药物发现与药物设计：中国率先进入虚拟时代
药物发现与药物设计：中国率先进入虚拟时代义勇军
有几个朋友讲，现在国内流行一种说法，即所谓的药物开发最主要的就是药
物分子的设计；而药物设计的核心是计算机模拟药物分子与靶标蛋白的相互作用。
于是，药物发现与设计似乎只要用计算机模拟一下就可以解决问题了。因为这个
明显外行的说法在社会上已经给很多人（包括一些基金管理机构）造成了认知上
的错觉，所以我觉得很有必要就计算机模拟在药物研发的几个环节（包括靶标验
证、先导化合物的发现及优化等方面）中的作用说几句。
1． 计算机模拟对药物靶标的验证有用吗
当病灶出现时，生物体内某些酶的表达就会高于正常值。按目前的处理方法，
抑制这些酶的非正常表达就可能成为治疗病灶的手段。因此，这些酶就有可能是
药物靶标了。这是目前选择靶标的基本思路。由于对病因研究的不完善，在靶标
的选择上还存在着一些困难。有时侯是这些酶的非正常表达直接导致了病灶的出
现。这时侯，选择这些酶为药物靶标就有可能达到治疗病灶的目的。但在很多时
候，这些酶不但不是病灶的原因，而且还是生物体用于平衡病灶的工具。此时若
用这些酶的抑制剂来治疗疾病不但不会有治疗效果，而且还会导致治疗方向的错
误，至少会延误治疗先机。因此，在进入临床前必须对所设定的靶标进行验证。
虽然目前的一些手段可以部分解决靶标验证的问题，但药物靶标的最有效验证是
药物进入临床试验并对人类的相关疾病有明显的治疗效果。对于这个靶标验证问
题，到目前为止，计算机还没有办法来协助解决，更不用说直接解决了。所以，
可以说计算机模拟对药物靶标的验证没有什么作用。
2． 计算机模拟对药物分子的筛选有用吗
在靶标经过初步验证确定之后，科学家希望先通过潜在的药物分子与靶标的
相互作用来筛选确定先导化合物。然后围绕着先导化合物进行结构优化，使药物
分子的生物活性及对靶标的选择性都达到最大值。这是目前新药研发的基本思路。
这里有一个潜在的假设：那就是假定靶标在体外与药物分子发生作用，或者生物
体内只有靶标及少数几个已知的蛋白酶会与先导药物分子发生作用，而其他的蛋
白酶与药物分子的相互作用则可忽略不计。实际上，这种假设是非常不可靠的。
因为筛选的时候，科学家并不知道所用药物分子是否还与体内别的蛋白酶发生作
用，如果有作用，又是如何作用的，更不知道药物分子与体内各种蛋白酶相互作
用的相对强度了。常见的情况是，体外试验时药物分子往往对靶标蛋白酶有很好
的抑制作用，但用于细胞时就没有活性了，或者活性大大降低了。在生物体内，
由于药物的代谢，投递，生物摄取，水解、氧化等作用会导致药物的生物活性消
失，而目前的药物筛选方法还无法避免这些问题，计算机模拟就更加无能为力了。
3． 用计算机做虚拟筛选能促进药物研发吗
理论上讲，计算机模拟的药物设计是希望通过计算就可把药物分子与靶标蛋
白之间的相互作用最大化，从而得到活性最高的药物分子的结构。如果能成功，
这当然是一种快捷的方法。然而，可行性到底怎么样呢？认为计算机模拟是药物
设计核心的人忽略了几个基本事实：
一、在生物体内，你所设计的药物分子一定能到达预定的靶点吗？这一点，
到目前为止，谁也没有多大的把握来肯定。
二、用计算机进行的虚拟筛选高度依赖靶标蛋白体的晶体结构。那么，晶体
结构与溶液结构是否等价呢？如果不是，那么，拿晶体结构模拟溶液结构的功能
又有多少可靠性呢？即使你能模拟靶标蛋白在水溶液的结构，有谁能肯定靶标蛋
白在水溶液中的结构会与在细胞内的结构相似呢？更不用说相同了吧？
三、由于目前所用计算方法的局限性，计算结果取决于所输入的结构参数。
尽管每一个参数都有一个“合理的”取值范围，但即使在这个所谓的“合理”取
值范围内，选择稍许不同的参数值就有可能导致差别极大的计算结果。因此，即
使计算结果与实验值吻合，也不能排除那是偶然因素所致。曾在上海药物所做计
算机模拟的高振霆同学就说过，在做计算机模拟时，基本上是想要什么就可以假
定有什么，你想要什么样的结果他就可以算出什么样的结果来。也就是说人为因
素占有相当大的比重。所以，这样的模拟结果，又有多大的可信度呢？可以说，
虚拟筛选对新药研发基本没有效果。
四、如果计算机模拟指出某个化合物有活性，那个化合物就肯定有活性吗？
