嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤
嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤既往认为脊髓损伤后，将引起损伤段以下永久性感觉、运动和括约肌功能丧失。这是自人类认识脊髓损伤以来，一直困扰医学界的世界性难题。然而近年来的基础研究发现，脊髓损伤后，采用一些改变脊髓损伤局部环境的方法，能促使损伤神经再生和恢复脊髓部分神经功能。但在临床工作中，促使完全性脊髓损伤的神经功能恢复仍处在零点上，尚无有效治疗方法。因此将基础研究成果应用于临床治疗试验已成为这一领域的前沿和未来工作的重点。在上述这些能促使损伤神经再生和恢复脊髓部分神经功能的方法中，因嗅鞘细胞自身所具有的独特性质而备受重视。在此，将嗅鞘细胞及其移植治疗脊髓损伤的基础研究和临床应用情况做一简单介绍。
脊髓损伤后神经再生的基本特性
传统观点认为，中枢神经系统神经损伤后，由于内在的再生能力差和外在环境抑制，致使轴突不能再生。脊髓是中枢神经系统的重要部分，损伤后也不能再生。但近年来研究发现，中枢神经系统轴突损伤后，将其置于周围神经移植物处，损伤的神经轴突可再生长入周围神经移植物内。这表明中枢神经系统的胶质环境对轴突再生起抑制作用。研究还发现，中枢神经系统轴突的内在再生能力随着与细胞胞体的距离增加而减弱，远端已几乎无再生能力。其原因是远端损伤的轴突不能调控生长相关基因产生大量生长相关蛋白，后者对控制轴突生长具有特别重要的意义。另外应用营养因子可增加轴突生长的能力，但通常这要在已建立再生环境的情况下，营养因子才能发挥作用。因此为了能促进中枢神经系统轴突再生，既要改善损伤区的再生环境，又要提高损伤轴突的内在再生能力。
脊髓损伤后神经再生和功能恢复的实验研究
一、封闭抑制分子Schwab等研究出轴突再生抑制分子IN－1的抗体，证明应用这种抗体在脊髓半切损伤模型中，未损伤侧皮质脊髓束可发出侧芽到损伤侧，并有部分功能恢复。
然而IN－1抗体用于脊髓挫裂伤模型中时，几乎没有促使损伤轴突再生和功能恢复的作用。
二、清除抑制细胞少突胶质细胞产生轴突再生抑制分子，血源性单核吞噬细胞浸润到脊髓损伤区可破坏神经元和胶质细胞。分别清除这两种细胞可促使损伤轴突再生或功能恢复。
三、胚胎脊髓组织移植移植胚胎脊髓组织至脊髓损伤区，可促使损伤轴突再生和部分功能恢复。
四、周围神经移植取肋间神经作为桥梁移植到损伤区，再生神经可穿过肋间神经移植区与下端脊髓相连，并恢复部分功能。这一结果报道后，多家实验室重复该实验操作过程，但均未获得相同的实验结果。
五、细胞移植包括雪旺氏细胞，被周围神经激敏的单核吞噬细胞、嗅鞘细胞，将这些细胞移植至脊髓损伤区均能促使损伤轴突再生。但雪旺氏细胞移植后，轴突再生仅能在移植范围内生长，不能重新进入到正常脊髓组织内。被周围神经激敏的单核吞噬细胞、嗅鞘细胞，还能促使脊髓损伤下段部分功能恢复。
六、神经营养因子注入或转基因能分泌神经营养因子的纤维母细胞移植，采用这种方法尤其是后者，可促使损伤轴突再生和部分功能恢复。
嗅鞘细胞的特性
在上述损伤轴突再生和功能恢复的方法中，嗅鞘细胞移植被认为是治疗脊髓损伤最有前景的方法之一。嗅鞘细胞起源于嗅基底膜，分布在嗅球、嗅神经并可伴随嗅束迁徙入脑。它不同于星形细胞和雪旺氏细胞，但同时具有这两种细胞的特性，它存在并迁徙于周围神经和中枢神经之间。在嗅球内，它是惟一接触和包被嗅神经轴突的胶质细胞。在整个中枢神经系统通路中，它包被嗅神经轴突，以防止它们与其他中枢神经系统细胞接触。嗅鞘细胞在其膜上表达出很多与细胞黏合和轴突生长相关的分子和促进神经生长因素的分子。嗅鞘细胞能分泌大量不同种类的神经营养和支持因子。毫无疑问，嗅鞘细胞的这些特性为损伤神经修复和再生以及功能恢复建立了很好的内环境。
嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的实验基础和作用机理
