《药品管理法》释义--第五章 药品管理1
“药品管理”是本法的重要部分，它对本法调整的主要对象“药品”本身提出了具体的、基本的要求。其内容涉及药品的研制、生产直到临床使用的全过程。它包括药品临床前研究和药品临床试验研究、药品的审评（含对新药的审评、对已批准生产药品的再评价）、药品的生产（药品的质量标准，药品标准品、对照品，批准文号管理、药品通用名称及商品名称）、药品的购进、对假药和劣药的界定，以及对一些药品实施特殊的管理办法，如麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等相当广泛的内容。本章的内容，是对药品实施监督管理的最基本的规定，是保证药品质量，增进药品疗效，保障人民用药安全，维护人民健康的关键部分。本章主要内容概括为：（1）新药的研制和审核批准的法律规定；（2）关于药品生产批准文号管理的法律规定；（3）关于药品标准、药品标准品、对照品、药品通用名称及商品名称管理的法律规定；（4）关于国家药品标准和药典委员会的法律规定；（5）关于购进药品监督管理的法律规定；（6）对一些药品实行特殊管理的法律规定；（7）实行中药品种保护和处方药与非处方药分类管理的法律规定；（8）对药品进口、出口管理的法律规定；（9）对新发现的和从国外引种的药材以及民间习用药材管理的法律规定；（10）关于假药和劣药的认定以及按假药处理和按劣药处理的法律规定；（11）对药品从业有关人员卫生要求的法律规定。
第二十九条研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构资格的认定办法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。
完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。
【释义】本条是关于新药的研制、申报、核准的法律规定。
由于社会的发展，技术的进步，人们对疾病的防治和对提高健康水平日益增长的需求，促使新的药品不断涌现。为了确保新药的质量和安全有效性，规范新药的研制和审批就十分必要，这是制定本条的宗旨。
新药是社会发展过程中服务于人类健康的科学研究成果之一。新药管理是药品管理中极其重要的部分，不仅需要从高水平的专业技术角度把关，而且还必须有严格的法律管理程序。
国家鼓励研究创制新药。由于药品是一种特殊商品，和人们的身体健康、生命安全关系密切，同时，鉴于历史上一些国家在使用化学药品中发生的一系列危害人类健康造成致残、致死、致畸等严重恶果的药害事件，迫使各国政府对新药的审批都采取慎重的态度并以立法的形式进行严格管理。
20世纪前，各国有关药品管理的法律、法令多侧重于对假药。劣药、毒药的管理。20世纪初化学药品问世后，新药数量急剧增多，当初的管理亦多为申请注册、产品抽验等。1935年在美国发生了磺胺酏剂事件，死亡107人，引起公众对新药管理弊端的谴责、抨击，迫使美国国会修改《食品、药品、化妆品法》。此修正案着重提出了新药申请上市，必须有充分的科学数据证明该药品是安全的。由于该法只强调药品应安全无毒，没有强调有效，后来又导致一大批疗效不确切的药品充斥市场。1961年德国的“反应停事件”，造成万余名畸胎儿，震惊了世界，许多国家为此重新修订了药品法。例如美国1962年批准的《食品、药品、化妆品法修正案》，重点提出新药申请上市前除证明必须是安全外，还必须是有效的，并对新药审批作出详细的规定。日本、英国等修订的药品法也都对新药管理作出详细规定。1979年，美国国会通过并公布非临床安全性试验研究规范，对新药进行临床研究前的安全性研究作出了更为严格的全面质量管理。由于药品国际贸易的发展，各国新药管理更趋一致，也更为严格。
我国的新药审批与管理制度，是在多年药品监督管理的工作实践中不断总结经验，并借鉴国外先进的管理方式，结合我国国情，逐步发展、提高完善的。修改后的《药品管理法》对新药的审批体现了集中统一的原则。1985年7月实施的《药品管理法》规定“研制新药，必须按照规定向国务院卫生行政部门或者省、自治区、直辖市卫生行政部门报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经批准后，方可进行临床试验或者临床验证”。按照同年颁布的《新药审批办法》规定，新药进行临床研究由省级卫生行政部门初审后转报卫生部审批，其中第四、五类新药的临床研究由省级审批抄报卫生部备案。修改后的条款取消了省级审批临床研究的权力。这是因为，过去分散审批的做法，容易产生宽严尺度掌握不一，加上其他各种因素，在新药的研究、审批、生产中出现了一些问题，如有些药品的基础研究工作薄弱，临床试验或临床验证不够科学，导致疗效不确、质量不高；有些药品的名称、处方、质量标准不统一，造成药品品种混乱等。虽然，药品审批权的集中可能影响新药开发的速度和数量，但是，药品质量关系重大，决不能因为追求速度和数量而牺牲质量，否则，可能付出更大的代价。
