心力衰竭
肾素血管紧张素醛固酮（RAA）系统在人体中发挥调节多种生理功能和病理反应的重要作用。慢性心力衰竭时RAA系统处于持续、异常的激活状态，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮生成过多，导致各种有害的生物学后果。因此，采用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和醛固酮受体拮抗剂，阻断或削弱RAA系统的活性，是治疗慢性心力衰竭的主要策略之一。1 ACEI在心力衰竭患者中的应用
1.1 作用机制
ACEI抑制血管紧张素转换酶（ACE）后，至少通过3种机制发挥治疗效益。首先，ACEI通过阻断AngⅠ转换成AngⅡ，显著降低了循环中和组织中的AngⅡ水平，从而减轻了AngⅡ收缩血管，刺激去甲肾上腺素释放，刺激血小板聚集，促进心肌细胞肥厚等病理饔谩Ｆ浯危?SPAN lang=EN-US>ACE被抑制后血浆缓激肽浓度增高，具有扩张血管，保护血管内皮功能的效益。第三，AngⅡ生成减少后，AngⅠ会更多地转化成为Ang 17，后者可拮抗AngⅡ的心血管毒性作用［1］。
1.2 临床试验
ACEI治疗慢性心力衰竭的临床试验至少有30多项，结果几乎完全一致。例如北斯堪的那维亚依那普利生存协作研究（CONSENSUS）观察253例心功能Ⅳ级的严重心力衰竭患者［2］，依那普利治疗6个月使总死亡率下降40%（ P =0.002）。左室功能异常治疗研究（SOLVD－T）入选2 569例轻、中度心力衰竭患者（大多数为心功能Ⅱ或Ⅲ级），平均随访41个月［3］，依那普利治疗使总死亡率下降16%（ P =0.003 6）。Garg等［4］汇总分析32项随机临床试验，共7 105例患者，其中3 870例接受各种ACEI治疗，3 235例接受安慰剂治疗。结果显示，ACEI组总死亡率降低23%（ P ＜0.001），死亡或心力衰竭恶化住院的合计发生率降低35%（ P ＜ 0.001）。进一步分析显示［5］，ACEI短期治疗即有效，长期治疗仍然有效，且其效益与患者的年龄、性别、是否使用利尿剂、阿司匹林或β受体阻滞剂等均无关。
1.3 适应证及治疗地位
ACEI是当代慢性收缩性心力衰竭治疗的基石和首选药物［6］，其效益确凿无疑，表现为降低死亡率，减少再住院率，减慢心力衰竭的进展和改善生活质量。因此，所有左室收缩功能异常的患者，不论是否有心力衰竭的临床表现，都必须长期使用ACEI，除非有禁忌证或者不能耐受。
1.4 应用要点［7］
（1）心力衰竭患者一旦明确诊断，应尽早开始ACEI治疗。
（2）使用在随机临床试验中证实有效的ACEI及其剂量方案（表1）。
（3）从小剂量开始治疗，每隔2周将剂量翻倍（无症状左室功能异常、轻度心力衰竭、高血压和住院患者可较快地上调剂量）。
（4）力争达到目标剂量，或患者能够耐受的最大剂量，然后长期维持治疗。
表1 治疗慢性心力衰竭的ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗剂及其剂量［7－9］
起始剂量 目标（最大）剂量
卡托普利 6.25 mg,tid 50~100 mg,tid
依那普利 2.5 mg,bid 10~20 mg,bid
赖诺普利 2.5~5 mg,qd 30~35 mg,qd
雷米普利 1.25~2.5 mg,qd 5 mg,bid 或10mg,qd
群多普利 1 mg,qd 4 mg,qd
坎地沙坦 4~8 mg,qd 32 mg,qd
缬沙坦 20~40 mg,bid 160 mg,bid
螺内酯 12.5~25 mg,qd 25 mg qd或25 mg bid
依普利酮 25 mg,qd 50 mg,qd
1.5 问题与展望
