局部晚期非小细胞肺癌的综合治疗的策略 作者:吴一龙 广东省人民医院肿瘤中心 广东省肺癌研究所 The strategy for local advanced non-small cell lung cancer WU Yi-long. Guangdong Provincial Lung Cancer Research Institute, Cancer Center, Guangdong Provincial People’s Hospital, Guangdong Guangzhou 510080 局部晚期非小细胞肺癌是临床治疗上的一个难点,本文探讨这一难点综合治疗的新进展。1. ALPI和IALT研究近几年肺癌辅助化疗有三大引人注目的大规模多中心随机对照研究,即意大利的ALPI、法国的IALT和英国的BLT。ALPI和IALT两个研究已分别在2002和2003年的ASCO大会上发表。表1是这两个研究的主要结果。表1.非小细胞肺癌术后化疗的ALPI和IALT研究 ALPI IALT 2002 ASCO 2003 ASCO 分期 Ⅰ-Ⅲa Ⅰ-Ⅲa 随机方案 无化疗 有化疗 无化疗 有化疗 化疗方案 -- MVP -- 以顺铂为基础 例数 1209 932 935 MST(月) 49 55 44 51 5年生存率 45% 48% 40% 45% P值 P=0.589 P<0.03 这两篇报告均为大规模的多中心临床随机对照研究,可信度很高,但结论截然相反,有给人无可适从的感觉。从循证医学的角度,最后的结论有待于meta分析的结果[1]。2. 局部晚期非小细胞肺癌的诱导化疗治疗非小细胞肺癌的诱导化疗尚缺乏大规模的临床随机对照研究,绝大部分的研究还是局限在临床Ⅱ期研究上。Dragnev等[2]用泰素帝/顺铂作为ⅢA(N2)期非小细胞肺癌术前诱导化疗方案开展了1个多中心的临床Ⅱ期研究,泰素帝75mg/m2静脉滴注1h,然后顺铂75mg/m2静脉滴注2h,3周重复共3周期,完全性切除者(R0)术后放疗54Gy,有残留的不完全性切除(R1)者放疗66Gy。结果10例患者R0切除,5例R1切除,术后放疗8例。18例进入评价,中位随访时间18.9个月,中位无瘤生存时间16.6个月,1,2年无瘤生存率分别为65%和25%;中位生存时间25.4个月,3年生存率41%。研究者的结论是泰素帝/顺铂是ⅢA(N2)期非小细胞肺癌有效的术前诱导化疗方案。另一个术前诱导化疗方案为Marinis等[3]介绍的健择/泰素/顺铂(GTP)方案,剂量为健择1000mg/m2、泰素125mg/m2、顺铂50mg/m2,d1,d8,q21d×3周期。治疗对象为ⅢA(N2)期非小细胞肺癌患者。44例患者可供评价,总有效率72.3%(CR1例, PR34例),SD 6例(12.7%),PD 4例(8.5%)。34%的病人出现Ⅲ~Ⅳ度的粒细胞减少,血小板减少发生率12.7%,发热性粒细胞减少发生率4.2%。非血液性毒性轻度。39例有效或稳定的病例有27例接受剖胸探查,25例(54.3%)为完全性切除,术后R0者放疗54Gy、R1者放疗66Gy。中位随访时间13个月,1年生存率76.5%。Cortesi等[4]采用同样的GTP方案诱导化疗,之后放疗50.4Gy+健择200-300mg/m2/周×5周的同期化放疗治疗方案治疗ⅢB期非小细胞肺癌患者。结果是CR2例, PR18例,SD 3例,PD 8例,26%的患者出现Ⅲ~Ⅳ度的粒细胞减少,血小板减少发生率11%,贫血发生率11%。非血液性毒性轻度。放疗后的主要毒性为食管炎、血小板减少和肺炎。1年生存率70%。报道的诱导化疗方案还有健择/诺维本、健择/卡铂、健择/顺铂和健择/泰素帝/顺铂方案,总例数达288例。诱导化疗期间疾病进展率为12.2%,有效率(CR+PR)55.3%。