如果是，那计算机模拟还是很有用处的。实际结果是，计算机模拟说某个化合物
有活性并不比黑猩猩说那个化合物有活性更可靠。反过来，如果计算机模拟说某
个化合物没有活性，那个化合物就肯定没有活性吗？如果是，那么计算机模拟在
新药研发中还是有用的。而实际结果是计算机模拟并不比黑猩猩投硬币来得准确。
既然如此，还能说计算机模拟是新药发现与设计的核心吗？
现举一例。SARS期间，上海药物所的蒋华良就声称他们根据SARS病毒的晶体
结构模拟出了能用于治疗SARS的先导化合物结构，既通过《NATURE》向全世界通
报，又通过国内媒体加以渲染，似乎我国的抗SARS药物指日可待了。但实验结果
表明那个“先导化合物”基本没有活性。虽然这是一个预料之中的结果，但倘若
那个“先导化合物”由于某些偶然因素而真有活性，那就难以想象在当时的气氛
中媒体会炒作成什么样子了。
4． 药物分子的活性必须最大化吗
计算机模拟所追求的是“活性最大化”。其实，药物分子的活性是否最大并
不是最主要的，这是因为活性增大的同时常常伴有毒性增大。重要的是药物分子
的治疗指数。对于一个没有毒性的分子，活性低一些是可以接受的。譬如辉瑞公
司的加巴喷丁 (Gabapentin) 的活性就很低，只有毫摩级，但是由于该药几乎没
有毒性，故可以加大剂量。结果是，加巴喷丁不但成了药，而且还成了大药。如
果根据当今的计算机模拟结果来决定一个化合物能否成药，那么，以加巴喷丁的
低活性，上临床之前就会被计算机“模拟”掉了，其成药的可能性基本为零。
最近上市的白血病新药Gleevec 的酶抑制活性只有100 nM,，细胞中的活性
更小, 只有300nM。如果根据计算机模拟的结果来决定某个化合物能否成药，那
么这个药在临床前就会被计算机淘汰了。所以说，计算机模拟所追求的药物活性
最大化是非常片面的做法。对于更为重要的治疗指数，目前还没法用计算机进行
预测。
话说回来，如果计算机模拟药物设计不以药物活性最大化为原则，那计算机
模拟在药物研发中就完全没什么作用可言了。
5．几个奇怪的现象
根据计算机模拟药物设计的历史及目前国内外的研究现状，可以看出计算机
在药物发现与设计中所起的作用是非常有限的辅助作用。有时侯甚至会起到误导
作用（如上述活性最大化原则）。因此，一些药业巨头如MERCK、PFIZER等都是
象征性地设立了规模极小的计算机模拟部门。虽然计算机模拟隶属于药物发现部
门，但其作用绝对只是辅助性的锦上添花。反观国内，有几个奇怪的现象令人费
解：
1． 上海药物所虽然有一个“药物发现与设计中心”，但所做的全是计算机
辅助的、属于锦上添花型的工作。这样一来，上海药物所就有挂羊头卖狗肉之嫌；
2． 上海药物所是一个只有几百号人的中型研究所，为何需要几十人来做计
算机模拟？这不仅浪费国家的资源，同时让人感觉到上海药物所的新药研发有本
末倒置之嫌。难道是为了解决某些人的饭碗问题而模拟么？
3． 在没有“药物发现与设计中心”之时，上海药物所还出了几个药。自从
有了那个“中心”之后，虽然药物所频频在媒体上曝光，但除了吹嘘发现了一千
多个活性化合物之外，甚至连个象样的“先导化合物”也没有，真是不可思议！
4． 虽然那个“药物发现与设计中心”没能再现上海药物所的往日辉煌，但
那个中心却制造了几个中科院院士。现在连蒋华良这样的忽悠官也想敲开院士之
门，人们不禁要问：创立那个“中心”的意义究竟何在？
综上所述，计算机模拟在新药研发中的作用是非常有限的。在既没有理论根
据、又没有实验结果的前提下就声称“药物研发最主要的就是药物分子的设计，
而药物设计的核心是计算机模拟药物分子与靶标蛋白的相互作用”，若不是出于
无知，便是故意误导。是前者，我们应该纠正这个错误并帮助那些人提高业务能
力；是后者，我们应该对其进行批评教育，并保持警惕，防止一些不法分子忽悠
国家科研经费。
恐怕是楼主误解CADD的过程与用途。 1． 计算机模拟对药物靶标的验证有用吗
