵抗。
GC代谢异常 11β-羟类固醇脱氢酶可将皮质醇转变为无活性的皮质醇而产生GC抵抗。
GR异常 包括GR数目减少和功能异常。Sher等[13]将GR异常分为两型，一种是GR亲和力显著降低，仅限于T淋巴细胞，体外培养48小时后恢复正常，而与IL-2和IL-4共同孵育，其异常持续存在，提示GR异常是获得性的、可逆的；另一种是GR数目减少，不局限于T细胞，也可见于其他细胞，无论是单独体外培养或与IL-2、IL-4共同孵育，减少的GR数目未能恢复正常，提示GR数目减少是不可逆的。
其他转录因子的异常 GR与其他转录因子的相互作用在决定GC的反应上很重要。转录因子（AP-1或 NF-κB）可与GR形成复合物，导致GR有效数目减少，使其效应减低。过度表达 AP-1或 NFκB（细胞因子IL-2和IL-4可诱导）可干扰GR的功能[ 8，9，10，14]。
T细胞和细胞因子的异常 现已明确，人类T辅助细胞（Th）分Th1和Th2两型， Th1/Th2细胞相互调节。Th1细胞产生IFN-r和IL-2，主要介导细胞反应；Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-10等，主要参与介导产生抗体、变态反应和嗜酸粒细胞增多。GC抵抗与Th1/Th2类细胞因子表达的调节有关。这种异常的因子表达可降低GR亲和力，从而在炎症局部产生GC抵抗。
4 脓毒血症与糖皮质激素抵抗
在对感染性损害作出反应时，机体会出现一个由许多自动被激活的途径组成的相互影响的网络系统，这些途径包括炎症、凝血、免疫、组织修复、以及伴有GC生成的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活，它们协同作用以消除或控制有害的侵袭，构成宿主的防御反应，同时修复随之发生的任何组织损伤[15-17]。如果宿主的防御反应过于强烈就可能导致器官功能恶化而不是恢复体内平衡。外周产生的TNF-α、IL-1β、IL-6能独立地在某些水平或所有水平上激活HPA轴，HPA轴能够增加ACTH和GC的生成而对应激作出反应[18]。GC在所有水平上都能抑制宿主防御反应的网络系统，保护宿主不致出现过度反应。这种作用可能由于开始时的有害侵袭而延误，因而使防御机制得以激活。在死亡的脓毒症患者中，血浆炎症细胞因子的浓度呈现持久的和过度的增加，血浆ACTH和皮质醇浓度显著升高；同时HPA轴对地塞米松的抑制作用和对CRH与ACTH的刺激作用的反应也有所改变[19，20]。此时尽管有大量的GC存在，但宿主不能利用它们。给脓毒血症引起的ARDS羊模型注入内毒素后尽管皮质醇的浓度显著升高，但GR的最大结合力持续下降；且GR结合力的减低与磷脂酶A2（PLA2）的活性呈负相关[21]。在大鼠脓毒血症休克模型中，RU38486对GC的阻断会加重内毒素血症引起的生理性和病理性改变。在GR被阻断了80%的大鼠中，其PLA2活性明显高于只被阻断了50%的大鼠[22]。晚近的研究表明：过多的转录因子与被激活的GR形成复合物，从而防碍GR与DNA的相互作用以及GC效应元件抗炎活性的表达；过高的细胞因子活性可能通过激活转录因子AP-1和NF-κB而改变GR的功能引起糖皮质激素抵抗。皮质醇与GR结合的这种抑制呈浓度依赖性，去除细胞因子后可以得到恢复[6，8-10，13，14]。脓毒血症病人的单核细胞在体外与IL-2接触会发生糖皮质激素抵抗。此外，TNFα也浓度依赖性地阻断CRH、ACTH对垂体和肾上腺皮质的刺激作用。Briegel J 报道[23]，脓毒血症休克的病人在长期使用氢化考的松时出现的血浆皮质醇下降，在停止治疗后又可恢复到基础水平，这就为脓毒血症休克病人存在糖皮质激素抵抗提供了间接的证据。因此，任何糖皮质激素反应的减低都会同时增加宿主防御反应的强度，且影响临床上发生剧烈炎症时糖皮质激素的疗效。