1.5.1 不良反应及禁忌证：ACEI的不良反应包括咳嗽、低血压、高钾血症、肾功能恶化和血管性水肿。ACEI的绝对禁忌证为妊娠妇女、双侧肾动脉狭窄及血管性水肿病史；相对禁忌证有低血压［收缩压＜90 mm Hg（1mm Hg=0.133 3 kPa）］、高钾血症（＞5.5 mmol/L）、血清肌酐显著增高（＞265.2 μmol/L）、左室流出道梗阻、严重心力衰竭伴低钠血症等。育龄期妇女虽可使用ACEI，但若发现怀孕或可能怀孕，应立即停药。
1.5.2 ACEI的组织ACE亲和力问题：基础研究显示，90%以上的ACE存在于组织之中，不同ACEI与大鼠心脏组织匀浆中的ACE结合的强度存在差异。一些作者据此炒作“组织型ACEI”的概念。笔者认为，组织匀浆与人体活细胞有很大不同，“组织型ACEI”疗效优于“非组织型ACEI”的说法从未得到过证实［10］。因此，临床上仍然应该依据临床试验结果来选用ACEI。
1.5.3 挑战与展望：ACEI治疗慢性心力衰竭的首选药物地位曾经两度受到冲击。首先，ARB曾经试图取代ACEI，但未能成功（详见下节）。其次，ACEI和β受体阻滞剂究竟何者先用更为合理也是人们很感兴趣的问题。在第三次心功能不全比索洛尔研究（CIBIS Ⅲ）中，1 010例老年慢性心力衰竭患者随机分组，先用比索洛尔或依那普利治疗6个月，然后合用两药18个月。结果显示，两组的临床效益相似［11］。因此在大多数患者中，似乎没有必要改变目前先用ACEI，后用β受体阻滞剂的给药顺序。在今后相当长的一段时间内，ACEI仍将维持其治疗慢性心力衰竭的首选药物地位。
2 、ARB在心力衰竭患者中的应用
2.1 作用机制
AngⅡ必须与受体结合才能发挥作用，目前已知的AngⅡ的生物学作用几乎都通过血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1）调节。现有ARB均为选择性的AT1受体拮抗剂，因此能阻断经AT1受体介导的AngⅡ的病理生理作用。此外，AT1受体被阻断后，血浆中的肾素和AngⅡ水平增高，大量AngⅡ更多地作用于血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2）。AT2受体的生理效应尚不完全清楚，可能具有抗增生、扩张血管和促进凋亡等作用。因此有专家认为，ARB治疗的效益部分来自于对AT2受体的刺激［12］。但也有研究发现，长期刺激AT2受体可能会引起刺激生长、促发炎症和抗血管生成等不良后果［13］。
与ACEI不同，ARB治疗不增高缓激肽水平，从而减少了咳嗽和血管性水肿的发生率，但也因此而缺乏缓激肽浓度增高所带来的效益。
2.2 临床试验
ARB问世之初，有人认为它可取代ACEI。但是在直接比较两类药物疗效的氯沙坦心力衰竭生存研究（ELITE Ⅱ）中［14］，氯沙坦组的总死亡率和心脏猝死发生率均稍高于卡托普利组，尽管差别没有达到统计学显著意义。
在缬沙坦心力衰竭试验（Val－HeFT）中［15］，缬沙坦组的总死亡率与安慰剂组相同，但死亡和病残联合终点事件发生率显著降低（－13%， P =0.009）。在坎地沙坦降低心力衰竭死亡率病残率研究（CHARM）中［16］，那些不能耐受ACEI的心力衰竭患者，在接受坎地沙坦治疗33.7个月后，主要终点事件（心血管病死亡或心力衰竭住院）的发生率比安慰剂组降低23%（ P =0.000 4）。因此，缬沙坦和坎地沙坦有益于不能耐受ACEI治疗的慢性收缩性心力衰竭患者［17］。
Val－HeFT试验和CHARM试验还显示［15,18］，在左室收缩功能异常的慢性心力衰竭患者中，ARB和ACEI合用有可能进一步减少心血管病事件。
2.3 适应证及治疗地位
（1）不能耐受ACEI治疗的有症状慢性心力衰竭患者，推荐用ARB来替代。
（2）临床试验证实有效的ARB为缬沙坦和坎地沙坦（表1）。
