ARB对心、肾靶器官保护作用机制的新认识
高血压患者有更高的心血管事件发生率已是众所周知,近年来,LIFE、RENAAL等大量临床试验证明,阻断肾素血管紧张素系统(RAS)药物对于降低心血管事件的发生率有特殊益处,表现为此类药物比其他类抗高血压药物更有效(图1)。值得一提的是,在这些对比性的临床试验中,血压降低的程度在两组之间并无明显差异,由此提出:为什么在同等的降低血压背景下使用阻断RAS的药物对心脏和肾脏等靶器官有更好的保护作用?诚然,全面而清楚地说明其中机制还有待进一步研究,但普遍的认识是:在高血压患者中,心血管或肾脏事件实际上是器官结构重塑的结果,而RAS,特别是局部RAS在这个结构重塑的过程中起着重要作用,因此阻断RAS可获得更理想的靶器官保护效果。器官结构重塑是一个非常复杂的过程,简单地说即器官的结构在物理、生物、化学等环境改变的情况下,为适应新的情况发生了改变。在这个过程中,常常出现某些细胞的增生、肥大、纤维化和部分细胞凋亡等情况。有大量细胞因子、生长因子及血管活性物质也参与了上述结构重塑的过程,这些因子的复杂作用一定时期内可帮助已损伤细胞在某种程度上得以修复,但过度肥大的心肌细胞,过度增生的细胞外基质组织和过多的新生血管最终将心功能引向负性结果。现已知,RAS,特别是局部生成的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),在上述过程中起了非常重要作用。
局部AngⅡ表达过量是心脏重塑分子基础之一
RAS包括系统性和局部性两大部分。系统RAS的产生途径和功能已广为熟知,除此之外,AngⅡ还可在特殊部位产生,并对自身或邻近细胞或组织产生作用(即自分泌或旁分泌作用),此即局部RAS。局部RAS主要参与组织的修复及结构重塑,近年来已发现许多器官中(如心脏、肾脏、周围血管、肾上腺、中枢神经,脂肪组织甚至胰腺)存在局部RAS。
心脏局部RAS有如下特点:①RAS各组分都能在心脏中检测到;②在高血压、冠心病及心衰时心脏中的局部RAS可被激活;③局部形成的AngⅡ可使受损的心功能进一步恶化;④冠脉病变时,心脏局部RAS参与了心肌或纤维母细胞的增生或肥大及其他与炎症有关的过程;⑤心脏局部RAS还参与了心脏离子通道结构的重塑过程,从而导致房颤等心律失常。
主动脉和冠状动脉窦中血管紧张素的梯度,代表了心脏直接合成的AngⅡ量。有学者检测了76例有不同程度心力衰竭患者的AngⅡ,发现AngⅡ水平显著高于正常对照者,而且升高的程度随着心力衰竭严重程度而更明显,证明心功能减退是导致心脏AngⅡ产生过多非常关键的原因之一。应用分子生物学方法也同样可检测到,在心力衰竭患者的心脏中,血管紧张素原、血管紧张素转换酶(ACE)、胃促胰酶和AngⅡ受体等基因的表达均较无心衰者明显高。此时局部经ACE和非ACE途径(胃促胰酶、肽链内切酶)产生的AngⅡ均显著增加,由于心脏内非ACE途径的比例高达80%,因此使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)阻断局部过度活跃RAS的作用有限,而血管紧张素受体拮抗剂(AR可阻断任何途径产生的局部AngⅡ,在阻断局部RAS方面可能更有优势。
Neri等从46例心绞痛患者的心肌活检标本中检测到,多种细胞因子和趋化因子[包括白细胞介素(IL)-6 、肿瘤坏死因子(TNF)-α、肿瘤生长因子(TGF)-β、一氧化氮合酶(iNOS)和单核细胞趋化蛋白(MCP)-1]均有过度表达,这些因子均是在局部AngⅡ活化后被激活的。不稳定型心绞痛患者的这一现象较稳定型心绞痛患者更明显,这也从另一角度说明,AngⅡ的过量表达可能是导致心脏结构重塑及相关临床表现的分子生物学基础。
有学者将血管紧张素原转染到心肌细胞,使心脏局部RAS高度活跃,此时全身的肾素和AngⅡ并无改变,6周后即可看到心肌细胞明显肥大,同时伴纤维细胞明显增多。12周后,这些动物的心脏结构出现明显障碍,最早表现为向心性,最后为严重离心性心脏肥大。这再次证明心脏局部RAS过度活跃可导致心肌结构的明显改变,进而导致心肌或纤维母细胞的增生或肥大。
