病毒性肝炎
第一节 第一节 甲型肝炎甲型肝炎（hepatitis A，HA，简称甲肝）是一种由甲型肝炎病毒（HAV）引起的急性肠道传染病。该病主要经粪一口途径传播，易发生食物型和水型爆发流行, 常呈季节性和周期性流行，主要感染对象为儿童，大多为隐性感染，临床病人多具有自限性，一般不会转变为慢性。随着卫生条件的改善和疫苗的应用，甲肝的流行特征发生了一系列变化，季节性和周期性逐渐消失，感染年龄后移。
迄今为止，甲肝仍是一个严重的公共卫生问题，全球报告年发病人数约140万，而实际病例则是报告病例的3~10倍。目前发达国家的HAV感染率和甲肝的发病率均很低，且呈逐渐下降趋势；但亚洲、非洲等发展中国家仍很高；我国甲肝发病率和感染率仍居病毒性肝炎之首，病例数约占全部病毒性肝炎的30%。因此，预防与控制甲肝仍将是长期艰巨的任务。大面积接种甲肝疫苗为控制甲肝流行提供了有效的手段，拓宽了以切断粪-口传播途径为主的综合性预防策略。
一、病原体
（一）形态结构及分子生物学特性
1974年人类首次发现HAV。现已证实HAV是一种直径27nm~32nm的20面立体对称球型颗粒，无包膜，有蛋白衣壳。负染后电镜下可见病毒有实心和空心颗粒两种形态，实心者为完整病毒，具有传染性；空心者则无传染性，不产生甲肝中和抗体。完整之HAV在氯化铯中的平均浮密度为1.34g/cm3，沉降系数约160S；空心颗粒浮密度为1.29g/cm3，沉降系数为80S。
HAV属于微小RNA病毒科嗜肝病毒属（heparnaviruses），含有单股正链RNA，病毒表面有32个亚单位结构(称壳粒)，每个亚单位具有4个多肽，分别为病毒蛋白VP1、VP2、VP3和VP4，其中VP1基因主要为病毒核壳蛋白基因，含有产生中和抗体的抗原决定簇。核苷酸序列分析发现，人类HAV有4个基因型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅶ型)，灵长类HAV有4个基因型(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型)，Ⅲ型为人类和灵长类所共有。人类HAV各基因型之间核苷酸异源性约为15%~25%。尽管各型HAV之间存在不同程度的基因变异，但HAV只有1个血清型。
（二）抵抗力
甲肝病毒较一般肠道病毒抵抗力强。对热有较强的耐受力，60℃12小时不能完全灭活；粪便、血清中的HAV在56℃60分钟后仍有感染性；4℃放置1年、室温放置300天，仍保持抗原性及组织培养活性；-20℃能存活多年并保持传染性；但不能耐受冷冻干燥。对酸、碱、**、氯仿等也有较强的耐受性，1.5mg/L余氯60分钟仍能存活。对紫外线敏感，对化学消毒剂的抵抗能力与一般的肠道病毒相似。1：4000福尔马林37℃作用72小时、1pp游离氯30分钟、紫外线(1.1瓦)照射1分钟或加热到100℃5分钟可使HAV灭活。
（三）动物模型和体外培养
黑猩猩、狨猴和恒河猴等灵长类动物对HAV易感并能传代，可作为实验动物模型。HAV可在多种细胞中生长繁殖，包括某些人、灵长类动物的原代细胞株或传代细胞系和半传代细胞株。自然界诱发或人工诱导可使HAV产生突变株，经过细胞培养连续传代后，可获得合适于的减毒株，用于制备减毒活疫苗或灭活疫苗。
二、传染源
甲肝的传染源主要是急性期病人和亚临床感染者。黑猩猩、狨猴等灵长类动物在自然条件下虽可感染HAV，但由于数量少，与人类接触的机会也较少，作为传染源意义不大。HAV感染者无慢性病毒携带状态。
(一)急性期病人
甲肝潜伏期一般为15~50天，平均为30天。病人自感染HAV后2~4周开始随粪便排出病毒，持续约3周，至临床症状出现后2~3周或黄疸出现后1周消失。排毒高峰在潜伏期末、临床症状初期及黄疸出现后的最初1~2天。北京医科大学曾检测62名甲肝病人的82份潜伏期和急性期粪便标本，发现发病前1~15天HAV检出率为87.5%，出现症状后1~7天为42.9%，发病后第2周为13.3%，第3周后未检出HAV。
