卵巢癌临床研究进展
卵巢癌临床研究进展山东大学齐鲁医院
孔北华
流行病学
2007年美国卵巢癌预计新发病例 22,430
死亡病例 15,280
年龄调整发病率13.5/100,000/年
年龄调整死亡率8.9/100,000/年
五年存活率44.9%
发病风险(一生)1.42％，即1/71.
－美国NIH NCI SEER data (2006年）
BRCA1突变者一生发病风险：20％～65%
BRCA2突变者一生发病风险：20％
Gynecol Oncol, 2006,100:1-2
高危因素
HRT可能增加卵巢癌发病风险
英国“百万妇女研究项目”
绝经后妇女HRT应用者较对照组增加发病风险20%（1991年以来，HRT导致导致英国1300例卵巢癌）
卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌三者的发病风险共增加63％
lancet, 2007.4.19
美国在停用HRT后乳腺癌发病率显著降低(WHI报告之后)
（ 2003年比2002年下降6.7% ）
N Engl J Med. 2007, 356:1670
国际绝经协会：不要引起不必要的恐慌
HRT使用不超过5年或以往使用并不增加风险
不应抹杀短期HRT对绝经症状妇女的益处
妊娠和口服避孕药降低发病风险
意大利两项病例对照研究显示：妊娠和口服避孕药是卵巢癌发病的保护因素
Odds ratios: 0.91 (95% CI, 0.87-0.95) for parity-related anovulations, 0.92 (95% CI, 0.87-0.97) for oral contraceptive use,
Women who reported high numbers of ovulatory cycles and family history of ovarian/breast cancers had an odds ratio of 3.27 (95% CI, 2.44-4.36).
Am J Obstet Gynecol. 2007, 196(1):83.e1-7
卵巢癌筛查
妇科检查、CA125、阴道超声
缺乏敏感性、特异性方法
不适合普通人群普查
蛋白质组学方法有应用开发前景
传统的卵巢癌标记物：
CA125； BRCA1、BRCA2； P-糖蛋白；P53
应用基因组学、蛋白质组学方法发现新型肿瘤标记物:
HE4(分泌性细胞外蛋白酶抑制剂) ；mesothelin；
M-CSF； osteopontin（骨桥蛋白）；EGF-R；
kallikrein （激肽释放酶）；
2002年英国柳叶刀杂志（Lancet）发表一篇利用蛋白质飞行质谱诊断卵巢癌的论文：
敏感型、特异性、阳性预测值分别为100％、95％、94％，显著优于CA125，且对早期诊断十分有效
受到多方质疑
质荷比小于2000时数据的可信性很低，本研究中多小于500，是测量误差和实验假象
数据不能复原
截止到2006年4月，已有380多篇关于飞行质谱的文章，提出了不同肿瘤诊断的模型，有的还鉴定了标记蛋白
临床蛋白质组学是一个年轻而活跃的领域，具有良好的开发应用前景。血清中低分子质量蛋白质因其能反应血清中蛋白质的全貌而必将成为挖掘肿瘤分子标记物的一座金矿
目前的方法重复性差，低丰度蛋白质难以检测，图谱分析困难，离临床应用还有相当距离
通过各种方法的互补整合、高效信息分析和管理系统的建立可望建立一个基本的卵巢癌蛋白质网络，发现多种肿瘤标记物
The present study of hospital data from 9 states included more than 10,000 admissions of women who were hospitalized for both a primary diagnosis of ovarian cancer and an oophorectomy. Only 67% of patients received the recommended comprehensive surgical procedures
腹膜后淋巴结切除
晚期卵巢癌腹膜后淋巴结转移率50％-80%
盆腔＋腹主动脉旁
切除淋巴结数量应>20枚
目前唯一一项晚期卵巢癌腹膜后淋巴结切除RCT
N＝427，满意的肿瘤细胞减灭术后随机接受或不接受系统性腹膜后淋巴结切除术
中位PFS 改善，OS无改善，手术时间、输血率、围手术病率等均增高
