【有奖活动之五】讨论难溶性药物制剂
据估计，全球有超过40%以上的药物存在溶解性问题。对于处于生物药剂学分类II类和IV类的难溶性药物，如何提高其溶解性和跨膜透过性，提高生物利用度？在这些方面，你觉得哪些文章值得推荐？你有过难溶性药物开发的经验吗？欢迎大家参与讨论。 [s:109] [s:109]顶一个 1.加增溶剂，比如SDS、土温、司盘，这种一般适合做液体制剂，固体制剂中加入有时候也是可以增加溶出度的，加入比例都有限，特别是注射液要谨慎，用量和品种都是严格控制的，具体用法用量参见《药用辅料大全》。
2.加乳化剂，比如大豆油脂、卵磷脂、阿拉伯胶，加入这些辅料一般只适用于乳剂或者乳膏。
3.作成固体分散体，可以尝试溶剂分散法以及研磨法进行，异黄铜熔点太高不适合熔融法制备，如此处理只能做成固体制剂。
4.机械法——减小粒度，可以将其进行微粉化处理，要知道我们平时用的200目筛也就75微米啊，所以再减小到15微米，或许有收获哟。
5.环糊精包合也可以的，不过我很少见着成功的，而且包合率测起来也比较麻烦。
6.用多元醇溶解看看 我在做XXXX(保密)的增溶.难度相当的大.该药不溶于水,几乎不溶于有机溶剂.
助溶剂试遍了都不好.
气流粉碎法效果还可以,但还是欠缺.
不知前辈们有何高见? 影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法
1.药物溶解度与分子结构 药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，则溶解度大，即“相似相溶”。
氢键对药物溶解度影响较大。在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。
有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。将含碱性基团的药物如生物碱，加酸制成盐类，可增加在水中溶解度；将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度，如乙酸水杨酸制成钙盐在水中溶解度增大，且比钠盐稳定。
难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。如维生素K3不溶于水，分子中引入－SO3HNa则成为维生素K3亚硫酸氢钠，可制成注射剂。
2.溶剂化作用与水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场减弱，水分子容易从中心离子脱离。一般单价阳离子结合４个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。
3.多晶型的影响 多晶型现象在有机药物中广泛存在，同一化学结构的药物, 由于结晶条件(如溶剂、温度、冷却速度等)不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型(polymorphism) 。晶型不同，导致晶格能不同,药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素B2有三种晶型，在水中溶解度分别为：Ｉ型，60mg/L；Ⅱ型，80mg/L；Ⅲ型，120mg/L。
无定型(amorphous forms)为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。
假多晶型药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为水，即为水合物。溶剂化物与非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等物理性质不同，这是由结晶结构的改变影响晶格能所致。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物＜无水物＜有机化物的顺序排列。例如琥珀酸磺胺嘧啶水合物的溶解度为10mg/100ml,无水物溶解度为39mg/100ml，戊醇溶剂化物溶解度为80mg/100ml。
4．粒子大小的影响 对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1～100nm时溶解度随粒径减小而增加。Ostwald-Freundlich方程是描述难溶性药物的溶解度与粒子大小的定量关系，是在－定温度下用热力学的方法导出。（见第二章第六节）。
5．温度的影响 温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs＞0，还是放热ΔHs＜0。当ΔHs＞0时，溶解度随温度升高而升高；如果ΔHs＜0时，溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：
（9-4）
式中，S1、S2—分别在温度T1 和T2下的溶解度；ΔHs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。若已知溶解焓ΔHs与某一温度下的溶解度S1，则可由(9-4)式求得T2下的溶解度S2。
6．pH值与同离子效应
（1）pH值的影响：多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类,这些药物在水中溶解度受pH值影响很大。对于弱酸性药物，若已知pKa和特性溶解度S0,由式(9-5)即可计算在任何pH下的表观溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示.