对新药的法律界定各国都很明确，虽然表述不尽相同，但共同点是；国家药典未予收载的以及未被国家药品管理部门批准使用的品种。美国关于新药的概念是这样表述的：（1）它含有新发现的化合物；（2）它含有还没有作为药品使用过的化合物或物质；（3）该品在医学上曾使用过，但不是保证人现在推荐的剂型或条件；（4）该药已经专家鉴定，承认其安全、有效和试作调查研究用，但是未在其他方面已实质上用了相当范围或相当时间。日本关于新药的含义是这样规定的：（1）新的化学品；（2）原先用于别的目的而第一次当作药用的物质；（3）具有新的适应症的药品；（4）给药途径有所改变的药品；（5）剂量有所改变的药品；（6）国外药典已收载而日本未生产过的药品。
概括地讲，对“新药”的界定大致分二种类型：一是，从未在该国批准生产的药品；二是，未被批准在本国批准上市的药品。我国1984年颁布的《药品管理法》对新药的定义采用的是第一种，即“我国本生产过的药品”。但是，由于我国面临加入世贸组织的新情况，如何做到和世界接轨，如何协调药品专利保护和我国对新药行政保护的关系，是一个必须认真研究解决的问题。例如，一个国外专利药品被批准进口、使用，已经履行了相当于对新药的审核程序，当其专利保护期满后，如果该药品的生产商在我国生产该药品或者被其他企业仿制，则该药品须重新作为“新药”再次履行审核程序，并且又将享受若干年的行政保护。这显然是不合情理的。因此，《药品管理法》修订案未对新药定义作出界定。它将通过进一步的调查研究，在药品管理法实施办法中予以明确。
从药品监督管理的角度来讲，新药管理的中心内容，就是对一个新药能否试用于人体进行临床研究及能否作为药品投入生产的审核和批准。新药审批工作是国家对药品实施监督管理的第一个环节，是保证药品安全有效的关键措施。由于新药审批具有法律效力，因此，它是每个药品从研究向生产转化的必经过程。《药品管理法》第二十九条、第三十条、第三十一条、第三十三条，明确规定了开发一个新药必须进行的工作和履行的程序。新药管理的主要内容有以下几点：（1）确定新药的范畴，划分管理类别；（2）规定新药研究的技术和新药评价必备资料项目；（3）明确审批准程序。
新药的申报程序是：药品非临床安全性试验研究→国务院药品监督管理部门审核批准→新药临床研究→药品审评中心审核及药审专家审评（专家库制），技术复核（中国药品生物制品检定所）→国务院药品监督管理部门审核批准→核发新药证书。以上程序亦称药品注册程序。
本条规定，研制新药必须按照国务院药品监督管理部门的规定报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。这是对申报新药临床前研究工作提出的最基本要求。这项工作又称药品的非临床安全性评价研究。这一阶段试验研究对象是动物，但是，它是为下一步针对人体的临床试验研究所做的基础性研究工作，必须非常慎重。其基本内容包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学研究等。
新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。新药的临床试验一般划分为四期即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。临床试验的质量和结论是对新药是否安全、有效的最关键、最权威的评价。
为了保证新药研制单位申报资料和试验结论的科学、公正、真实、可靠，国家药品监督管理局对药品非临床安全性评价研究机构采取了备案制，对药品临床试验的医疗机构实行了资格审核认定制，并依法推进《药品非临床研究质量管理规范》、《药品临床试验管理规范》的实施；同时，对新药的评审采取专家库制度，增加了相关专业和专家数量，使之更具广泛性、代表性、权威性，评审时采取随机进选有关专家，从而保证了评审工作的透明度和公正性。这些都体现了新药管理的重大改革和进步。