5 糖皮质激素在脓毒血症治疗中的作用
影响脓毒血症预后包括发生MODS和病死率的最主要因素是宿主过度强烈的全身炎症反应。与HPA轴相关的GC活性，抗炎症细胞因子诸如IL-4、10和IL-1受体拮抗剂，可溶性TNF受体是终止机体过度激烈的防御反应的基本因素，GC不仅能够抑制炎症细胞因子的产生，而且是PLA2、COX-2、NOS基因的自然抑制剂，而且还能减少前列腺素类物质、PAF和NO的产生，此外还对致纤维化作用的粘附分子表达也有抑制作用，并能影响维持正常血压的关键性调节系统的功能[7，15-17]。因此，GC在治疗脓毒血症时应有积极的作用。
40年前的一项调查发现大剂量氢化可的松冲击治疗无益于脓毒血症的预后，甚至认为有害，近30年来药理剂量的GC治疗一直在进行，却也有类似结论。Briegel J[24]最近进行了一项研究，40例患者分成两组；治疗组用氢化可的松100mg/kg/30min负荷剂量后减为0.08mg/kg/h，持续6天。结果血液动力学改善明显，但死亡率无差异。Sprung等[25]报道随机接受MPL短期治疗的病人，在研究的第一周可见病情有明显的改善（休克逆转为58%比38%），但是在一周后改善减少。处于应激状态的危重病（特别是脓毒血症和脓毒血症休克）患者血清可的松水平大多升高[18，19]，由于过多的炎症细胞因子可以对内源性GC产生浓度依赖性抵抗，使内源性GC相对不足，不能对脓毒血症休克作出反应或充分反应。补充外源性激素可以抵消靶器官对内源性的可的松失去反应所造成的影响[6，14]。 研究表明[26]，在急性实验性肺损伤和脓毒血症休克的研究中过早停用GC，在临床出现恶化的同时，伴有PLA2和C-反应蛋白的反跳性增高；如果重新开始治疗，又可恢复其疗效，这些指标重新下降。要明显和持久的降低炎症介质在血循环中的浓度，必须延长GC的治疗，并可使抗炎症的细胞因子显著增加过，早停药可能会失去早期取得的疗效。
Meduri GU等[27]总结过去糖皮质激素治疗脓毒血症和脓毒血症休克的成功与失败的经验时，发现有三点主要区别 ：糖皮质激素治疗的剂量与疗程；给药时间；生理反应的改善，研究的终点不同。认为过去在评价GC治疗脓毒血症和脓毒血症休克时，没有以改善生理和生物学方面的指标或持续到疾病消退作为目标，也没有对药代动力学进行过研究，结论必然是局限于GC短期治疗效果。GC在脓毒血症和脓毒血症休克治疗中的应用新观点[6，27]：①治疗时机 以往强调尽早使用，而近期研究多在发病早期常规治疗无效时才开始应用，研究表明，应用血管活性药物大于 72小时的休克患者以MPL治疗可以改善血流动力学改善β受体的敏感性，但提早使用无改善作用，而且在早期感染未得到控制时使用GC容易导致感染加重或扩散。②剂量：以往使用的激素通常用药理或超药理剂量，而目前使用剂量较小。③疗程延长：两周左右，最长可达4周 。
总之，脓毒血症和败血症休克、ARDS病人的死亡主要与持续地释放细胞因子引起过度强烈的宿主防御反应有关；细胞因子的活性过高，可能会由于防碍GC与其受体的结合而在靶器官中引起糖皮质激素抵抗，从而使GC对已经失调的宿主防御反应失去抑制作用；为了充分弥补靶器官对内源性皮质醇失去的反应能力，必须小剂量使用GC，延长其治疗时间。
转自丁香园
激素在脓毒症重的应用共识是：
1 脓毒症病人普遍存在“相对肾上腺功能不全（RAI）”和“激素抵抗”，前者的发病率33~70%，脓毒性休克重更为普遍；
2 相对性肾上腺功能不全是指脓毒症病人的高水平激素分泌并不能有效控制炎症（而不是内分泌阿迪森综合征激素水平的绝对降低），同时由于持续高水平的分泌使肾上腺不能继续有效代偿，最终导致肾上腺功能不全；当然高水平的激素分泌没有形成有效的抗炎效果还与激素抵抗有关；