在皮质脊髓束局部损害、脊髓横切和模拟临床的脊髓挫裂伤等动物模型中，当嗅鞘细胞被移植入成年鼠的脊髓损伤区内，它们能与宿主神经实体组织结合为一体，帮助再生神经轴突穿过抑制屏障如髓鞘和胶质组织，并随再生神经轴突迁徙到特殊靶点。在神经脱髓鞘的情况下，嗅鞘细胞能帮助神经髓鞘化和加速神经电生理传导速度。在上述不同实验模型中，嗅鞘细胞移植表现出具有帮助受损神经修复如髓鞘化、再生和脊髓功能恢复的作用。我们在脊髓挫裂伤模型中所得到的实验结果显示，嗅鞘细胞在伤后即刻和伤后两周移植，均能促进神经轴突再生和穿过损伤瘢痕区到达损伤下段，并恢复损伤神经的部分功能。因临床脊髓损伤患者多以挫裂伤为主，与我们的动物实验模型相吻合，因此我们的实验结果则为临床脊髓损伤患者嗅鞘细胞移植后的神经功能恢复，从理论上奠定了基础、提供了依据。结合实验研究和临床研治结果，我们认为，嗅鞘细胞移植后，脊髓损伤患者神经功能恢复的机理在早期可能以损伤修复作用为主，随后可能兼有损伤修复和神经再生两方面的作用，最后则可能将以神经再生的作用为主。
嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的临床状况
在我们的临床研治中，两例临床表现为完全性和一例不完全性颈脊髓损伤患者，嗅鞘细胞移植后的初步结果表明，脊髓神经功能均有不同程度的改善，且呈继续改善趋势。本研究中这三例患者，伤后最短者也有一年零七个月，最长者为三年，曾接受过手术减压和给予神经营养药物等常规性治疗，但都未有明显效果。其中一例不完全性颈脊髓损伤患者，虽经颈前、后入路两次脊髓减压手术，而脊髓功能近两年多则一直处在本次嗅鞘细胞移植术前的水平。因此本研究中嗅鞘细胞移植后受损脊髓功能改善这一结果，可排除脊髓功能自身恢复的可能性，也可排除脊髓减压作用的可能性。这一研究结果还表明，脊髓挫裂损伤晚期受损脊髓仍有再生和神经功能恢复的能力，这为临床更晚期脊髓损伤患者的神经功能恢复也带来一线希望。
嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的意义和前景
本研究中治疗的三例患者均显示：嗅鞘细胞移植，对颈脊髓损伤晚期患者的脊髓神经功能恢复有帮助作用，但因本研究病例数尚少，随访期也短，治疗部位仅限于颈段，目前还无法判断其大宗病例的治疗情况、最终的恢复程度和胸段脊髓损伤是否有效，因此还需要进一步观察和研究。然而这一研究结果的重要意义是，将可能改变目前脊髓损伤临床尚无有效治疗方法的现状。在未来脊髓损伤的临床治疗中，将可能会有很好的应用前景。
临床病例介绍
病例一30岁女性，因颈椎5骨折脊髓外伤瘫痪一年七个月入院，伤后曾行前入路脊髓减压手术和神经生长因子、神经营养因子注射等治疗，症状无明显改善。四肢感觉丧失，双上肢活动差，双下肢无活动，大小便失禁，自觉呼吸困难。入院查体：颈6以下感觉丧失，肌张力高，肩肘肌力为3～4级，腕指及双下肢肌力为0级，腱反射亢进，病理征阳性。入院后在全麻下行颈5脊髓损伤处嗅鞘细胞移植术，术后一周左右开始触觉平面下移，运动功能改善。至术后一月余随访时，自觉呼吸困难消失，四肢触觉恢复，肌张力增高较术前减轻，肩肘肌力为4级，腕部肌力为3级，手指肌力为1～2级。
病例二28岁男性，因颈椎5、6骨折脊髓外伤瘫痪两年入院，伤后曾行颅骨牵引和神经生长因子注射等治疗，症状无明显改善。四肢感觉丧失，双上肢活动差，双下肢无活动，大小便失禁，自觉呼吸困难。入院查体：颈6以下感觉丧失，肌张力高，肩肘肌力为3级，腕指及双下肢肌力为0级，腱反射亢进，病理征阳性。入院后在全麻下行颈5脊髓损伤处嗅鞘细胞移植术，术后一周左右开始感觉平面下移，运动功能改善。至术后5周余出院时，自觉呼吸困难消失，感觉平面降至胸8水平，肌张力增高较术前减轻，肩肘肌力为4级，腕部肌力为3级，右手中指和左手拇指肌力为4级，其它各指肌力为3级，双下肢肌力为0级，右足拇指肌力为1级。
病例三52岁男性，因颈椎3骨折脊髓外伤不全瘫痪近三年入院，伤后曾行颈前、后入路两次脊髓减压手术，并给予神经生长因子注射和其他神经营养药物等治疗，伤后半年症状稍有改善。但四肢痛觉丧失，四肢活动差，小便失禁，自觉呼吸困难。入院查体：颈3以下痛觉丧失，肌张力高，肩肘肌力为2级，腕指及双下肢肌力为2～3级，腱反射亢进，病理征阳性。入院后在全麻下行颈3脊髓损伤处嗅鞘细胞移植术，术后一周左右开始痛觉平面下移，运动功能改善。至术后2周余时，自觉呼吸困难消失，感觉平面降至胸8水平，肌张力增高较术前减轻，腕指及双下肢肌力为3～4级。
我丈夫的患病简况