在新药的临床试验或生物等效性试验完成后，即可上报国务院药品监督管理部门审核，必要时组织专家审评和对样品进行技术复核。符合规定的，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。
第三十条药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。
药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范由国务院确定的部门制定。
【释义】本条是关于新药研究过程中临床前安全性评价和临床试验的规定。
本条要求药物研究过程中药物非临床安全性评价研究机构必须执行药物非临床研究质量管理规范；临床试验机构必须执行药物临床试验管理规范。
1.药物非临床研究质量管理规范（GoodLaboratoryPractice，英文缩写GLP）。
药品研究中的毒性试验资料，是评价其安全性的主要依据。药品非临床研究是指为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单独给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、致癌试验、生殖毒性试验、致突变试验、依赖性试验、局部用药的毒性试验及与评价药物安全性有关的其他毒性试验。药物非临床研究机构是指从事药品非临床研究的单位，包括安全性研究中心、安全性研究所、安全性研究室或研究组等。
药物非临床研究质量管理规范（GLP），是关于药品非临床研究平实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。《规范》通常包括对组织机构和工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规程，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。其目的在于通过对药品研究的设备设施、研究条件、人员资格与职责、操作过程等的严格要求，来保证药品安全性评价数据的真实性和可靠性。
20世纪60年代初，世界上发生了反应停事件。1957年德国上市了一个非常有效的非巴比妥类药--反应停，该药在1958年销往广许多国家。当时许多国家并没有对该药的使用采取限制措施，造成了46个国家8000余名新生儿畸形和更多新生儿的死亡。反应停事件使得药品的安全性成为社会关注的焦点，促使各国政府意识到药品安全性评价的重要性。1972年，新西兰最先进行GLP立法，规定化学品的非临床研究必须遵守GLP。1973年，丹麦也进行了类似的立法。1978年，美国FDA颁布了GLP法规，1979年生效。从80年代到90年代，许多国家如澳大利亚、奥地刷、比利时、加拿大、法国、德国、希腊、意大利、日本、韩国、瑞士、英国等纷纷制定了自己的GLP，其原则与美国制定的GLP基本一致。其中一些国家还签定了双边备忘录，相互承认对方GLP条件下的非临床研究实验数据。
我国从1991年起开始起草GLP，1993年原国家科委颁布了《药品非临床研究质量管理规范），于1994年1月生效。1998年国务院机构改革后，国家药品监督管理局根据国际上GLP的发展和我国的实际情况，修改和颁布了《药品非临床研究质量管理规范》（GLP），于1999年11月l日起施行。
我国的《药品非临床研究质量管理规范》包括第一章总则，第二章组织机构和工作人员，第三章实验设施，第四章仪器设备和实验材料，第五章标准操作规程，第六章研究工作的实施，第七章资料档案，第八章监督检查和资格认证，第九章附则，共九章三十七条。
2．药物临床试验管理规范（GoodClinicalPractice，英文缩写GCP）。
药品临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。药物临床试验管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。制定GCP的目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。