当病灶出现时，生物体内某些酶的表达就会高于正常值。按目前的处理方法，抑制这些酶的非正常表达就可能成为治疗病灶的手段。因此，这些酶就有可能是药物靶标了。这是目前选择靶标的基本思路。由于对病因研究的不完善，在靶标的选择上还存在着一些困难。有时侯是这些酶的非正常表达直接导致了病灶的出现。这时侯，选择这些酶为药物靶标就有可能达到治疗病灶的目的。但在很多时候，这些酶不但不是病灶的原因，而且还是生物体用于平衡病灶的工具。此时若用这些酶的抑制剂来治疗疾病不但不会有治疗效果，而且还会导致治疗方向的错误，至少会延误治疗先机。因此，在进入临床前必须对所设定的靶标进行验证。虽然目前的一些手段可以部分解决靶标验证的问题，但药物靶标的最有效验证是药物进入临床试验并对人类的相关疾病有明显的治疗效果。对于这个靶标验证问题，到目前为止，计算机还没有办法来协助解决，更不用说直接解决了。所以，可以说计算机模拟对药物靶标的验证没有什么作用。
答：
验证的过程本来就是试错的过程，如果没有药物化学的人给你设计提供化合物体外或动物模型有效的候选药物，你怎么知道这个潜在的靶标最终不能成其为真正靶标？你光说不做，对着一个酶，坐在板凳上讨论就能验证并得出结论其能否成为靶标吗？
2． 计算机模拟对药物分子的筛选有用吗
在靶标经过初步验证确定之后，科学家希望先通过潜在的药物分子与靶标的相互作用来筛选确定先导化合物。然后围绕着先导化合物进行结构优化，使药物分子的生物活性及对靶标的选择性都达到最大值。这是目前新药研发的基本思路。这里有一个潜在的假设：那就是假定靶标在体外与药物分子发生作用，或者生物体内只有靶标及少数几个已知的蛋白酶会与先导药物分子发生作用，而其他的蛋白酶与药物分子的相互作用则可忽略不计。实际上，这种假设是非常不可靠的。因为筛选的时候，科学家并不知道所用药物分子是否还与体内别的蛋白酶发生作用，如果有作用，又是如何作用的，更不知道药物分子与体内各种蛋白酶相互作用的相对强度了。常见的情况是，体外试验时药物分子往往对靶标蛋白酶有很好的抑制作用，但用于细胞时就没有活性了，或者活性大大降低了。在生物体内，由于药物的代谢，投递，生物摄取，水解、氧化等作用会导致药物的生物活性消失，而目前的药物筛选方法还无法避免这些问题，计算机模拟就更加无能为力了。
答：
同上面一样，是个试错的过程。数据积累足够多了，得出的结论只能越来越可靠，光说不做是不知道的。
就像合成一样，想得到高的收率，也要做一些摸索的。某些反应规律，也是实验结果归纳出来的。比如，苯环上取代基的定位效应。
3． 用计算机做虚拟筛选能促进药物研发吗
理论上讲，计算机模拟的药物设计是希望通过计算就可把药物分子与靶标蛋白之间的相互作用最大化，从而得到活性最高的药物分子的结构。如果能成功，这当然是一种快捷的方法。然而，可行性到底怎么样呢？认为计算机模拟是药物设计核心的人忽略了几个基本事实：
一、在生物体内，你所设计的药物分子一定能到达预定的靶点吗？这一点，到目前为止，谁也没有多大的把握来肯定。
答：
这个确实是个挑战性问题。但是如果化合物不能与靶点结合，就是达到了预定的靶点恐怕也是没有用。 以docking为代表的虚拟筛选我的理解是希望找到;binder，至于结合上起抑制或激动，作用用强、弱是进一步要解决的问题，能否达到靶点又是另一个目标。看自己的研究目的是什么，要解决什么问题。
二、用计算机进行的虚拟筛选高度依赖靶标蛋白体的晶体结构。那么，晶体结构与溶液结构是否等价呢？如果不是，那么，拿晶体结构模拟溶液结构的功能又有多少可靠性呢？即使你能模拟靶标蛋白在水溶液的结构，有谁能肯定靶标蛋白在水溶液中的结构会与在细胞内的结构相似呢？更不用说相同了吧？
答：
数据积累足够多，就可以知道方法的准确度。
其实如果你是做合成的，H-NMR的解析其实也是你经验化的解释，预计中的化学位移也会与实际出现偏差。
三、由于目前所用计算方法的局限性，计算结果取决于所输入的结构参数。
尽管每一个参数都有一个“合理的”取值范围，但即使在这个所谓的“合理”取值范围内，选择稍许不同的参数值就有可能导致差别极大的计算结果。因此，即使计算结果与实验值吻合，也不能排除那是偶然因素所致。所以，这样的模拟结果，又有多大的可信度呢？可以说，虚拟筛选对新药研发基本没有效果。
答：
你这么聪明的人，提出这样的质疑我怀疑是脑袋进水。对不起，我忍不住说你了，因为你用了“黑猩猩”。 基于数学的模型，经常是一定置信限范围内一定程度的可信（比如X+/-Y,P<0.05）。即使是临床实验结论，说一个药物有效，也是统计学上的有效，不是说所有的病例都得到好结果。