腹膜后淋巴结转移是否应列为Ⅲc期
根据腹膜后淋巴结受累升级为Ⅲc期的36例患者预后良好（5年生存率78.5%），总生存率(OS)显著优于腹腔肿块>2cm的Ⅲc期
在患者的预后咨询中，应区别对待
Gynecol Oncol, 2006, 103:797-801
卵巢癌中间型手术
• 目前仅有3项Ⅲ期RCT
再次肿瘤细胞减灭术
用于复发性卵巢癌，其价值一直存在争议
多数回顾性资料显示对延长生存有益，可能存在多项混淆因素
在严格选择的病例中可能有益
DFI较长
无肝内和腹腔外转移病灶
孤立或少数盆腹腔病灶
目前尚无RCT研究，GOG正在计划中
Curr Opin Obstet Gynecol.19:15-21.2007
早期上皮性卵巢癌
低危病例(Ⅰa期、Ⅰb期、G1) : 不需化疗
高危病例(Ⅰb期\Ⅰc期、G2\G3、透明细胞癌)：化疗
一项GOG随机对照研究（457例患者）
TC方案：3-6疗程无差异（5年复发率25% vs 20%）
6疗程毒性反应重
结论：支持早期高危病例3个疗程TC化疗
Gynecol Oncol, 2006,102:415-417
没有经过全面分期的所谓“Ⅰ期”患者，应术后辅助化疗
晚期卵巢癌
目前的一线标准化疗（6～8疗程全身化疗）
GOG158：TC 紫杉醇175 (135mg)/m2＋卡铂AUC 7.5(5~6)
GOG111: TP 紫杉醇135mg/m2＋顺铂75mg/m2
GOG182-ICON5方案（ Ⅲ期 RCT）
TC方案为对照，将吉西他宾、脂质体阿霉素和托普替康加入标准方案，形成三联或二联序贯，共五种方案，入组4312例患者2006年入组完毕
结果：PFS 、OS各组无差异
结论：不支持更多细胞毒性药物加入含铂二联方案
ASCO 2006
巩固化疗：尚无足够证据支持
靶向治疗
截止到2005年，FDA批准21种抗体药物上市。200种抗体在临床试验，500种临床前研发。中国SFDA也批准了4个治疗型抗体上市。以下抗体用于卵巢癌临床试验：
贺赛汀（抗HER2/neu抗体）
爱必妥（抗EGFR抗体）
阿瓦斯丁（抗VEGF抗体）
抗体疫苗
德国波恩大学研制抗独特型抗体ACA125治疗卵巢癌Ⅱ期临床试验初步证实ACA125诱导的Ab3与生存时间具有正相关
抗CA125单抗B43.13（Ovarex）：Ⅲ期RCT
北京大学人民医院妇科肿瘤中心研制抗独特型抗体6B11 ，处于临床前研究阶段
基因治疗
截止到2006年国际上已批准1145个基因治疗临床试验，含肿瘤基因治疗762个，其中33项卵巢癌基因治疗临床试验（包括自杀基因、复原性基因、灭活性基因、增强性基因策略）
临床疗效难以肯定！
1990年开始以来，处于低迷期
P53腺病毒基因治疗Ⅲ期临床试验中止
问题：多基因疾病、靶向性、转导效率、生物安全性、免疫反应、系统给药
溶瘤病毒－基因治疗策略：ONYX-015、CHNK200
2003年我国SFDA批准世界上第一个基因治疗药物“今又生”（p53腺病毒制剂）上市用于头颈部肿瘤
恶性生殖细胞肿瘤
多见于年轻女性
单侧性（90%以上）
子宫及对侧卵巢复发罕见
未成熟畸胎瘤有逆转现象
肿瘤标志物AFP、HCG
不论期别，均可保留生育功能
化疗效果好，VAC、PVB、PEB
无性细胞瘤I期、未成熟畸胎瘤I期/G1无需化疗
性索间质肿瘤
性腺间质肿瘤(gonadal stromal tumor)
1. 颗粒、泡膜、支持、间质细胞均来源于原始泌尿生殖嵴的特殊间质
2. 卵巢发育过程中无明显性索结构（不同于睾丸）
性索间质肿瘤特点
发病率较低，占卵巢肿瘤5％～7％
发病年龄分布较广，高峰年龄50～55岁，亦见于生育期、青春期和儿童
分泌性激素，占卵巢功能性肿瘤的90%(上皮性肿瘤间质黄素化占10％)
多为单侧（90％以上）
惰性生长，多为早期病变（90％）
多为低度恶性，预后相对较好
病理类型多样性，难以鉴别
各种低分化肿瘤病理诊断困难
生物学行为多样性
年轻患者常可保留生育功能
多为晚期复发
缺乏大样本临床研究
FIGO分期、肿瘤的直径、病理学高危因素为影响SCST预后的相关因素，其中分期为独立的预后影响因素
I期患者可行保留生育功能手术
术后辅助化疗虽能延缓复发，但未能改善I期患者总预后
卵巢性索-间质肿瘤总体上属低度恶性肿瘤，复发较晚，但具有异质性，高危幼年型颗粒细胞瘤及其他进展期SCST预后不良
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