60年代的“反应停事件”也使得人们对必须加强新药临床试验的管理有了进一步的认识，同时促使各国政府开始重视对新药临床试验的法规管理。美国FDA首先实施了临床研究者指导原则，后来经过多年来对新药临床研究程序的修改，逐渐形成了美国的GCP。其他国家的药品监督管理部门也纷纷仿效美国，制定并颁布了GCP，1992年欧盟颁发了GCP指南，1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南，希望能够成为其所有成员国都能够遵守的共同标准。迄今，在世界上的大多数国家，如美国、日本、澳大利亚、加拿大、英国、法国、德国、意大利、西班牙、比刮时、奥地利、荷兰、瑞士、韩国等，都已制定并实施GCP。自1995年起所有欧盟的成员国均将GCP纳入本地的法律之中。在这些国家，如果不遵守GCP的条款，药品评审部门将拒绝接受制药公司为新药注册提交的临床数据，理由是这些数据的可靠性值得怀疑。
我国GCP的引入、推动到实施经过了近十年的时间。我国自1986年起就开始了解国际上GCP发展的信息；1992年派员参加了WHO的GCP指南的定稿会议；1993年收集了各国的GCP指导原则并邀请国外专家来华介绍国外实施GCP的情况；1994年举办GCP研讨会并开始酝酿起草我国的GCP规范；1995年成立了由5位临床药理专家组成的起草小组，起草了我国《药品临床试验管理规范》（送审稿），并开始在全国范围内组织GCP知识的培训；1998年3月2日卫生部颁布了《药品临床试验管理规范）（试行）；国家药品监督管理局成立后对该规范进行了进一步的讨论和修改，干1999年9月1日以13号局长令正式颁布并实施。
我国《药品临床试验管理规范》，包括第一章总则，第二章临床试验前的准备与必要条件，第三章受试者的权益保障，第四章试验方案，第五章研究者的职责，第六章申办者的职责，第七章监查员的职责，第八章记录与报告，第九章统计分析与数据处理，第十章试验用药品的管理，第十一章质量保证，第十二章多中心试验，第十三章附则，共十三章六十六条。
我国GCP规定，所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度和尽可能避免伤害。GCP还规定，进行药品临床试验必须；有充分的科学依据。准备在人体试验前，必须周密考虑该试验的目的，要解决的问题，预期的治疗效果及可能产生的危害，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方案必须符合科学和伦理标准。GCP要求进行试验前，必须以合适的方式得到受试者的书面知情同意书，而且每次试验均要求得到伦理委员会的审核和批准，这样有助于受试者（包括健康志愿者和合适的病人〕的合法权益和生命安全在研究过程中得到可靠的保护。而且GCP对临床试验方案的设计；研究者、申办者（新药研究开发者）和监察员的职责；临床试验的制备、实施、记录报告、质量保证、统计分析与数据处理、资料保存、试验结果的报告等过程进行了严格的规定，因此可以保证临床研究数据的科学性、可靠性和准确性。
3．根据本法第二款的规定，GLP和GCP将由国务院确定的部门制定。根据国务院药品监督管理局“三定方案”，拟定、修订药物非临床研究质量、临床试验质量管理规范共监督实施，是国家药品监督管理局的主要职责之一，因此GLP和GCP应当由国务院药品监督管理部门制定，或者由相关部门配合国务院药品监督管理部门制定。
综上所述，为了保证药品的安全、有效，在新药的研究开发中必须实施GLP和GCP。但是，应该看到，目前我国离全面实施这两个《规范》还有较大的差距。因此，药品的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构要按照国务院药品监督管理部门关于实施GLP、GCP的计划和步骤，分步实施、逐渐推进。既严格要求，为保证新药的安全、有效，又不脱离我国的实际情况。
第三十一条生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；但是，生产没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片除外。实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门制定。
药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。
【释义】本条是关于药品实施批准文号管理的规定。
本条第一款包括三个方面的内容：
1．生产新药或者生产已经有国家标准的药品，生产企业要向国家药品监督管理部门提出申请，经审查批准后，发给药品批准文号。这里要明确几个概念。
