肾小管间质疾病
肾小管间质疾病肾小管-间质疾病
急性间质性肾炎
急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis，AIN)，又称急性肾小管间质肾炎(acute tubulointerstitial nephritis)，是一组由多种病因引起、发病与变态反应相关、临床出现急性肾衰竭、病理呈急性肾小管-间质炎症的肾脏疾病。该病约占全部急性肾衰竭病例的10％～20％。
AIN据病因可分为如下3类：①药物过敏性AIN(drug hypersensitive AⅣ)，系由药物过敏引起；②感染相关性AⅣ(infection associated AIN)，发病与感染相关；③特发性AIN (idiopathic AIN)，病因不清。此中，药物过敏性AIN最常见，下文将详细介绍，而在鉴别诊断中再将三者作一简要比较。
病因及发病机制
能引起AIN的药物很多，其中以抗生素(青霉素族、头孢菌素族等)、磺胺及非甾体类抗炎药最常见。
药物过敏性AIN发病与机体超敏反应相关，但是确切机制仍不清，很可能不同药物可以通过不同机制致病。多数超敏反应可能系药物(半抗原)与机体组织蛋白(载体)结合后引起，包括细胞免疫反应(迟发超敏反应)及体液免疫反应(肾脏原位免疫复合物形成或循环免疫复合物沉积致病)。
临床及实验室检查表现
1．全身过敏表现 主要表现为药疹、药物热及外周血嗜酸性粒细胞增多，部分病例还可见关节痛、淋巴结肿大等。
2．尿实验室检查异常 表现为无菌性白细胞尿(常伴白细胞管型，早期少数病人还可发现嗜酸性粒细胞尿)、血尿(约1／3病例可出现肉眼血尿)及蛋白尿(多为轻度蛋白尿。但是，非甾体类抗炎药在导致药物过敏性AIN的同时，也可引起肾小球病变，故可出现大量蛋白尿，乃至肾病综合征)。
3．肾功能损害 常表现为迅速发生的少尿性或非少尿性急性肾衰竭(ARF)，除肾小球功能损害(血清肌酐及尿素氮迅速升高)外，肾小管功能损害也常十分明显，常出现肾性糖尿及低渗透压尿，并偶见Fanconi综合征或肾小管酸中毒。由于发生ARF，B超等影像学检查常发现病人双肾增大。
病理表现
是确诊AIN的“金指标”。肾活检组织光镜检查可见肾间质水肿，弥漫性淋巴细胞及单核细胞浸润及数量不等的嗜酸性粒细胞浸润，并可见肉芽肿形成。肾小管上皮细胞呈退行性变，而肾小球及肾血管正常。免疫荧光检查一般皆阴性，但由甲氧苯青霉素(methicillin)引起者有时可见IgG及C3沿肾小球基底膜呈线样沉积。电镜检查在非甾类抗炎药引起者，有时可见肾小球微小病变改变(脏层上皮细胞足突广泛融合)。
诊断及鉴别诊断
1．诊断典型病例常具备如下特点：①近期用药史；②药物过敏表现，常呈药疹、药物热及外周血嗜酸性粒细胞增多；③尿检异常，常表现为无菌性白细胞尿、血尿，而尿蛋白较轻；④肾功能急剧坏转，常呈ARF，并常伴肾性糖尿及低渗透压尿。典型病例可不做肾活检即可依据临床表现做出诊断。一般认为有上述表现中①②两条，再加上③④中任何一条即可诊断，亦即同时具备①②③或①②④三条，或同时具备①②③④四条时，就可诊断本病。
但是，临床实践发现，不少药物过敏性AIN病例是非典型病例(尤其是由非甾体类抗炎药致病者)，他们缺乏最关键的第②条，即无临床药物过敏表现，从而给诊断造成很大困难。这些非典型病例确诊必须依靠肾活检病理学检查，只有病理表现符合药物过敏性AIN时，诊断才能成立。
2．三种AIN的鉴别 感染相关性AIN是系统感染(常为肾外感染)引起机体超敏反应导致的AIN。能引起感染相关性AIN的病原体很多，包括细菌、病毒、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、原虫及蠕虫等。近代由于大量强效抗微生物药物的问世及广泛应用，感染相关性AlN发病率已显著减少。特发性AlN系指病理呈典型AIN表现，而全面检查仍不能确定病因的AIN，发病率不高。
要将此三种AIN准确鉴别有时会十分困难，表87-6所列资料可供参考。
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治疗
l．去除过敏原 应及时停用致敏药物。轻症病例停用致敏药物后，AIN即能自发缓解。
2．类固醇激素 应用类固醇激素可能加快疾病缓解。一般口服泼尼松(prednisone)治疗，起始量不必过大，每日30～40mg即可，用药不必过久，疾病好转即逐渐减量，约需服2～3个月。
3．细胞毒药物 大多数病例无需用细胞毒药物，只有治疗欠及时，单用激素疗效欠佳的病例，才考虑并用细胞毒药物。常口服环磷酰胺(cyclophosphamide)，每日l00mg，累积量达6g时停药。
4．透析治疗如果病人已出现ARF，并达到透析指征时，就应尽早进行血液透析或腹膜透析，以维持生命，赢得治疗时间(详见本节“急进性肾小球肾炎”)。
