多氯联苯对儿童神经毒性的研究进展
摘要: 多氯联苯(PCBs) 是一组氯代烃类化学污染物,广泛存在于环境中,具有多种生物学效应,对神经内分泌系统的影响是其突出表现。此外,PCBs 为脂溶性物质,可以通过胎盘和乳汁进入胎儿或婴儿体内,影响儿童的神经行为发育。本文就近年来有关多氯联苯对儿童神经发育、内分泌系统的影响,以及神经毒性机制方面的研究进行综述。多氯联苯( PCBs) 是一组氯代烃类化合物,共有209 种同系物[1 ,2 ] 。20 世纪30 年代开始,PCBs
广泛用于电容器和变压器中的绝缘油、耐火增塑剂和液压油,以及润滑剂、密封剂、油漆涂料的添加剂、染料、杀虫剂等的生产。PCBs 具有生物蓄积和放大作用,如今在地球生物圈的任何地方如空气、水、土壤、各种沉淀物以及野生动物、家禽、人类的机体组织中都有PCBs 存在。据估计,自1929 年到80 年代初,全世界范围内PCBs 的生产总量达120 万吨,其中30 %已释放入环境中,60 %储存于旧电器设备或垃圾场里,10 %被降解和焚烧[1 ,2 ] 。尽管70 年代后期大多数发达国家相继禁止生产和使用PCBs ,但其仍继续向环境中释放。专家预测在今后的十几年甚至是几十年内,PCBs 所导致的环境污染仍将是人们面临的主要环境污染问题之一。
1 PCBs 的儿童发育神经毒性
PCBs 为脂溶性物质,可以通过胎盘和乳汁进入胎儿或婴儿体内,其对儿童的神经毒性作用引起广泛关注[2 ,3 ] 。日本和中国台湾都发生过数千人因食用PCBs 污染的米糠油导致的大剂量PCBs 中毒事件[2 ,3 ] ,中毒新生儿表现为体重降低、皮肤粘膜色素沉着、眶周水肿、齿龈增生、颅骨异常钙化等,追踪研究发现生长发育持续性迟缓,肌张力过低、痉挛、行动笨拙, 智商( IQ 值) 偏低( 平均70分) 。目前至少5 个地区和国家开展了队列研究[4 ] ,调查胎儿期通过胎盘以及出生后早期通过母乳造成的低剂量PCBs 暴露对儿童神经发育的影响。其中包括较早在美国开展的密西根研究和北卡罗来纳研究,以及近期在欧洲3 个国家———荷兰、法罗群岛(丹麦) 、德国开展的研究。
1.1 密西根研究
该研究包括313 对母婴,并随访了婴儿不同年龄阶段的神经行为发育。以脐带血、母乳、母亲血清中PCBs 含量作为暴露指标,但仅有30 %的脐带血可测出PCBs。总的研究结果如下: (1) 出生体重、头围及孕龄与母亲食鱼量及脐带血PCBs 水平成负相关; (2) 5个月时神经发育水平与母亲食鱼量和脐带血及母乳PCBs 水平均无关; (3) 7 个月时视觉识记能力与脐带血PCBs 成负相关,而与母乳PCBs 水平无关; (4) 4 岁时记忆力测试成绩只与脐带血PCBs 水平成负相关; (5) 11 岁时语言IQ 值、全面测试成绩与PCBs 水平综合指标(母亲血清、脐带血以及母乳PCBs 水平) 成负相关[4 ] 。
1.2 北卡罗来纳研究
Winneke 等[4 ] 总结了Rogan 等在北卡罗来纳对880 对母婴随访至5 岁的研究。由于脐带血中测不出PCBs 含量,故以出生时母乳PCBs 含量及出生后母乳PCBs 含量分别作为出生前后的暴露指标。出生时母乳PCBs 水平(即出生前PCBs 暴露) 与腱反射减弱、肌张力过低、运动发育迟缓相关,这种现象一直延续到生后24 个月,但此后则无影响。任何年龄阶段的心理智力发育均未受到PCBs 影响。
1.3 荷兰研究
该研究用Kaufman 评价表(K-ABC) 检测395 名儿童, 用Reynell 语言发育量表检测193 名儿童, 年龄均为42 个月。母亲血浆PCBs 值作为出生前暴露指标,母乳中PCBs、二恶英水平以及母乳喂养周数作为出生后暴露指标,儿童现在的血浆PCBs 值作为当前暴露指标。母亲血浆PCBs 水平与K-ABC 测试中的3 项,即认知、次序性和同时性操作得分成负相关。PCBs 最高暴露组儿童这3 项平均得分比最低暴露组低4 分[5 ] 。出生后及目前PCBs 以及二恶英水平与儿童认知发育无关。
