肝癌治疗最新进展
肝癌是死亡率最高的癌症之一，全世界每年约有100 万人死于该症，因而，肝癌又称“癌中之王”。迄今为止，手术切除仍是治疗肝癌的首选方法，但总体疗效不甚理想，迫切需要研究和发展新的治疗方法。科学家们经过不懈的努力，目前在以下四个方面取得了新的进展。微波疗法 在日本，用微波凝固坏死法治疗肝癌的医疗手段正越来越受到人们的重视。与传统的肝切除及乙醇注入法相比，微波疗法对患者的损伤较小，并对转移到肝脏的癌症也有效果。该疗法的机理是：通过插入病灶的针状电极发射出的微波产生热量，使电极中心部的温度上升至 65℃，邻近部也可达45℃，利用微波热量使癌症细胞凝固坏死。从事这项研究的日本专家乐观地预言，微波疗法今后将成为肝癌治疗的主流。
冷冻疗法 美国匹兹堡市一家医院的放射科专家宣称已找到一种可能医治肝癌的冷冻疗法。这家医院的专家们通过探针注入温度为-38.4℃的液态氮至患者肿瘤组织，使整个肿瘤区冷冻，持续时间约为15分钟。死亡的肿瘤组织融化后，在监视器上留下暗色的外表，这是确定是否已把整个肿瘤冷冻的标志。术后经过一段时间，人体能慢慢地将坏死组织吸收。专家们已对40名重症病人做了冷冻手术，其中有15人完全缓解。对肝癌患者来说，这个数字非同寻常，因为目前任何疗法都不能使存活者处于这种情况。
RF疗法 近两年来，国际上新发展了一种多弹头自动导航射频肝癌原位灭活术(简称RF疗法)，这种方法治疗肝癌的效果非常显著，可以刺激有益的免疫反应，有助于提高治愈率。其治疗原理是通过几根很小的针，在超声或CT 的引导下，将电极直接置于肿瘤部位，然后由电极发出高能射频波，使癌组织蛋白发生固化死亡。患者术后只需观察1－2天即可出院。这种方法在广州和西安引进后均获成功。
基因疗法治疗肝癌的发生与某些癌基因的异常表达有密切关系，从基因角度寻找新的治疗手段是科学家们的研究热点之一。在此方面，上海东方肝胆外科医院吴孟超教授等人应用白细胞介素12，对肝癌的基因治疗研究取得了令人瞩目的成果。研究者们对大鼠进行了对照实验，结果表明白细胞介素12可明显延长大鼠生存时间。同时应用带有重组白细胞介素12基因的逆转录病毒载体包装细胞株直接注射脾脏，其疗法与肝癌局部注射的疗效相似，较为安全，且可能更易于临床应用。目前，美国和德国的科学家也在对肝癌的基因疗法加紧进行研究。
索拉非尼治疗肝细胞癌最新研究进展
肝细胞癌流行病学与治疗现状肝细胞癌(HCC)是全球第六位最常见的恶性肿瘤,是第三位最常见的肿瘤相关死亡原因。HCC通常为生长缓慢、潜伏期长的肿瘤,确诊时常为晚期,其方案有限,包括手术切除、肝移植和局部消融,对化疗药物普遍具有耐药性,5年生存率差,约为2%~16%。
大多数临床试验结果显示晚期HCC全身化疗的应答率低( 通常<20%),尚没有全身化疗方案在随机对照试验中显示出生存受益,大量的毒性反应也限制了细胞毒性化疗方案的使用。目前对晚期HCC最常用的试验药物是多柔比星(阿霉素),但其在肝功能不全患者中的使用受到限制。
索拉非尼治疗HCC机制
Raf激酶在HCC中被激活并过度表达,RAF/MEK/ERK信号传导通路在HCC生成中起重要作用。HCC可分泌大量促血管生成因子,包括血管内皮生长因子 (VEGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、胎盘生长因子 (PlGF)、转化生长因子 (TGF)-?琢和-?茁等等。
索拉非尼不仅是Raf激酶抑制剂,而且还是多激酶抑制剂,同时抑制VEGF受体(VEGFR)和其他激酶。索拉非尼同时靶向控制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。临床前研究提示索拉非尼有效诱导HCC异体移植瘤凋亡,Ⅱ期临床研究表明,索拉非尼在晚期HCC,Child-Pugh肝功能分级A和B级的患者中显示出明显疗效。
索拉非尼治疗HCC的Ⅲ期研究(SHARP)
SHARP研究为国际多中心、安慰剂双盲随机对照Ⅲ期临床研究。将至少有1个可测量病灶、无系统治疗史、ECOG状态评分0-2、Child-Pugh肝功能评分A级、病理确诊的晚期HCC患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组或安慰剂治疗组。治疗持续至出现放射学的肿瘤进展、症状进展或任何需要退出试验的不良事件。
共有602例患者参与随机化(索拉非尼组299例,安慰剂组303例)。根据对321例死亡事件(索拉非尼组143例,安慰剂组178例)的分析,索拉非尼组对安慰剂组的总生存(OS)危险比(HR)为0.69,这表明与安慰剂相比,索拉非尼显著延长晚期HCC患者的总体生存达44%,并达到了提早判定疗效所要求的有意义标准。索拉非尼组与安慰剂组中位OS分别为10.7个月及7.9个月,两组间差别有显著意义(图1)。
疾病进展时间(TTP)的HR(独立研究判定)为0.58,与安慰剂组相比,索拉非尼组的中位TTP更长(5.5个月对2.8个月),疾病控制率(DCR)更高(43%对32%,图2)
严重不良反应的发生率在索拉非尼组和安慰剂组间相似(52%对54%),最常见的3/4级不良反应分别为:腹泻(11%对2%),手足皮肤反应(8%对1%),疲乏(10%对15%)以及出血(6%对9%)。
2007年8月27日,拜耳公司宣布,在亚太地区进行的一项索拉非尼与安慰剂对照治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究,独立数据监察委员会按计划对试验数据进行审查时发现,索拉非尼可以显著改善患者的OS、PFS和TTP。亚太地区Ⅲ期临床研究结果与欧美国家SHARP试验结果一致,提示索拉非尼治疗肝癌的有效性和安全性适用于不同种族和地理区域的患者。
索拉非尼联合治疗方案
Richly等报告了一项索拉非尼+阿霉素治疗34例对标准治疗耐受的实体肿瘤患者(其中有4例HCC患者)的研究。结果显示,在31例可评价患者中,1例达到 PR (3.2%),15例SD (48.4%),4例HCC患者全部达到SD,并维持索拉非尼治疗1年以上。研究中出现的不良事件与各单药的预期结果相似,药物相关性严重不良事件均与阿霉素有关。目前正在进行一项评价索拉非尼 + 阿霉素联合治疗HCC的随机双盲安慰剂对照Ⅱ期试验。
总结 到目前为止,HCC的全身治疗大多无效;血管生成和 Raf/MEK/ERK 传导途径在HCC的发病机制中具有关键性作用,靶向作用于这些传导途径是合理的治疗策略;来自SHARP的资料表明索拉非尼可改善晚期HCC患者生存时间;索拉非尼是第一个对晚期、不能切除的HCC患者显示出生存获益的全身疗法;索拉非尼用于联合治疗方案具有良好耐受性。
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