1999年1月22日，我丈夫胡锦敏在律师职业活动中惨遭车祸，造成颈椎3、4、5严重错位、骨折，脊髓严重损伤。送解放军102医院抢救，当晚进行颅骨牵引手术。2000年1月28日送上海长征医院，2月4日进行髋骨植骨、钢板固定的前路手术。2月12日送上海曙光医院进行高压氧、针灸、推拿和中、西药等治疗后出院回家。在当地仍进行中、西药、针灸、推拿等治疗，2000年6月2日在上海长征医院进行颈椎后路手术，半个月后出院回家，在当地仍进行推拿、中、西药等治疗，直至来北京海军总医院就诊。2001年12月8日住海军总医院，12月19日进行细胞移植手术。
术前情况：全身感觉绷得紧紧的，锁骨下面没有痛感、温感，只有触觉。双手指钩得紧紧的（特别是左手），伸屈比较困难。双手需贴着腹壁才能慢慢往上移动，移动的最高位在肚脐部。病人斜靠在别人的身上借力，可向前跨步移动。
术后情况：1.全身感觉：第二天起感觉全身比以前轻松，特别是后背没有以前的紧绷感。第三天起各部位感觉清楚，特别是双脚的感觉。胸部感觉平面下降15厘米，第八天起感觉下肢的外侧有痛感。2.双手：第三天双手指钩紧的情况改善。右手握拳、放开、伸直比较自然。第四天起左手在床上可以不靠腹壁抬高，现逐步可抬至上衣第二粒扣子。右手握力明显大于术前，左手握力也开始增大（以前左手基本没有握力）。3.双脚：双脚在床上的抬、蹬次数增加，时间加长，幅度增大。第四天后起来练走路，仍需靠借别人的力走。第四天起别人用一只手帮助其平衡，由其自己走路，至2002年1月7日可走30米左右。
江苏患者爱人 殷淑君
截瘫病人 治疗有望
——主持人手记
作为《寻医问药·治病顾问》的主持人，当我看到本报2001年12月22日《治疗完全性脊髓损伤有进展》一文，有一种抑制不住的激动，这进展是真的吗？治疗适合哪些病人？就诊前有些什么注意事项？带着疑问，我于见到报道的当天下午就赶到了解放军海军总医院。因为事前联系未果，所以在医院的一个多小时里，我没有见到此项治疗的负责人——神经外科副主任黄红云，但我真切地体验到了病人及家属要求治疗的迫切心情。
病人的迫切需求 当我与去年12月18日已做手术的巴田海聊天时，周围有三四位病人家属或亲友也在急切地询问和观察，他们的亲人与小巴有着相似的疾病；我在科主任办公室等待的八九分钟时间内，有江苏、吉林、云南、贵州、北京和辽宁等若干个电话打进来，神经外科的李然同志耐心地告诉询问者应该怎么做；电话铃声不断的同时，室内还有若干位病人家属想了解情况……
坚实的基础研究支持 去年12月30日，我如约见到了黄红云医生。据介绍，各国多年有关基础研究在1997年获转折性发展：英国科学家用嗅鞘细胞植入实验动物脊髓损伤点，动物神经损伤功能逐渐恢复！此工作经美国《科学》杂志发表，引起各国同行强烈关注。随后西班牙、澳大利亚以及当时在美国做访问研究的黄红云均按各自不同的构想重复了这一实验，他们也先后得到肯定的结果。这里尤以黄红云设计的动物脊髓损伤实验最为接近人的外伤性脊髓损伤。以上一系列工作，为治疗进入临床打下了坚实的基础。
临床脊髓完全性损伤治疗实现零的突破 采访黄红云回来，我查阅了《中华外科杂志》，2001年9月，该杂志发表了我国神经外科专家赵雅度和郭京的文章，题为《神外的新进展》，其中关于脊髓损伤部分，文章写道：“脊髓创伤是多年来困扰神外的难题，至今无行之有效的方法。”2001年11月，黄红云做了第一例嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤手术，截至发稿前已做三例手术。我与第三位病人见了三次，与第二位病人见了一面，通了一次电话，与第一位病人家属通了电话。我看到和听到的结果是：病人们手术后确有程度不同的临床改善和神经损伤功能恢复。工作虽还有待改进和完善，但有一点可以肯定，脊髓损伤临床治疗实现了零的突破。
这结果有如终年被关在黑屋的人突然见到阳光不知所措一样，身在其中的黄红云也难以相信：这是真的吗？看到第一二位患者手术后神经功能的恢复，黄红云在向自己的导师段国升教授汇报时曾提出，病人的功能恢复会不会是手术对组织粘连剥离产生的效果，段国升教授据经验称：不会。随后第三位病人的情况，证明了段教授是对的，因为这位病人没有进行粘连剥离。
行外人感受的不足回顾采访过程，我以行外人的眼光提点想法，或许对黄红云医生有点帮助，如果术后有专业康复师尽早参与，可能对病人恢复更为有利。
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