甲肝病人临床类型包括急性黄疸型、急性无黄疸型和重型肝炎。急性黄疸型病人的传染性最强，且在传染性最强的黄疸前期不易确诊，故而不被隔离，是重要的传染源。急性无黄疸型病人数量多，在流行时与黄疸型肝炎的比例为4：1~10：1，非流行时为1：1~1：3，且以儿童为主，缺乏典型症状，常被误诊，传播机会大。因此，急性无黄疸型病人作为传染源的意义最大。重症肝炎约占全部肝炎病例的0.2%~0.4%，这类病人症状典型，易早期诊断和隔离，作为传染源的意义较小。
(二)亚临床感染者
亚临床感染者是指受HAV感染后，既无临床症状，亦无肝功能损害者。此类感染者也可随粪便排出高滴度HAV。据北京医科大学报道，甲肝流行时临床型与亚临床型甲肝之比为1:3.5；山东医科大学报告，14岁以下儿童临床型与亚临床型之比为1:1.56。由于亚临床感染者人数众多，活动范围大，不易被发现，其传染性和传染源作用易被忽视，因此，在甲肝传播中具有重要的流行病学意义。
机体感染HBV以后，通过体液免疫反应可产生抗-HAV IgM和IgG。抗-HAV IgM出现最早，在感染后3~7周即可在血中检出，发病1~3周达高峰，一般维持3~4个月后消失。因此，常把血清中抗-HAV IgM阳性作为急性甲肝早期诊断的指标。抗-HAV IgG是一种保护性抗体，一般在感染后3~12周出现，至6个月时达高峰，然后逐渐下降，但可持续多年甚至终生。因此，一般将抗-HAV IgG作为HAV既往感染的指标，它还是获得免疫力的标志，可防止再次感染HAV。
三、传播途径
甲肝为肠道传染病，主要通过粪-口途径传播，常见的传播方式有以下几种。
（一）经食物传播
1．经受污染的食品传播 主要是水产品类，如蛤类、毛蚶、牡蛎、泥蚶、蟹等。资料证明，毛蚶、牡蛎等贝壳类动物在大量过滤水的过程中可使污染水中的HAV浓缩5~15倍，病毒可在这些贝壳动物体内长期生存。食用时用开水冲烫不能杀死HAV，而生吃更易发生感染。最典型的贝壳类水产品引起的甲肝流行是上海发生的两起甲肝爆发大流行，第一次在1983年，发病2万多人；第二次是1988年，病例数高达31万多人，死亡47人。发病率之高，流行速度之快，流行面之广为医学史上所罕见。
2．由炊事员或食品制作者作为传染源 他们可能为无症状感染者或处在潜伏期，由于不注意个人卫生，使食物在采集或制作过程中被污染，引起甲肝散发流行或暴发。
(二)经水传播
经水传播是发展中国家或卫生条件差的地区甲肝呈地方性流行的重要原因，这种传播多发于雨季或暴雨后，粪便冲刷造成饮用水污染，多为井水或水库等水体，也有因自来水污染而引起甲肝流行的报道。经水传播的流行特点是往往突然出现大量病人，且病例发生多集中在一个最长与最短潜伏期内，即在15~45天之间；发病与饮水有关，病例分布与供水范围相符。如济南市郊区某镇1986年秋曾因暴雨冲刷，使位于山坡上的水井被带有HAV的粪便污染，导致甲肝流行，罹患率高达2129/10万，0岁~9岁儿童达10.8%。
(三)日常生活接触传播
日常生活接触传播主要通过污染的手、用具、食品、玩具、床上用品、衣物等，直接或间接经口传入。在卫生条件差、居住拥挤、人口密集的集体单位，如工厂、学校、托儿机构和家庭中，日常生活接触传播是HAV感染的主要途径，特别是在农村，当粪便管理不当时更易通过此种途径传播。经日常生活接触传播的特点是感染多为散发，如果防治不及时，也可引起局部流行。由于存在大量无症状感染者，此类传播往往不易查到传染源。
（四）其它途径 除粪-口途径外，HAV偶尔也可经肠道外途径传播，包括血液和血制品、性接触传播、由苍蝇、蟑螂所致的昆虫机械携带传播以及母婴传播。通过血液传播的高危人群主要是静脉注射吸毒者，但因甲肝病毒血症持续时间短，一般为7~10天，故只能在甲肝潜伏期末和发病初期才能经此途径传播，因此不是甲肝的主要传播方式。但有些血液制品，如凝血因子传播甲肝的作用不容忽视，欧洲一些国家已发生多起由凝血因子引起甲肝的爆发。性传播已经被肯定，美国报道男性同性恋发病率比较高，这与性行为中接触肛门（粪便）有关。由苍蝇、蟑螂所致的昆虫机械携带传播以及母婴传播途径偶有报道，但均需进一步证实。
四、人群易感性