3 相对性肾上腺功能不全的诊断，个人认为，由于激素在脓毒症中最大的作用是增强或保持心血管系统对儿茶氛胺紧张性的作用，因此，RAI出现后临床表现中“升压药物无效或依赖”可能是所有不典型症状中最突出的表现！实验室诊断没有一致性意见，理论上应该有2部分，第一部分是随机皮质醇测定绝对下降，一般小于18-25ug/dl(换算1ug/dl=27.6mmol/L,皮质醇的生理浓度为10-20ug/dl),但是著名的法国专家annane认为应该大于34ug/dl;第二部分为ACTH刺激试验，经典方法为250ug ACTH静推，测定T0（测试前）,T30（静推30分）或T60（60分）的皮质醇浓杜，如果T30或T60最大值与T0差值小于9ug/dl结合随机皮质醇大于34ug/dl就可以诊断相对肾上腺功能不全，这也是SCCM等的推荐意见，但是也有作者认为250ugACTH试验是生理条件下ACTH分泌的100倍，几乎是极量，有掩盖病情的可能，建议用1ug ACTH试验，但是没有公认的意见，有人反对，有人提倡！
4 对于充分治疗仍需升压药物的脓毒症休克病人应该先给与200-300mg氢考，分4次静脉推注，然后测定皮质醇和ACTH试验，如确诊RAI,继续给予上述激素治疗7天后停药，如果非RAI,则停药。注意截至目前的循症医学证据：生理剂量的激素只能适用于“充分治疗仍需升压药物的脓毒症休克病人”！
5 激素能否用于所有的脓毒性休克？要看今年年底欧洲60个ICU,8个国家进行的CORTICUS试验结果！
有兴趣可以继续聊！ 这是一个好问题。属于危重病医学的热点话题。下面先谈谈我自己的一点认识：
1，糖皮质激素在抗炎、抗休克、免疫抑制方面有很强的作用，但同时有很多的副作用比如加重感染、库欣表现、各系统器官的不良反应。所以说，它是一把双刃刀，临床医生既不能只看到它的优点而一味推崇，也不能因为它的缺点而避讳以耽误抢救时机。
2，作为危重病医学，总是在矛盾中处理问题，去寻求一种平衡。那么对激素的应用也是这样。我们首先要清楚目前矛盾的主要方面在哪？需要首先解决哪个问题？再来评价这时候应用激素能起到什么作用，能给我们解决矛盾带来哪些好处，同时要对它带来的不良反应有所估计，要处在疾病
患者可以承受的范围之内，并做一些预防性的措施。（比如加强应激性溃疡的预防）同时，疾病不段变化，矛盾也在随时转换，我们要加强监测，不段综合评估，适时调整方案。
3，对危重病医学来说，激素应用更大的价值在于其替代治疗，就好比呼吸机、CRRT一样，它是一种器官脏器的支持。那么什么时候哪些疾病会导致肾上腺功能不全或者相对不全，什么手段便于临床医生去判断，又该怎样去实施替代疗法呢，确实也是目前的热点之一。
4，目前循征医学关于激素的应用提到的都是氢化可的松，因为对它的了解最为透彻。但在临床抢救中，大家都在不约而同的使用着甲基强的送龙。这方面还值得进一步去讨论。
5，最后提到的是激素的疗法，包括大剂量冲击（减轻脊髓水肿时候），小剂量维持（替代应用时候），中小剂量短程（减轻毛细血管渗漏时候）等等，大家都有各自的意见。
希望继续交流！请黄老师指导。
关于脓毒症激素应用的相关小知识可以包括：
1 生理状况下皮质醇的分泌为25~40mg,应激状态下为50~100mg不等；
2 目前小剂量激素替代治疗应用剂量为200-300mg,是考虑到应激状态下皮质激素需要量增加的，因此严格的说这不应该叫“生理剂量”，而是略微超过“生理剂量”；
3 正常皮质醇浓度，一般认为10-20ug/dl，其中90%为蛋白结合型，10%为游离型（具备生理效应）,应激状态下皮质醇浓度增加数倍，多发性创伤时可达正常浓度的10-20倍；
4 皮质醇浓度受很多因素影响，研究较多的是机体白蛋白水平，白蛋白水平下降，游离型皮质醇浓度增加。因此尽管某些病人总皮质醇浓度有所下降，但是不一定就能据此认定肾上腺功能不全；
