多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究思考（原创）
自应xmhcpu斑竹之邀请，参与与大家交流以来，一直希望能具体的讲一讲课题研究中的一些值得思考的问题，今天整理一下自己关于多靶点酪氨酸激酶抑制剂研究的一些思考，希望能与大家一道探索新药设计。随着分子生物学技术的进展和从细胞受体与增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制认识的进一步深入, 人们发现肿瘤细胞的信号通路相互交错，单靶点抑制剂已经难以达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展的通路，多靶点抑制剂成为一个新的研究趋势，比如，现在发展比较迅速的“多靶点酪氨酸激酶抑制剂”的研究就非常火热，近几年来，FDA审批上市的药物就有好几个。如下，
药物 商品名 适应证
伊马替尼(imatinib) 格列卫(Glivec,Gleevec) 慢粒白血病、GIST
吉非替尼(gefitinib) 易瑞沙(Iressa) NSCLC
埃罗替尼(erlotinib) Tarceva NSCLC、 胰腺癌
索拉非尼(sorafenib) Nexevar 肾癌、肝癌
Sunitinib Sutent 肾癌、GIST
范得他尼(vandetanib) Zactima 甲状腺癌
达沙替尼-Dasatinib Sprycel 慢性骨髓性白血病、
这些药物的开发，给广大肿瘤患者带来了无限的希望，也引起药学家们极大的兴趣。但是，本人作为一个药物研究工作者还是有以下几点疑问，希望能与大家切磋。
1. 多酪氨酸酶抑制剂如何做到合理药物设计？大家知道单靶点的药物设计有很多合理药物设方法（如分子模拟，3d-QSAR）,但是，多靶点药物需要做多个靶点的设计，各个靶点得到的“结构优化”结论必然存在差异，如何在取得一个合理的平衡？
2. 多靶点酪氨酸及酶抑制剂最常见的严重毒副作用包括疲乏、骨髓抑制（白血球低）以胃肠道不适（腹泻、恶心和呕吐）等，这些毒副反应是否与“多靶点”相关？
网友总结的简介，不错
蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型两种，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调会引发生物体内的一系列疾病。已有的资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸基酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。
受体型酪氨酸激酶主要包括表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族、血管内皮细胞生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）家族、血小板衍生生长因子受体（Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）家族和胰岛素受体（Insulin receptor, InsR）家族等；
非受体型酪氨酸激酶主要包括SRC家族、ABL家族、JAK（Jamus Kinase）家族和FAK家族等。以上酪氨酸激酶已成为设计抗肿瘤药物的热门靶点。
目前市场上比较著名的酪氨酸激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物有：诺华公司开发的伊马替尼（格列卫）、阿斯立康公司开发的吉非替尼（易瑞沙）、由罗氏公司与OSI公司联合开发的埃罗替尼、拜耳公司开发的索拉非尼、施贵宝公司开发的达沙替尼、辉瑞公司舒尼替尼和葛兰素公司开发的拉帕替尼等；此外单克隆抗体类酪氨酸激酶抑制剂如Genentech公司和罗氏公司联合开发的曲妥珠单抗（赫赛汀）和Genentech公司开发的贝伐单抗（Avastin）也有令人瞩目的市场表现。
鉴于单靶点酪氨酸激酶抑制剂容易导致耐药，目前，酪氨酸激酶抑制剂的研发方向已由针对单一靶点转变为针对多靶点进行作用。 个人觉得可以做反对接虚拟筛选，当然首先可以做药效团分析，找共性，再做反对接虚拟筛选。 我觉得多靶点的，怎么都不好做，因为不好平衡，一旦涉及到多个活性靶点，组成一些就算是简单的网络，也比较麻烦，我还是觉得应该找到一个最重要的靶点做。
另外我觉得毒副作用应该是与靶点相关的，但不一定是多靶点，很多基团本身就有毒性，我们现在虽然都在追求高精尖的技术，有时却忽略了最基本的药化知识。
以上的是个人观点，大家多指教
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