人类对HAV普遍易感，感染后可获得持久免疫力，再次感染极为少见。新生儿可从母体获得抗-HAV，但出生后2年内基本消失，故婴幼儿期甲肝的易感性最高。在卫生条件较差、人口密集、居住拥挤的发展中国家或地区，大多数人在婴幼儿时期通过亚临床感染而获得免疫，且终生保持较高的免疫水平。而在发达国家或卫生条件较好的地区，抗-HAV达高峰的年龄后移，因此甲肝发病年龄也出现后移现象。
人群易感性是影响甲肝流行的关键因素。如果人群中抗-HCV水平低于40%时，一旦输入甲肝传染源并存在传播条件，即可发生甲肝流行；当人群抗体达到80%左右时，则可以形成免疫屏障，即使存在传染源与传播因素，流行也会终止。因此，大规模接种甲肝疫苗，人工提高人群甲肝免疫水平，是预防甲肝的根本措施。
五、流行特征
（一）地区分布
甲肝呈广泛的世界性分布，但各国的流行状况差异很大，这与各国的经济、卫生条件密切相关。西欧、北美和北欧等发达国家为低度流行地区；东欧、前苏联和日本等国为中度流行地区；东南亚、印度次大陆、非洲、南美洲各国和我国为高度流行地区。我国1992年~1995年调查结果显示，一般人群抗-HAV流行率为80.5%，在地区分布上表现为北高南低，西高东低。如北京郊区抗-HAV阳性率为91.6%，而上海郊区仅为48.0%，东、中、西部省区的抗-HAV流行率各为79.8%、82.2%和86.7%。在城乡分布上，农村高于城市，前者为84.1%，后者为72.8%。在一些大城市，如北京、上海等地，城区人群抗-HAV流行率相对较低。
(二)周期性和季节性
甲肝发病率有周期性起伏现象，但不同国家和同一国家的不同地区发病率周期性升高的时间、间隔不一致。如东欧地区的间隔时间为3~4年，美国等国家约为6~7年，我国北京市每6~7年、河南省8~9年出现周期性发病率高峰。这种周期性现象，一般认为与易感者的积累有关。随着卫生条件的提高和甲肝疫苗的大规模应用，甲肝的周期性流行现象逐渐消失，如北欧、美国等国家自20纪80年代起无周期性起伏现象，发病率持续下降。我国济南市在20世纪70~80年代呈现5年1次的流行高峰，从1992年开始接种甲肝疫苗，现已见不到见周期性流行现象。
甲肝有明显的季节高峰。北半球各国的甲肝发病高峰多为秋冬季。如济南市在8月至次年1月发病数占全年的61.5%，也有的地区表现为春季高发。甲肝的季节高峰在非流行年表现明显，而在流行年则不明显。近年来，发达国家甲肝发病已无季节性升高，我国部分地区也已见不到明显的季节性，这主要于甲肝疫苗普及接种有关。
(三)年龄、性别分布
任何年龄均可感染HAV。我国抗-HAV流行率均随年龄增长而增加，3周岁儿童感染率开始上升，至25岁接近感染高峰。在高流行区，甲肝发病以婴幼儿为主，5~14岁组发病率最高，占总发病数的60%左右，14岁以上随年龄的增长而下降。在低流行区，甲肝发病以成人所占比例较高，既发病年龄有后移现象，如美国1961年高发年龄组为5~14岁，1971年为15~24岁，至1983年成人发病占63.8%，1983~1991年美国儿童、青少年和39岁以下成人发病率基本相同。随着生活水平、卫生条件的改善以及甲肝疫苗的普及，我国甲肝发病也有向大年龄组转移的趋势。
男女对甲肝的易感性无差别，我国1992年调查，抗-HAV流行率男性为80.7%，女性为80.4%，无显著差别。甲肝发病率男性稍高于女性，为1.5：1，但差别不显著。
近年来，随着甲肝疫苗的广泛应用，甲肝的流行特征已发生了明显的改变。据报道，沈阳市在1990年以前，病毒性肝炎每7~9年一个流行周期，年发病率在150/10万以上，甲肝占病例总数50%以上，高发年龄段在10~49岁，平均发病年龄为20.3岁，农村发病明显高于城市。1990年以后，周期性流行消失，年发病率在100/10万以下，甲肝所占比例逐年减少，高发年龄段后移为20~49岁，平均发病年龄为33岁，城乡差别不明显，看不出甲肝发生的季节性高峰，在病例的职业分布中，小学生和儿童所占比例已明显下降。
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