5 由于是“生理剂量”的替代，因此几乎没有副作用；
6 上文txg0724已经描述了糖皮质激素的作用机理：GC在体内主要与糖皮质激素受体（GR）特异结合发挥作用。人类GR基因定位于5号染色体，GR是一种大分子酸性糖蛋白，由一条100kDa和二条90kDa的肽链组成。90 kDa的多肽链称热休克蛋白（HSP）亚单位，其覆盖了DNA结合区。100kDa多肽链包括三个不同功能区,即激素结合区、DNA结合区和免疫原区（也称高变区）。GC以被动扩散方式通过细胞膜，进入胞浆，与胞浆内GR的激素结合区结合，形成GR-GC复合物，同时其上的HSP90亚单位解离，GR的DNA结合区暴露，GR蛋白发生一定的构象变化，GC-GR形成一个同分二聚体的复合物以主动转运方式进入细胞核，与染色体中相应的GC反应成分（GRE)结合。从而启动和调控某些具有一定生物学效应的细胞因子、多肽、酶等基因转录，合成各种特异蛋白，从而产生免疫抑制、抗炎等激素效应。以上任何一个环节发生障碍，就能够发生所谓的“激素抵抗”现象。
7 补充，GR有两种亚型——GRα和GRβ,只有GRα具备与GC 结合的能力。GRβ呈浓度依赖关系抑制GRα与靶基因上的GRE 连接能力,揭示了GRβ能够拮抗GRα介导的GC 生物学效应——GRβ是一种内源性GC 效应的拮抗因子。由此提示,GRβ可能通过与GRα竞争性占位GRE 而拮抗GC 效应的产生。所以激素抵抗的发生与GRβ高表达有关,创伤后高表达的炎症因子能够通过诱导GRβ高表达,导致了继发性糖皮质激素抵抗的发生。
8 目前相对肾上腺功能不全(RAI)的诊断中，法国Annane教授的研究是主流，他认为诊断RAI应该包括随机皮质醇测定（＞34ug/dl）+ACTH测定（△Max＜＜9ug/dl）;美国的Maike认为仅测定随机皮质醇即可：随机＜25ug/dl；1ug ACTH和/或250ug ACTH ＜25ug/dl。
9 Maike教授的ACTH试验做法是先测定基础皮质醇浓度，之后静推1ug ACTH，30-60分后测定第二次皮质醇浓度，1小时后静推249ug ACTH,30-60分后测定第三次皮质醇浓度。指标判断均以上述实测值为依据，不考虑与基础值的差值。据Maike认为根据基础值、1ug和250ugACTH测定值，有助于判断：原发性肾上腺功能不全、相对性肾上腺功能不全、ACTH抵抗、激素抵抗和排除肾上腺功能不全，这倒是比较先进！ 不过也有作者认为1 ug和250ug ACTH至少应该相差4小时。 本人想从另一个方面来看待这个问题，或许更为简单。
首先，可以肯定的是，危重病人（不一定都是败血症或脓毒败血症之类的疾病）是由于相应病因所导致的严重的应激反应（stress response）,从内分泌角度来看，会产生一系列神经内分泌代谢的急剧变化，在病理生理学上分为：警觉期（以交感肾上腺素兴奋为主，和部分性下丘-垂体-肾上腺皮质兴奋）、抵抗期（下丘-垂体-肾上腺皮质兴奋兴奋为主）和衰竭期，上述战友所讲的糖皮质激素抵抗就主要发生在抵抗期。从生理学上来看，早期的糖皮质激素对机体有一定的保护作用，而中晚期则与患者的进行性衰竭有密切关系。
其次，从免疫学层面来看，危重病人（同样，不一定都是败血症或脓毒败血症之类的疾病）通常可以表现为所谓的全身性炎症反应综合征（SIRS），根据美国胸科协会和美国危重病医学会（ACCP/SCCM）的诊断标准，具有下列2项或者以上者可以诊断SIRS：①体温38℃以上或低于36℃；②心率大于90次/分；③呼吸大于20次/分，或PaCO2小于32mmHg; ④WBC大于12000个/mm3,或小于4000/mm3。这些指标可以出现于应激反应分期的任何阶段，随应激反应的继续发展，以上指标将更加明显。