犹如你在H-NMR图谱出来之前，也不能准确说出他的值。在你预见的值附近，你却不能分毫不差说出其化学位移。
四、如果计算机模拟指出某个化合物有活性，那个化合物就肯定有活性吗？如果是，那计算机模拟还是很有用处的。实际结果是，计算机模拟说某个化合物有活性并不比黑猩猩说那个化合物有活性更可靠。反过来，如果计算机模拟说某个化合物没有活性，那个化合物就肯定没有活性吗？如果是，那么计算机模拟在新药研发中还是有用的。而实际结果是计算机模拟并不比黑猩猩投硬币来得准确。既然如此，还能说计算机模拟是新药发现与设计的核心吗？
答：
虽然还不理想，成功的例子越来越多。至少能够缩小研究范围，或提供一些见解。黑猩猩恐怕提不出什么见解。
如果你认为这是个否然事件的话，只能是说你的是不用大脑去思考，只是按一下按钮，让计算程序给你下结论，如果仅是这样，你跟黑猩猩恐怕是差不多或者是脑袋进水了。
理由如下：
计算机是思维的延伸，你自己是怎么想，将自己的想法转化为代码，或者利用计算来代劳重复繁杂的工作。失败了，用的人很有关系,计算机嘛能干什么坏事。计算机对于你，就像车间操作工与车间主任的关系，操作工作什么事，应该怎么做，都是车间主任的安排下，按步就班做。一个生产，因为温度过高而失败，虽然是操作工执行的加热，但是他是依据车间主任的指示而进行的升温。设计时，你认为某个药应该是什么样子，应该有这性质，那性质，这个与那个之间应该具有这关系那关系的，都是你定义出来的，然后计算机仅是帮你将符合你规定的分子如大海捞针般从数据库里挑出来。对错不关计算机的事。
药物研究过程至少可以分为：直接与生命现象相关的，或仅涉及非生命现象的。非生命现象经常可以建立物理模型来解析；而涉及生命现象时，我们常借助于数学模型来预测。数学模型常常有时能预测的很准，但是却说不出道理；物理模型常常能够帮我们理解事情的因果缘由。尽量多利用物理模型可以提高我们准确度，并理解现象。
我做合成，有时也解2D-H-NMR图谱，两质子之间的距离关系，借助于计算方法构造一个3D立体模型，可以很直观的看，要比在纸上画个结构式说：这两个质子间距离大于。。。不会有NOE效应更加有说服力。况且，分子稍大，其3D情况更加复杂，恐怕一般的想象能力是解决不了的。
4． 药物分子的活性必须最大化吗
计算机模拟所追求的是“活性最大化”。其实，药物分子的活性是否最大并不是最主要的，这是因为活性增大的同时常常伴有毒性增大。重要的是药物分子的治疗指数。对于一个没有毒性的分子，活性低一些是可以接受的。譬如辉瑞公司的加巴喷丁 (Gabapentin) 的活性就很低，只有毫摩级，但是由于该药几乎没有毒性，故可以加大剂量。结果是，加巴喷丁不但成了药，而且还成了大药。如果根据当今的计算机模拟结果来决定一个化合物能否成药，那么，以加巴喷丁的低活性，上临床之前就会被计算机“模拟”掉了，其成药的可能性基本为零。
最近上市的白血病新药Gleevec 的酶抑制活性只有100 nM,，细胞中的活性更小, 只有300nM。如果根据计算机模拟的结果来决定某个化合物能否成药，那么这个药在临床前就会被计算机淘汰了。所以说，计算机模拟所追求的药物活性最大化是非常片面的做法。对于更为重要的治疗指数，目前还没法用计算机进行预测。
话说回来，如果计算机模拟药物设计不以药物活性最大化为原则，那计算机模拟在药物研发中就完全没什么作用可言了。
答：格列卫的例子很有意思，它与其靶点复合物的晶体结构已经得到，同时，另一个可以克服格列卫耐药的BMS-354825与c-ABL的复合物的晶体结构也已经发表，比较这两个，可以大体了解他们的作用模式。如果你不借助计算机图形，你怎么研究啊。而且这两个化合物的活性差别很大哦。BMS-354825的活性就比格列卫要强很多。我看你也是懂药的，去查文献吧。
以上是个人见解，仅供讨论。 看完很大程度上解除了我对cadd的疑惑，多谢sln专家！
不知sln和xiaogk可是同一人？ [s:90] 觉得完全在胡扯，任何科学都是有风险的。 我觉得楼主说得有道理。虚拟药物设计的主角不应该是电脑，而应该是人脑。
页:
[1]