预后
如能及时治疗，大多数药物过敏性AIN病例预后良好。肾小球功能(血清肌酐及尿素氮)常先恢复正常，而后在数月内肾小管功能(如远端肾小管浓缩功能)亦逐渐完全复常。但是，治疗偏晚的重症病例，尤其是老年人，疾病常难完全缓解，可遗留永久性肾功能损害。
慢性间质性肾病
慢性间质性肾病(chronic interstitia nephropathy，CIN)，又称慢性肾小管-间质肾炎(chronic tubulointerstitial nephropathy)，是一组病因及发病机制不尽相同、临床呈轻度蛋白尿、肾小管功能损害及慢性肾衰竭、病理表现为肾间质纤维化及肾小管萎缩的肾脏疾病。该病约占全部CIN病例的15％～30％。
慢性间质性肾病可由多种病因引起，下文将举两种药物所致CIN作一介绍。
镇痛药肾病
镇痛药肾病(analgesic nephropathy)多发生于西方国家，女性多于男性。病人有长期服用镇痛药史，如服用对乙酰氨基苯**(phenacetin)、对乙酰氨基酚(paracetamol)及阿司匹林(aspirin)等，并常为混合服用，肾损害发生时服药累积量常已达l～3公斤。此外，长期服用非甾体类抗炎药如甲灭酸(mefenamic acid)也能导致此病。本病发病机制欠清，可能与药物毒性作用相关。
镇痛药肾病的主要临床表现为少量蛋白尿(尿蛋白量常<1g／d)、轻度镜下血尿(为变形红细胞血尿)、无菌性白细胞尿、肾小管功能损害(夜尿多，尿比重及渗透压低，部分病人出现肾小管酸中毒)及进行性肾小球功能减退。病人常有高血压及贫血，贫血发生早，与肾功能损害程度欠平行。B超检查肾脏体积常缩小。此病主要病理表现为肾间质纤维化及肾小管萎缩，早期尚可见肾间质灶状单个核细胞浸润，肾小球或正常或呈现缺血性皱缩及硬化。
镇痛药肾病患者常伴发肾乳头坏死或尿路(肾盂、输尿管或膀胱)上皮细胞癌。急性肾乳头坏死发生时，患者常出现肾绞痛、肉眼血尿、尿中排出坏死肾组织，甚至诱发急性肾衰竭，肾盂造影发现肾盏杯状结构破坏出现环状影或(和)病理学检查证实尿中肾组织为坏死乳头即能确诊。久之，坏死乳头部位出现钙化。尿路上皮细胞癌发生时，患者常反复出现肉眼血尿，乃至血块，进行尿脱落细胞病理学检查、膀胱镜、肾盂造影及CT检查常能帮助诊断。总之，镇痛药肾病患者一旦出现明显均一红细胞血尿即应详细检查，以确诊或除外上述疾病。
此病至今无良好疗法，应以预防为主，避免滥服镇痛药是关键。本病确诊后即应停服镇痛药，并予对症处理(纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱，控制高血压及贫血)。停药后少数轻症病人肾功能可相对稳定或一定程度好转，但是，多数患者肾功能仍持续进展，直至进入终末期肾衰竭，需进行透析或肾移植。
慢性马兜铃酸肾病
慢性马兜铃酸肾病(chronic aristolochic acid nephropathy)是长期间断服用含马兜铃酸中草药引起的。肾损害，我国发病率高。含马兜铃酸成分的中草药有10余种，主要致病者为关木通、广防己及青木香等药。服含马兜铃酸药物累积量需多大才能诱发此病并无定论，实际上病人个体间差异很大。此病发病机制亦欠清，推理为马兜铃酸肾毒性致病。
此病常隐袭进展，数年后出现肾功能不全。但是，部分病例病变进展迅速，半年至一年即进入终末期肾衰竭。临床上主要表现为少量蛋白尿、轻度镜下血尿(为变形红细胞血尿)、肾小管功能损害(肾性糖尿、低尿比重及渗透压尿，乃至出现肾小管酸中毒)及进行性肾小球功能减退。病人常有高血压及贫血，贫血发生早，与肾功能损害程度欠平行。B超检查肾脏体积常缩小，且大约1／5病人双肾大小不对称。此病主要病理改变为寡细胞性肾间质纤维化(肾间质中细胞浸润始终不明显)及肾小管萎缩，早期呈灶状及多灶状分布，晚期融合成片。肾小球或正常或呈缺血性皱缩及硬化，小动脉壁增厚。
慢性马兜铃酸肾病常伴发尿路(肾盂、输尿管或膀胱)上皮细胞癌。若病人出现明显的镜下均一红细胞性血尿，或出现肉眼血尿带血块时，即应高度怀疑尿路已发生癌变。应及时进行尿脱落细胞病理学检查及膀胱镜、肾盂造影及CT检查予以确诊。
马兜铃酸肾病也应预防为主，加强中草药规范管理是关键。一旦确诊本病，病人即应立刻停服致病药物。肾功能损害较轻者(血清肌酐≤265µmol／L时)可以试用泼尼松(prednisone)治疗，已有前瞻对照性临床试验初步证实此治疗能够延缓肾功能损害进展，其治疗机制欠清，可能与类固醇激素的抗炎症介质及抗纤维化作用相关。除此而外，也只能进行对症处理(纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱，控制高血压及贫血。如病变已进展至终末肾衰竭，则应予以透析或肾移植。
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