基于片段的药物设计 - fragment based drug discovery （科研经验版原创,转贴请注
为了增加新药发现、研究的效率，科学家们一直致力于寻找新的药物设计和药物筛选的方法。在过去的二十多年，很多新的药物设计和发现的方法被发明，并被采用。比如，高通量药物筛选和组合化合物。然而，当这些新技术成为药物研究的“必然技术”时，它们到底是增加了新药研究的效率，抑或是成本，人们依然存在疑虑。与此同时，最新的数据表明，新药研究的成本正呈上升趋势。寻找新的药物发现方法依然具有非常重要的意义。药物化学的研究历史告诉我们，药物分子结构中的每个结构片段都发挥着自己的作用。因此，以不同的结构片断组合或者延伸，得到新的药物分子，具有良好的可行性。基于此，科学家们发展一种新的药物发现技术，" 基于片断的药物发现"。近几年来，这种药物发现技术迅猛发展，得到一个时髦的名称“片段组学”。
片段组学的主要研究方法包含两个环节：1、筛选得到可与靶点结合的片断，以及这些片断的结构构象，2、将这些片断延伸或者合理连接成为“药物分子”。这两个环节采用可以根据不同的研究项目采取不同的技术和方法。
第一个环节采用的主要技术和方法: a 受体和小分子量的“片断（通常是分子量150-250的小分子）”的结合物可以通过类似配体垂钓的方法得到这个络合物；也可作配体受体结合试验得到，然后，将其置于合适的溶液中，利用NMR技术测定片断结合与受体的具体部位，以及片断的结合构象。并以此构象指导SAR的研究。b 共结晶，得到晶体复合物;
第二个环节采用的主要技术和方法: 顾名思义，所谓“片断”当然需要添加或者组合另外的一些片断才能成为药物候选分子。那么，这个其他片断的引入有以下几种方式：第一种，我们称之为，片段连接法，就是将能够与受体结合且结合位点不同的两个或者两个以上片断通过某种法是连接起来，形成药物候选分子，这种方法从理论来年上来讲是片段组学最合适的连接方式，因此各个片断都可以与受体结合，可以发挥“片断与受体结合力”的加合效应，但是，令人遗憾的是，如何选取一个连接方式，保持各个片断的结合构象、结合方式，发挥加和效应依然存在巨大的挑战；第二种方法称为“片断生长法”，就是在一个片断的基础上，进行结构延伸，往片断上加新的结构片断；这个方法的自由度大，可以用“片断生长”的方式生成自己所设计的药物候选分子，但是，这个方法的难点也在于自由度太大，如何选取片断，选取啥样的片断，难以把握。鉴于无论是“片断连接法”还是“片断生长法”都存在各自的难点，或者说存在化合物设计指导原则与方法，因此，科学家们将基于片断药物设计方法和计算机辅助药物设计有机结合起来，运用分子模拟的手段很好的解决了这些难点问题，所以，近5年来，基于片断的药物设计技术得到了广泛的应用。
那么，作为一种新兴药物设计技术，它与我们经常应用的高通量药物筛选，组合化化学技术，以及单纯计算机虚拟筛选等比较有何有势或者说特点呢？
首先，与高通量药物筛选相比，片段组学在于筛选“结构片段”而不是“分子结构”，得到能与受体结合的“结构片断”的机遇比得到“分子结构”的更大，此外，片段组学对片断的活性要求不如高通量药物筛选对化合物分子的高，同时，片段组学得到结构片断后，再进行结构衍生，得到的分子将具有高通量药物筛选得到的药物分子所不具有的新颖性。
其次，与组合化学相比，片段组学（基于片断的药物设计技术 ）是一种基于受体结构的药物设计技术，其目的性更强，效率更高，在分子多样性方面，根据受体结构需要，运用片断生长法，片段组学也可以到达相当的分子多样性；然而，组合化学在利于与化学合成方面的优点还是值得借鉴。
再次，与计算机虚拟筛选相比，片段组学的结构片段与受体的结合方式、构象是确切的，可以避免单纯的计算机虚拟筛选的“假阳性”现象。然而，片段组学自身难点的解决仍需计算机辅助药物设计（计算机虚拟筛选）的帮助。
总之，当今时代，药学科学的发展使得科学家们越发追求药物研究的效率，任何单一的方法或手段度难以满足药物研究的需要，组合应用多种药物设计方法，取长补短，才是药物研究效率提高的必由之路，片段组学或者说“基于片断的药物设计”的出现为药物设计提供一种新的选择。
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