新药是指我国未生产过的药品。已经生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加适应症或者制成新的复方制剂等也要按新药管理。
药品标准是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定。药品标准是保证药品质量，进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据。药品的国家标准是指《中华人民共和国药典》和国务院药品监督管理部门颁布的药品标准。
药品批准文号是国务院药品监督管理部门对企业生产药品的申请和相关资料进行审查（包括药品检验机构对样品进行检验），符合规定条件的，发给该药品一个表示批准的文号。
2．绝大多数中药材没有实施批准文号管理，中药饮片要分期分批实施批准文号管理，因此，生产药品要有批准文号，将没有实施批准文号的中药材和中药饮片排除在外。
3．法律规定实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门制订。
本条第一款包括三个方面改动的内容；
首先是取消了省、自治区、直辖市药品标准。原法规定，药品标准包括国家药品标准和省、自治区、直辖市药品标准。省、自治区、直辖市药品标准通常也称地方标准。药品监督管理的实践说明，大量地方标准的存在，在执行中给药品监督管理带来了一些问题，由于分散审批，药品的药学及医学评价无统一要求，使得同一个品种在不同的地区有不同的标准，有的品种疗效依据不足，有的复方制剂的组方不尽合理等。这些问题的存在影响了药品标准的统一，也影响了人民用药的安全有效。针对存在的问题，我国药品监督管理部门从助年代起就开始整顿地方标准，经过整顿把符合规定条件的上升为部颁（局颁）标准，逐渐取消药品地方标准。因此，在药品管理法修正草案中取消了药品地方标准。
第二，取消了地方对生产药品的审批权。原法第二十二条第二款规定，生产已经有国家标准和地方标准的药品由省、自治区。直辖市卫生行政部门征求同级药品生产经营主管部门意见后审批，发给药品批准文号。已经有国家标准和省、自治区、直辖市标准的药品，通常称为仿制药品。仿制药品由地方审批，很难掌握统一的标准，同时由于地方保护主义的存在，药品批得过多过滥，这是造成我国药品生产低水平重复的原因之一。由于药品审批后都是在全国市场销售，因此，《药品管理法》在取消地方标准的同时，也取消了地方对生产药品的审批权。
第三，对中药饮片和部分中药材实施批准文号管理。这是本法一个较大的改动。原法第二十二条规定生产新药和仿制药都必须经过卫生行政部门批准，发给药品批准文号，但是，生产中药饮片除外。
实施《药品管理法》以来，中药在科学化、规范化、标准化方面得到了很大发展，但是，中成药、中药材、中药饮片的发展是不平衡的，中药材和中药饮片发展较为缓慢，特别是中药饮片没有得到相应的发展，这样必将影响中医治疗的效果，也影响中医中药的继承和发展。
如何解决存在的问题？经过调研论证发现，药品管理法中，中药材、中药饮片虽然属于药品范畴，但大多数是放在排除条款中。长期以来，中药材作为农副产品管理，中药饮片的管理也比较粗放，因此建议对中药饮片和部分中药材实行批准文号管理。为此，国务院法制办和国家药品监督管理局多次调研，并几次召开有代表性的知名中医、中药专家座谈会，充分听取他们的意见。专家们的一致意见是，中药饮片应当实行批准文号管理，步骤上实行分步实施。至于中药材发批准文号问题。1987年颁布的《新药审批办法》和1992年颁布的《新药审批办法》有关中药部分的修订和补充规定》中明确了属于新药审批的中药材实行批准文号管理，从一类到四类都有中药材新药的审批，包括中药材的人工制成品、新发现的中药材、中药材新的药用部位、中药材以人工方法在动物体内的制取物、从国外引种或引进养殖的的习用进口药材。例如：人工牛黄、培植牛黄、人工麝香等，已经实行了批准文号管理。
因此，在这次《药品管理法》修改中，规定了对中药饮片和部分中药材实行批准文号管理。
第二款规定药品生产企业在取得药品批准文号后才能生产药品。这一款是规定药品生产企业在生产新药或仿制药品前，必须向国务院药品监督管理部门申请药品的批准文号；没有申请的，或经申请没有被批准的，不得生产该药品。
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