再次，就败血症尤其是内毒素性败血症的基础和临床研究也发现了上述特征，不仅如此，还在80年代中晚期，我曾详细地阅读过国外的一本专著，即“The clinical aspects of endotoxin shock in internal medicine”,该书详细的总结了糖皮质激素对中毒性休克的一系列有矛盾的研究结论，这与我们多年来在临床危重病人抢救中的观察类似，即对有些病人有一定疗效，而对于其他人则没有效果或效果不明显。今天当我们明白了有关应激反应和SIRS发病机理后才真正明白这个问题，即糖皮质激素对于相当于应激反应警觉期时候用药可能对病情控制有帮助。
因此，总上所述，糖皮质激素在危重病人中的使用应该区别对待。
[Hidden Post:5]
向大家推荐《中国危重病急救医学》2005年4月第17卷第4期241-243页由崔娜综述的《糖皮质激素在严重感染和感染性休克中的应用》一文能给各位大侠带来帮助。
复杂的生命过程中,各种来源的刺激(包括寒冷、疼痛、感染、创伤以及低血压等)超过一定阈值时,都将激活机体产生应激反应,出现下丘脑垂体肾上腺(hypothalamicpituitaryadrenal,HPA)轴的激活,使促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)的释放以及血中皮质醇水平增高,这是机体适应和抵御疾病、维持内环境稳态和各系统器官功能正常的重要保证。即使是轻度的肾上腺皮质功能不全(AI),也将导致应激宿主的迅速死亡。然而,有文献报道,相对性肾上腺皮质功能不全(relativeadrenalinsufficiency,RAI)在危重病患者中的发生率为30%,在严重感染和感染性休克患者中甚至高达50%～60%,不经治疗的RAI患者病死率明显升高。因此,很多研究者在不断探索和评价严重感染和感染性休克中糖皮质激素所发挥的重要生理作用以及AI产生的机制,希望通过激素替代给予及时治疗,这对改善严重感染和感染性休克等危重病患者预后有重要意义。
1 糖皮质激素的生理作用
糖皮质激素是维系生命的重要活性介质和机体应激反应的基本组成部分。生理情况下,糖皮质激素具有维持循环功能稳定的作用。严重感染和感染性休克时,糖皮质激素释放增加,进一步诱导心肌细胞Na+K+ATP酶活性,提高肾上腺素能受体基因的转录和表达;抑制诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)活性、减少一氧化氮(NO)过量生成,促进循环功能的恢复和稳定。同时,糖皮质激素还是体内重要的“升糖”调节激素之一,在机体代谢底物严重匮乏时,通过有效提高血糖水平,增加糖向组织细胞内的转运,提高能量供给,满足代谢需要。炎和免疫抑制作用是糖皮质激素的根本特性。糖皮质激素通过作用于核转录因子κB(NFκ抑制多种细胞因子如白细胞介素1β(IL1β)、IL2、IL3、IL6、肿瘤坏死因子(TNF)、γ干扰素(IFNγ)和缓激肽、血清素、组胺等炎性介质合成,减少由内皮磷脂系统激活产生的花生四烯酸和血小板活化因子,降低内毒素诱导粒细胞趋化和黏附效应,在一定程度上增强某些抗炎介质如IL1受体拮抗物、TNF受体融合蛋白、IL10活性。这种抗炎和免疫抑制作用限制了早期炎症细胞的普遍激活,阻断了炎症的“瀑布样”链锁反应〔5〕,有效减少了自身组织在机体扩大的应激反应中所受炎性介质“双刃剑”的损伤,使机体对应激耐受性大大增强,为炎症和感染的最终控制提供了宝贵机会。
2 RAI