如局部治疗手术为完全性切除,效果最好。总体上看,对于局部晚期的非小细胞肺癌(ⅢA、ⅢB)而言,上述的这些诱导化疗方案具有安全可耐受有一定效果的特征,但对生存期的影响尚需大样本的研究才能说明问题。3. 局部晚期非小细胞肺癌化放疗策略Curran代表放射治疗组(the Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)发表了RTOG 9410研究的最后结果[5]。早在2000年,RTOG 9410已显示了同时化放疗的模式优于序贯化放疗模式,经过4年的长期随访,再次肯定了每天1次放疗的同时化放疗模式有最好的效果。其结果见表2。表2 化疗和放疗联合治疗Ⅲ期NSCLC的 RTOG 9410最后结果组别 例数 IIIB比例(%) 放射性食管炎(%) 有效率(%) 局部复发率(%) 4年生存率(%)序贯组 201 56 4 59 38 12同时组(QD) 201 57 25* 68 33 21*同时组(BID)193 56 47* 63 25* 17* 有统计学意义4. 手术在局部晚期非小细胞肺癌中的作用Albain等[6]发表了RTOG 9309研究的初步结果,方案设计为IIIA (N2) NSCLC患者接受45 Gy放射治疗同时联合顺铂/足叶乙甙化疗,顺铂剂量为50 mg/m2,d1,8,29,36,足叶乙甙剂量为50 mg/m2,d1-5和d29-33。在放射治疗达到45 Gy剂量时,患者被随机分为全量放疗组(61 Gy)和手术切除组,局部治疗结束后两组均再接受2个周期的顺铂/足叶乙甙化疗。2001年结束研究,共有329例可供分析。手术组中有96%的患者接受了剖胸探查术,完全性切除(R0)率为88%。术后死亡14例,10例为治疗相关死亡。局部复发率手术组13%,非手术组21%;无疾病进展中位生存期手术组为14个月,非手术组为11.7个月,3年无疾病进展生存率29%对19%(P = .02);总的中位生存期手术组为22.1个月,非手术组为21.7个月,总的3年生存率38%对33%。总体上看,虽然手术组有更多的治疗相关并发症,但也有明显的无瘤生存好处,如果长期随访能最后确证手术组的生存优势,对经选择的IIIA (N2) NSCLC病人,化放疗后的手术切除应列为标准的治疗模式。5. 非小细胞肺癌的新药联合化疗试验Alimta(pemetrexed)是一个新的抗叶酸剂,同铂类药物有协同作用。在以前的临床Ⅱ期研究中,Alimta/顺铂方案治疗肺癌的有效率为39%-45%。那么,是否可用卡铂取代顺铂,以期在保持疗效同时减少毒性呢?Zinner等[7]用Alimta 500mg/m2第1天静脉给药,随后用卡铂AUC=6,也在第一天用药,3周重复共用6周期。有50例患者进入研究,总有效率为28%,中位肿瘤进展时间4.8个月。10%的病人体验了Ⅲ~Ⅳ度的非血液性毒性,脱发和感觉神经毒性轻度;15例患者体验了Ⅲ~Ⅳ度的白细胞减少,2例病人体验了Ⅲ度的血小板减少。研究者认为,Alimta/卡铂方案有良好的有效率、使用方便和轻微毒性的优点。另一个令人感兴趣的研究是化疗和抗EGFR单抗Cetuximab的联合应用问题。Robert等[8]设计了健择/卡铂联合Cetuximab方案,健择1000mg/m2,d1、d8,卡铂AUC=5,d1,3周重复,Cetuximab 400mg/m2第1周静脉滴注120min以上,然后每周维持剂量250mg/m2 60min以上。总共有35例患者入组,33例能确认效果,结果为10例PR (28.6%),21例 SD (60%),2例PD (5.7%),客观有效率(CR+PR)为28.6%(95%CI: 14.6-46.3),疾病控制率(CR+PR+SD)88.6%(95%CI: 73.3-96.8)。