除心肌和纤维细胞的增生、肥大外,心肌细胞凋亡也是心脏结构重塑过程中重要的驱动因素,应用微量泵给实验动物持续注射AngⅡ后动物心肌细胞可出现明显凋亡,但给这些动物使用氯沙坦后凋亡细胞数量明显减少,因此,ARB减少心肌细胞凋亡是其有效逆转心脏结构重塑机制之一。
ARB可预防房颤发生
RAS对心脏结构重塑影响的另一方面是参与了心脏节律的重塑。在LIFE试验中,在降压疗效相当的情况下,氯沙坦组房颤发生率比阿替洛尔组低33%;在另一项试验中,在降压疗效相当的情况下,氯沙坦组房颤复发率显著低于氨氯地平组,而且随着剂量增加两组差异愈加显著(图2)。这提示,阻断RAS对心脏节律改变,特别是预防房颤的发生和复发也有一定益处。
房颤的发生或复发牵涉到一系列非常复杂的病理生理过程,包括心脏结构的重塑和诸多与心脏各部位兴奋调节、传导有关系的电生理基础改变。最近MacKin等报告,在心脏肥大细胞中有很多含有肾素的肥大细胞,它们的分布与心肌中交感神经末稍紧密相邻,因此,在某种情况下(如缺血再灌注),这些肥大细胞中肾素颗粒可立即释放,就近促使AngⅡ生成,并立即作用在其周边交感神经末稍上的AngⅡ1型(AT1)受体,从而造成明显节律障碍。这些过程并未通过ACE介导,因此ARB的阻断作用可能更有效。应用基因工程制造出心脏肥大细胞缺乏的小鼠在缺血再灌注时不会出现严重心律不齐,使用稳定肥大细胞的药物、阻断肾素受体的药物或氯沙坦的代谢产物EXP 3174,都可缓解缺血再灌注造成的心律失常。这些试验均证实,心肌局部产生的AngⅡ可导致严重心律失常,ARB可通过阻断局部AngⅡ的作用而改善心脏节律重塑。AngⅡ除可直接刺激交感神经末稍外,还通过丝裂原型的蛋白激酶致纤维组织增生,并促进心肌的钙流增多,这些也都可能与房颤的发生或复发有关,而氯沙坦减少房颤发生的作用显然是因为其对AT1受体的有效阻断使上述过程减弱的结果。
ARB对糖尿病肾病的影响
糖尿病肾病是导致慢性肾功能衰竭的重要疾病。诸多临床试验证实,ARB对2型糖尿病不同时期肾病的发生、发展都有独特的好处,证明肾脏局部RAS过度活跃与本病发展有密切相关。
肾脏局部RAS有下列特点:①浓度非常高,在肾间质的浓度甚至超过血浆浓度近1000倍,这些局部AngⅡ参与了血流动力学、水电酸碱平衡等诸多肾脏功能的调节;②肾脏局部RAS在异常葡萄糖代谢及肾小球内压力增高时所造成的牵张性刺激下被活化;③肾脏局部产生的AngⅡ可直接导致系膜细胞和足突细胞的损害,促进蛋白尿的形成,系膜细胞增生及小管上皮细胞表型的改变,最终会导致小球硬化和小管间质纤维化等。
体外培养的系膜细胞、足突细胞或近端肾小管上皮细胞上清液中AngⅡ或血管紧张素原水平,会随着培养液中葡萄糖浓度的增高而明显升高,证明这些细胞有局部RAS且可产生AngⅡ。另外,当肾小球内压力增高造成机械性牵张刺激时,也可刺激系膜和足突上皮细胞产生AngⅡ,后者就近作用于该处。在糖尿病肾病时,由于肾脏入球小动脉对血压改变的适应性调节功能出现明显障碍,致使入球小动脉持续扩张,这样,肾小球内血压显著增高,由此所形成的牵张刺激不但使系膜和足突细胞AngⅡ及AT1受体高表达,还会损伤再生的细胞周期调节蛋白,从而在导致增生障碍的同时,破坏黏附在基底膜上的a1β3整合素,使足突上皮细胞从基底膜脱落。上述作用的综合结果便会使足突上皮细胞数目明显减少,进而导致蛋白尿及肾小球硬化等。由于肾脏局部RAS在肾病,特别是糖尿病肾病的发展中起到如此重要的作用,且该系统的兴奋不仅受传统因素影响,还与肾内压力和异常糖代谢等有关,因此在有肾病的情况下,降压标准尤其严格,阻断局部RAS所需药物剂量显然应较大,例如使用氯沙坦100 mg有助于更好地阻断局部过度产生的AngⅡ,从而有效降低蛋白尿和发展为终末期肾病(ESRD)的危险。
小结
局部RAS在心脏和肾脏结构重塑过程中均起着非常重要的作用,ARB类药物除可阻断系统RAS有效降低血压外,还可通过阻断局部RAS,特别是抑制局部过度产生的AngⅡ,更有效逆转组织结构重塑。因此与其他抗高血压药物相比,ARB具有对心脏和肾脏等重要靶器官超越降压以外的独特保护作用。
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