HPA轴是人体内分泌系统的中心轴体之一,能合成释放激素、细胞因子、神经递质、神经调质等数十种活性物质,是人体功能正常进行的基本保障。健康人群血皮质醇水平约为138.0～662.4nmol/L,但在严重感染和感染性休克等较强的应激因素作用下,机体的反应强烈,HPA轴功能状态发生了显著改变,皮质激素的代谢和利用受到严重影响〔6〕,血皮质醇水平波动在154.6～11040.0nmol/L之间,范围明显增大。这种炎性介质和血皮质醇水平的“平行变化”以及靶器官不能对现有糖皮质激素充分利用的现象被称为“充足的饥饿状态”(starvationinplenty),即RAI。RAI是机体在严重感染和感染性休克时代偿不足的被动表现,与AI的产生机制、诊断方法和治疗意义大相径庭,其概念的提出,在激素研究领域中具有重要意义。
2.1 RAI的产生机制:神经内分泌免疫系统网络形成的闭合环路中,存在复杂的反馈调节机制。在刺激信号的作用下,机体产生多种炎性介质,如IL1α、IL1β、IL6、TNFα,一方面激活HPA轴,促进ACTH和糖皮质激素的释放,另一方面表现出对HPA轴功能的抑制效应。例如,IL6的缓慢增加可以减缓ACTH释放;TNFα不仅能抑制垂体对促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的反应,还能降低ACTH、血管紧张素 对糖皮质激素合成的促进作用。同时,越来越多的资料证实,炎性介质可以影响激素受体的表达和功能,诱导转录活化蛋白1(transcriptionactivatedprotein,TAP1)和NFκB过度表达,导致皮质激素受体抵抗(corticosteroidreceptorresistance,CRR)现象的出现。研究显示,IL1、IL2、IL6和TNF可以降低激素受体的敏感性;IL2、IL4可使激素受体的亲和性大大下降。
2.2 RAI的诊断方法:严重感染和感染性休克时,炎性介质与HPA轴、激素受体之间复杂的相互作用使临床上难以判断满足机体应激反应的“正常”激素水平,寻找准确、可行的评价方法已成为RAI诊断迫切需要解决的关键问题。由于不能有效评价糖皮质激素的细胞功能,ACTH刺激试验是目前临床应用最广泛的测定肾上腺皮质功能激发试验。传统方法是记录基础血皮质醇浓度后静脉推注ACTH250μg,观察给药前和给药后30及60min的血皮质醇水平。如刺激后峰值浓度<496.8nmol/L,或较基线增加幅度<248.4nmol/L,则可诊断AI存在。但我们认为,将上述试验标准直接应用于危重病患者可能存在以下问题:
1.传统试验中,ACTH的刺激剂量大于正常人体最大应激水平100倍以上,可能会导致受试人群的漏诊率明显增加。因此,有人建议将ACTH刺激剂量减为1～2μg,称之为低剂量(lowdose,LD)ACTH刺激试验,并有临床试验证实,LDACTH刺激试验与前者相比,具有更好的敏感性。
2.严重感染和感染性休克时,宿主应激反应强烈,将496.8nmol/L作为临界值不能体现机体病理状态下的供需平衡。也有文献提出,将690.0nmol/L定为严重感染和感染性休克等危重患者血中皮质醇浓度的最低阈值可能对临床工作有更大的指导意义。3ACTH刺激后血中糖皮质激素水平的增量(Δmax)仅代表肾上腺皮质对ACTH的反应能力及储备功能，严重感染和感染性休克时,肝脏代谢能力下降、血浆结合蛋白减少以及CRR导致的糖皮质激素代谢和利用障碍,使Δmax与机体激素水平相关性消失,不足以诊断RAI的存在。最后,ACTH刺激试验只能反映肾上腺皮质的功能状态,对于HPA轴功能受损的严重感染和感染性休克患者,我们更关注HPA轴的整体功能水平,这是试验本身所欠缺的。
2.3 RAI的临床意义:严重感染和感染性休克是宿主应激反应的一个发展阶段,RAI是对这个特殊阶段中机体病理生理反应和神经内分泌免疫系统功能状态更为准确的描述和判断,寻求临床可行的诊断方法,以“早期目标性治疗”(earlygoaldirectedtreatment,EGDT)为指导思想,及时给予激素替代治疗,对改善患者预后意义重大。