1.4 法罗群岛研究
Grandjean 等[6 ] 对1022 名新生儿进行前瞻性研究,以435 名儿童脐带组织中的PCBs含量作为出生前暴露指标。7 岁时进行17项神经心理检测,发现波士顿命名测试成绩、连贯性操作测试反应时间、加州词汇学习测试的长时程记忆均与脐带PCBs 水平成负相关,PCBs 还影响了左侧听力测试中8 项频率听力的2 项,与右侧听力、诱发电位、听力敏感性无关。但此次研究受到环境中其它污染物如甲基汞的干扰,脐带PCBs 含量与脐带血汞含量有相关性,很难确定各自的单独作用。
1.5 德国研究
Karmaus 等[7 ] 随访了343 名8 岁德国儿童,测定了血液中PCB 和二氯二苯二氯乙烯(DDE) 含量,结果发现,DDE ≥第75 百分位数的女孩的平均身高比DDE ≤第25 百分位数的女孩低118cm,男孩无此差别。无论男孩还是女孩,血PCBs 含量与身高无关。故认为是DDE 而不是PCB 造成女孩8 岁时的身高略低,这种差异在9 岁时变小,10 岁时基本消失。
2 PCBs 对内分泌系统的影响
PCBs 还可能通过对内分泌系统的影响间接导致儿童神经行为发育的改变。
2.1 对甲状腺功能的影响
荷兰的一项调查表明,母亲血浆PCBsPPCDD 含量与脐带血浆总T4 含量成负相关,与2 周及3 个月时婴儿血浆促甲状腺激素(TSH) 成正相关[4 ] 。日本有研究表明,1 岁儿童的血清T4 值的下降与3 个月母乳中PCBPTCDD 含量相关[4 ] 。这些研究中,甲状腺激素水平都在正常范围内,尚不能证明PCB 引起的这些细微的改变能否导致今后儿童神经行为发育缺陷或延迟。但也有研究显示, PCB与甲状腺功能无相关性[2 ] Kuriyama 等[8 ] 对孕6 天的SD 大鼠管饲PCBs 375μgPkg。在幼鼠断乳时检测到母鼠体内T4 和TSH 值均下降。仔鼠体内T4 值显著上升, TSH 值略有下降。作者认为胎儿期PCB 暴露永久性干扰了下丘脑-垂体-甲状腺(HTP) 轴,导致子代体内甲状腺素水平显著升高,表现为甲状腺抵抗综合征。
2.2 对性激素的影响
对密西根渔民子女的调查发现,控制父母DDE 暴露变量的影响时,父亲体内PCB 含量超过811μgPL ,性别比增加,即父亲PCB 暴露可能会增加男孩的出生率[9 ] 。但有研究发现,父亲的PCBs 暴露,尤其是20 岁以前的暴露,可导致男孩出生率显著降低,而母亲的暴露对子女性别无明显影响[10 ] 。 Kaya 等[11 ] 每天给Long- Eans 大鼠饲服不同剂量的PCBs ,从交配前50 天一直到仔鼠出生。雄性仔鼠表现出偏爱甜食的行为,即意味着行为雌性化,并呈剂量-效应关系。雌性仔鼠断乳时血清中雌激素和雄激素水平均下降,与PCB 含量呈剂量-效应关系。雄性仔鼠成年后,即离开PCB 暴露很长时间以后,体内雄激素水平仍低于对照组,并与PCB 水平呈剂量-效应关系。
3 PCBs 神经毒性的可能机制
3.1 活性氧族的产生
Mariussen 等[12 ] 认为,发育中的大脑中过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性均较低。大脑的某些区域含铁丰富,可以催化活性-OH 自由基形成。此外神经细胞膜富含不饱和氨基酸,对自由基的攻击十分敏感,可导致脂质过氧化反应和细胞膜受损。邻位氯代非共面体的PCBs 可以通过激活颗粒细胞膜上的NMDA 受体,导致胞内钙离子浓度持续增加,随后产生活性氧,如NO、ONOO- 、PLA2 ,从而产生毒性作用。
3.2 突触长时程增强效应的减低