2.4 应用要点
ARB用于心力衰竭时的起始剂量、上调和维持治疗方案，与ACEI相似。
2.5 问题与展望
（1）不良反应及禁忌证：ARB的常见不良反应为低血压、高钾血症和肾功能恶化。ARB很少引起咳嗽，血管性水肿发生率低于ACEI。
（2）ARB的主要适应证是由于咳嗽而不能耐受ACEI的患者。使用ACEI后发生血管性水肿的患者如拟改用ARB，必须十分谨慎。
（3）已经接受ACEI等常规药物治疗而仍有明显症状的心力衰竭患者，可以考虑加用ARB。但这种做法还没有在临床上普遍应用。
（4）ACEI、ARB和β受体阻滞剂能否联合使用 ELITE Ⅱ试验和ValHeFT试验曾经提示，氯沙坦或缬沙坦与ACEI和β受体阻滞剂合用会增高死亡率［14,15］。但是在评价坎地沙坦疗效的CHARM试验中［18］，3类药物合用能进一步降低主要终点事件的危险，从而初步消除了人们对这3类药物联合使用的担心。
3 醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭患者中的应用
3.1 作用机制
醛固酮有独立并且相加于AngⅡ的对心脏结构和功能的不良作用，如引起内皮功能异常、血管炎症和心肌纤维化等。心力衰竭患者长期使用ACEI时，一度降低的血浆醛固酮水平常常会重新升高，出现所谓“醛固酮逃逸现象”。此外，其他途径如低钠或促肾上腺皮质激素等也能增高醛固酮水平。因此，在ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂，有助于进一步抑制醛固酮的有害作用。
3.2 临床试验
随机螺内酯评价研究（RALES）对1 663例严重心力衰竭患者随访24个月［19］。与安慰剂组相比，螺内酯组的死亡率降低30%，心脏病死亡率降低31%，心力衰竭恶化致死率降低36%（均 P ＜0.001）。依普利酮急性心肌梗死后心力衰竭的效益和生存研究（EPHESUS）的研究对象为急性心肌梗死后有左室收缩功能异常的患者（其中90%有心力衰竭症状），平均治疗16个月［20］。结果显示，依普利酮组的死亡率比安慰剂组降低15%（ P =0.008），心血管病死亡或心血管病住院的总发生率降低13%（ P =0.002）。
3.3 适应证及治疗地位
（1）在已经使用ACEI、β受体阻滞剂和利尿剂的严重心力衰竭患者（心功能Ⅲ~Ⅳ级）中，加用醛固酮受体拮抗剂能提高生存率和降低病残率。
（2）在已经使用ACEI和β受体阻滞剂的心肌梗死后心力衰竭患者中，加用醛固酮受体拮抗剂能提高生存率和降低病残率。
3.4 应用要点
适应证明确、血钾＜5.0 mmol/L和血清肌酐＜221 μmol/L的患者，可给予小剂量螺内酯（12.5~25 mg/d）或依普利酮（25 mg/d）。3 d后复查血钾和肌酐，1周后再查，以后至少每月复查1次。1个月后若患者仍有症状而血钾正常，螺内酯或依普利酮的剂量可增加到50 mg/d（表1），并继续密切观察血钾和肌酐水平。如果血钾增高至5.0~5.5 mmol/L，药物剂量减半；＞5.5 mmol/L时考虑停药。
3.5 问题与展望
RALES试验的结果发表之后，心力衰竭患者的醛固酮受体拮抗剂使用率迅速增高。但是高钾血症的发生率也显著增加，成为限制醛固酮受体拮抗剂使用的主要因素［21］。最新的观点是，醛固酮受体拮抗剂只能用于经过选择的心力衰竭患者，且使用时应避免或减少钾盐摄入，密切监测血钾和肌酐水平。
ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂3类药物联合使用的效益和安全性均缺乏研究，目前不能推荐。
［ 参 考 文 献 ］
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