3 糖皮质激素的临床应用
在严重感染和感染性休克中是否应用糖皮质激素是近半个世纪以来人们一直争论的话题。早在20世纪50年代,就有应用糖皮质激素可以改善全身严重感染患者预后的报道。基于动物实验和Schumer等〔15〕的早期临床研究结果,在70年代末和80年代初,人们就开始“早期”(诊断后24h内)、“短程”(<24h)、“大剂量”(甲基泼尼松龙30mg/kg,每4～6h1次)应用糖皮质激素治疗感染性休克。但是,在随后的多中心、前瞻、随机、对照临床试验中没有看到这一治疗原则对严重感染和感染性休克患者的预后有任何改善。于1998年和1999年,Bollaert〔16〕和Briegel等〔17〕分别在各自进行的临床试验中证实,应用生理剂量糖皮质激素可改善血管活性药物依赖的感染性休克患者血流动力学状态。这两项试验结果重新鼓起了人们研究激素的勇气和热情。2000年,Annane等〔18〕应用传统的ACTH刺激试验指标评价感染性休克患者的肾上腺皮质功能,提出了RAI概念及其诊断标准,为补充外源性糖皮质激素纠正RAI、从而改善感染性休克患者预后提供了又一理论依据。2002年,一项入选299例患者的大型多中心临床试验结果显示,小剂量(氢化可的松50mg,每6h1次+氟氢化可的松50μg,每日1次)、长疗程(7d)补充糖皮质激素可以降低严重感染和感染性休克RAI患者的28d病死率和对血管活性药物的依赖性〔19〕,验证了上述观点的正确性。
以循证医学为基础的严重感染和感染性休克治疗指南于2003年进行了重新修订,其中关于应用糖皮质激素的建议如下〔20〕:适用于确诊感染性休克,经充分液体扩容后仍依赖血管活性药物维持循环的患者,进行ACTH刺激试验之前可应用地塞米松,并根据试验结果继续激素替代治疗〔用氢化可的松200～300mg/d加用(或单用)氟氢化可的松50μg/d〕,连用7d或停止应用激素。如未能进行ACTH刺激试验,建议根据患者的临床情况给予上述激素替代治疗,待病情好转后酌情减量。不建议用于感染性休克以外的患者,对于AI或既往长期服用激素治疗的患者,可根据用药史进行治疗。
虽然在严重感染和感染性休克的危重患者中针对RAI补充生理剂量糖皮质激素进行替代治疗有充足的理论依据和良好的治疗效果,但在临床应用中还存在一些问题有待解决:
1。受益人群:通过传统ACTH刺激试验定义RAI诊断标准的尝试在激素研究中具有重要指导意义。但由于受试群体的特殊性,简单套用试验可能存在的问题尚需进一步临床试验寻找“补丁”进行完善,确定受益亚组人群是进行糖皮质激素替代治疗的根本前提。
2。治疗方案:“小剂量”、“长疗程”是糖皮质激素替代治疗原则的定性描述,进行大规模的临床试验确定激素治疗的“最适种类”、“最适剂量”和“最适疗程”,实现治疗方案的量化和具体化是进行糖皮质激素替代治疗的重要基础。
3。评价指标:到目前为止,临床试验只能从回顾的角度评价激素替代治疗的效果。严重感染和感染性休克患者的病情危重,需要相关性好、临床查询便利的参数指标在治疗过程中给予滴定式指导。广泛结合血流动力学、氧代谢等研究领域的相关理论,是寻求评价指标的最佳途径。应激反应是机体普遍存在的生理现象,严重感染和感染性休克是其发展过程中程度较为严重的代表,正常的HPA轴功能和糖皮质激素的代谢利用作为机体产生应激反应、抵御外界刺激的基本元素之一,其重要性不容忽视。深入理解神经内分泌免疫系统在上述过程中的作用机制和代偿策略并应用于临床,必将推动危重病医学各个研究领域进一步迅猛发展。
作者简介:崔娜(1976),女(回族),吉林省长春市人,硕士研究生,医师。
作者单位:100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院加强医疗科
页:
[1]