突触长时程增强效应( LTP) 代表突触可塑性的长时程变化,通常被认为与学习记忆相关,而强直后增强( PTP) 和偶联脉冲易化(PPF) 代表紧随刺激后短暂的神经递质释放的增加。研究发现Aroclor1016
可减少大鼠海马CA1 区神经元的LTP ,并呈剂量-效应关系,但不影响PTP 和PPF[13 ] 。氯化程度较大的另一种PCBs ,Aroclor1254 在低浓度时阻止LTP ,但高浓度时也减少突触传递。由此认为,PCBs 能有选择性地阻止CA1 区神经元的LTP ,可能氯化程度较低的PCBs 同系物作用更为明显,并且不局限于共面的二恶英样PCBs ,表明此作用为非Ah 受体依赖性。
3.3 细胞内信号传递的改变
Yang 等[14 ] 的研究表明, 蛋白激酶C(PKC) 同工酶在小脑和海马细胞上的分布模式受发育过程中PCBs 暴露的影响,并且不同PKC 同工酶以及不同发育阶段呈特异性表现。有鉴于PKC 信号传导系统对运动行为、学习记忆起重要作用,故认为PCBs 介导的神经毒性可能通过改变脑发育关键时期PKC同工酶的亚细胞分布而发挥作用,PKC-α、β、γ可能是PCBs 介导神经毒性的靶分子。
3.4 乙酰胆碱酯酶活性的改变
Provost 等[15 ] 发现低剂量PCBs 染毒时,大鼠海马和基底前脑中乙酰胆碱酯酶(ChAT) 活性明显增加,随时间推移,无论高剂量还是低剂量,都导致ChAT 活性下降。故认为,开始ChAT 活性的增加是由于机体产生了代偿机制,PCBs 降低ChAT 活性的机制可能是PCBs 与Ah 受体的结合改变了ChAT的基因转录。
3.5 对甲状腺功能的影响
PCBs 可能通过3 方面影响甲状腺功能[8 ] : (1) 特异性结合甲状腺激素转移蛋白;(2) 增加T4代谢; (3) 干扰HTP 轴。PCBs与血清中的甲状腺激素转移蛋白结合力很强,比甲状腺激素与甲状腺激素转移蛋白结合力高3～8 倍,从而加速甲状腺激素在循环系统的灭活。PCBs 还可以促进T4 与UDP-葡糖醛酰转移酶结合,从而加速T4 从胆汁中排泄,降低血清中T4含量。最近发现,邻位氯代PCBs可能通过改变细胞钙离子的内流(钙离子对垂体前叶细胞内微丝收缩和含TSH 颗粒的释放至关重要) ,从而干扰HPT 轴的正常功能,减少垂体腺的TSH 释放。
4 结论
从上述研究可得出以下结论: (1) PCBs具有神经毒性,对发育关键期的神经系统毒性更为明显[2 ,3 ] ; (2) 由于其理化特性, PCBs在环境中易于生物蓄积和放大,尽管世界各国已不再生产,但环境中残留PCBs 的危害性仍将持续很长时间,应引起足够的重视[2 ] ;(3) 在流行病学调查中[2 ,3 ] ,由于神经行为发育检测方法、检测时间、暴露指标、社会人口学特征不统一,还可能受到其它污染物、统计方法的影响等,流行病学调查得出的结论不一致; (4) 在基础实验研究中[16 ] ,由于人们对大脑的认知、对学习和记忆机制的认识十分有限,对209 种PCBs 同系物的各自毒理学、药代动力学特性所知甚少,目前PCBs 神经毒性机制的研究还处在初级阶段; (5) Shantz[2 ,3]认为特别需要强调的是,在目前的流行病学调查中,长期低水平PCBs 暴露对儿童的神经发育影响只有细微的变化,而且只有最高暴露组和最低暴露组相比差异才显著。这些变化就儿童而言,因个体差异和不同的测试者或测试项目而异,不能肯定有无临床意义;但就人群考虑,这种细微变化,如Bayley 婴儿发育量表平均测试得分只降低4 分,意味着得分低于正常(如低于平均得分1 个标准差) 的儿童数大约增加50 %;就整个社会而言,可能为此付出的代价就十分巨大。如今,儿童正面临环境中各种有害化学物如铅、汞、PCBs等的共同影响,这些物质都可能会导致细微的神经发育改变,应该引起足够重视。
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