（9-5）
对于弱碱性药物，若已知pKa和S0，由（9-6）式即可计算弱碱在任何pH值下的溶解度。此时也表明溶液的pH值高于计算值时弱碱即游离析出，即为弱碱溶解时的最高pH值，以pHm表示。
(9-6)
（2）同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。
7．混合溶剂的影响 混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。如洋地黄毒苷可溶于水和乙醇的混合溶剂中。药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也有高于相加平均值的。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶（cosolvency），这种溶剂称为潜溶剂（cosolvent）。如苯巴比妥在90％乙醇中有最大溶解度。
潜溶剂提高药物溶解度的原因，一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。另外，潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。一个好的潜溶剂的介电常数一般是25～80。
选用溶剂时，无论采用何种给药途径，必须考虑其毒性。如果是注射给药还要考虑生理活性、刺激性、溶血、降压、过敏等。常与水组成潜溶剂的有:乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。如醋酸去氢皮质酮注射液等，以水－丙二醇为溶剂。
8．添加物的影响
（1）加入助溶剂：助溶(hydrotropy)系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂）,可与药物形成络合物。如碘在水中溶解度为1:2950，如加适量的碘化钾，可明显增加碘在水中溶解度,能配成含碘5%的水溶液。碘化钾为助溶剂，增加碘溶解度的机理是KI与碘形成分子间的络合物KI3。
常用的助溶剂可分为两大类：一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。
助溶剂的助溶剂机理复杂，有些至今尚不清楚。因此，关于助溶剂的选择尚无明确的规律可循，一般只能根据药物性质，选用与其能形成水溶性络合物、复盐或缔合物的物质，它们可以被吸收或者在体液中能释放出药物，以便药物的吸收。常见难溶性药物及其应用的助溶剂见表9-4。
表9-4 常见的难溶性药物与其应用的助溶剂
药物 助 溶 剂
碘 碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮
咖啡因 苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠，枸橼酸钠，烟酰胺
可可豆碱 水杨酸钠，苯甲酸钠，烟酰胺
茶碱 二乙胺，其他脂肪族胺，烟酰胺，苯甲酸钠
盐酸奎宁 乌拉坦，尿素
核黄素 苯甲酸钠，水杨酸钠，烟酰胺，尿素，乙酰胺，乌拉坦
安络血 水杨酸钠，烟酰胺，乙酰胺
氢化可的松 苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠，二乙胺，烟酰胺
链霉素 蛋氨酸，甘草酸
红霉素 乙酰琥珀酸酯，Vc
新霉素 精氨酸
（2）加入增溶剂：增溶(solubilizaion)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。每1克增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。许多药物，如挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类等均可用此法增溶。
表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是表面活性剂在水中形成“胶束”的结果。由于胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶束相互作用，使药物分子分散在胶束中。例如非极性分子苯、甲苯等可溶解于胶束的非极性中心区；具有极性基团而不溶于水的药物，如水杨酸等，在胶束中定向排列，分子中的非极性部分插入胶束的非极性中心区，其极性部分则伸入胶束的亲水基团方向；对于极性基团占优势的药物，如对羟基苯甲酸，则完全分布在胶束的亲水基之间。
增溶剂不仅可增加难溶性药物溶解度，而且制得的增溶制剂，稳定性较好：①可防止药物被氧化,因为药物嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护；②防止药物的水解,可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物之故。
影响增溶的因素有：①增溶剂的种类：分子量不同而影响增溶效果，如对于强极性或非极性药物同系物的碳链愈长，非离子型增溶剂的HLB值愈大，其增溶效果也愈好，但对于极性低的药物，结果恰好相反；②药物的性质：增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小；③加入顺序：用聚山梨酯80或聚氧乙烯脂肪酸酯等为增溶剂时，对维生素A棕榈酸酯进行增溶试验证明，如将增溶剂先溶于水再加入药物，则药物几乎不溶；如先将药物与增溶剂混合，然后再加水稀释则能很好溶解；④增溶剂的用量：温度一定时，加入足够量的增溶剂，可得到澄清溶液，稀释后仍然保持澄清。若配比不当则得不到澄清溶液,或在稀释时变为混浊。增溶剂的用量应通过实验确定。 纳米混悬剂或者油脂载体的剂型（如果脂溶性好的话） 除了经典的增容助溶等药剂手段及新的材料和制剂新技术外，也可以从以下方面考虑：
1、将含有羧酸，磺酰氨，亚酰胺基等有酸性氢原子的基团转化成钾、钠盐等
2、将含有氨基等碱性基团的转化为盐酸、硫酸、硝酸、富马酸等盐
3、将含有酸酸，羟基，氨基等基团，可以通过前药的手段，与氨基酸等水溶性大的基团相连
4、向对药物结构中对活性影响不大的基团中引入亲水性如酸酸，氨基，羟基等基团
通过上面对原药进行简单的化学变化，可以彻底的改变药物的水溶性，可以克服制剂学上的许多难点，方便胃肠道给药 可制成脂质体 包囊 微囊 和微球！ [s:94] [s:94] [s:94] 我使用过一个比较好的方法，就是使用HP-β-CD包合，效果非常不错的。
我觉得增溶是一个很复杂的话题，你要增溶，首先要看药物的性质，还包括你的药物要做成什么什么剂型等等，选择合适的增溶方法及增溶剂！
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