急性HBV感染时，NK细胞的数目在潜伏期的初期就有增多，要先于肝损害的临床症状．这种早期的免疫应答发生在MHCI分子上调之前，从而增强NK细胞识别靶细胞的能力．一旦识别靶细胞，就可直接溶解HBV感染的细胞，同时分泌IFNγ和TNFα,降低HBV的复制．

HBVDNA及它的转录模板即cccDNA的早期下调同时伴有肝内IFNγ的诱导。

慢性感染者中，HBV长期低水平复制，在许多研究中证实与HBV特异性T细胞分泌细胞因子有关，这些细胞因子下调了HBV的复制能力，但是在患者到一定的时期，有的到30多岁时，病毒的复制水平突然上升？

是什么原因呢？
转自丁香园

这个简单的问题其实并不简单,如果这个问题回答了,也可以说是找到了潜在的根治的方法.

急性感染所以急性我们假定又两个因素决定,一个是病毒,一个是宿主的免疫状态.那么我们可以认为,前面的因素是随机的,而后面的因素则完全可以确定,那么我们完全有理由认为,病毒感染的结局取决于机体的免疫状态.于之对立的观点的论据主要有两个方面,一则病毒变异,一则同样的免疫状态为什么其他病毒不会导致慢性感染,而HBV可以做到?

在感染过程中,最常见的病毒因素导致持续感染的原因的研究几乎集中于病毒变异上,而实际上在急性感染中病毒的变异发生要明显高于慢性感染,这可以表明两个可能,第一,病毒的变异并非导致慢性化的原因,第二,变异发生的频率其实并没有改变,是筛选的速度变快了,越强的免疫压力,导致了越频繁的筛选.

再看看第二个反对免疫状态决定预后的反驳,比如幼年期容易发生慢性HBV感染,但是,同样是幼年期,其他病毒慢性化的概率并不增加.应该说,慢性化和病毒本身的一些特征脱不了干系.有几种可能的解释:1.HBeAg可以通过胎盘并且诱导耐受.2.母亲作为携带者不能够提供保护性的抗体,特别是在婴儿头六个月,很容易在此阶段感染并且繁殖.3.出生后婴儿是否存在体液免疫优势而抑制了细胞免疫,等同于孕期母亲由雌孕激素诱导的免疫耐受,容易在细胞免疫防线薄弱阶段感染并且维持抑制细胞免疫.4.HBV大量的亚病毒颗粒,在血液中抑制了细胞应答,而且真正的dane颗粒很容易逃避体液免疫的防线,继续感染新的细胞.

一通含糊不清的假设,但是有一点是可以明确的,是持续感染还是病毒清除,是由感染最初的时间决定,而我们后来检测到的免疫状态情况并非慢性的原因,只是持续感染下的表现而已.在这样的层面上是找不到慢性化最根本的原因.

在对猩猩研究的基础上,已经清晰认识到,细胞免疫对清除病毒是必须的,对体液免疫缺陷的研究,其对病毒感染慢性化的意义并不象细胞免疫那样重要.HBV感染慢性化的原因就隐藏在感染初期,宿主免疫状态中细胞免疫损害或者缺陷的机制中.应当对垂直传播者中特异性T细胞功能及动态变化过程有个清晰的认识,从中寻找蛛丝马迹.

空话一堆,真希望有实力的战友多努力,找到真正的原因,这个问题目前是无解的,如果真的有解是2亿携带者之幸!而这个过程也绝对没有现在的那些治疗方法那样热闹风光,但是,却是有责任浅心去做的.

看各位的帖子，确实长知识，以至于多日来轻易不敢发帖子。各位的讨论确实很精彩，也看得出，大家都是感染版的中坚力量，希望任何讨论能就题论题，不同的人，从不同的角度，会得出不同的认识，所谓真理越辩越明，大家都是年轻人，都好学上进，只要本着这样的一个原则，共同进步，就达到了我们来此讨论的目的。
别的不敢说话，先就各位讨论的慢性乙肝高复制状态的比例有多少？从流行病学的角度找点证据（好像也只能从流行病学找了）：
复习一下指南关于国人的慢性乙肝自然史的描述
人感染HBV后，病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性HBV 感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90% 和25%~30% 将发展成慢性感染[11] (Ⅰ)。其HBV 感染的自然史一般可分为3 个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期[12]。免疫耐受期的特点是HBV 复制活跃，血清HBsAg 和HBeAg 阳性，HBV DNA 滴度较高 (>105 拷贝/ml) ，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBV DNA 滴度 >105 拷贝/ml ， 但一般低于免疫耐受期，ALT/ 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg 阴性，抗-HBe 阳性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT／AST 水平正常，肝组织学无明显炎症。

　　在青少年和成人期感染HBV 者中，仅5%~10% 发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低 (非) 复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV 者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV 感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg 阳转；或发生前C 或C 区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg 阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。

　　儿童和成人HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中，于5 和10 年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50% 和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低[8](非) 复制期慢性HBV 感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些患者可有肝炎反复发作。13 Bortolotti F, Cadrobbi P, Crivellaro C, et al. Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients
who acquire hepatitis B virus infection in childhood. Gastroenterology, 1990, 99:805-810.
Gastroenterology. 1990 Sep;99(3):805-10. Related Articles, Links

Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire hepatitis B virus infection in childhood.

Bortolotti F, Cadrobbi P, Crivellaro C, Guido M, Rugge M, Noventa F, Calzia R, Realdi G.

Clinica Medica 2, Istituto di Anatomia Patologica, University of Padua, Italy.

Seventy-six children aged 1-13 years who were known to be positive for hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen in serum for at least 6 months and who had biopsy-proven chronic hepatitis have been followed longitudinally for 1-12 years (mean, 5 years). Twenty-three of them are now young adults. Eight patients had acute type B hepatitis 12-24 months before entering the study, while 68 patients came to observation during a chronic phase. At the beginning of follow-up, all 76 children were positive in serum for hepatitis B virus DNA, and 44 (58%) had chronic active hepatitis, associated with cirrhosis in two cases. During follow-up, 23 (30%) patients remained hepatitis B e antigen-positive, most with unchanged biochemical and histological features. The other 53 (70%) cases seroconverted to hepatitis B e antibody and cleared hepatitis B virus DNA from serum, including 7 of 8 (87%) patients with acute hepatitis at presentation. After seroconversion, alanine aminotransferase levels normalized in all patients and remained normal in 49 patients (92.5%) throughout a mean observation period of 3 years. Five of these children, including 2 of 7 (29%) with previous acute hepatitis, eventually cleared hepatitis B surface antigen from their sera. Finally, 4 (7.5%) patients experienced a mild increase of alanine aminotransferase levels several months after seroconversion in the absence of hepatitis B virus replication or of delta virus superinfection. Clinical and virological parameters did not significantly differ between patients with or without acute onset; however, seroconversion occurred earlier, and the rate of hepatitis B surface antigen clearance was greater in the former than in the latter group. The present data indicate that approximately two thirds of children with hepatitis B e antigen- and hepatitis B virus DNA-positive chronic hepatitis clear hepatitis B virus DNA from their sera before reaching adulthood. After termination of viral replication, most patients achieve a sustained biochemical remission, suggesting the disappearance of disease activity. Reactivation of virus replication after hepatitis B e antibody seroconversion has never been observed in this series, although mild alanine aminotransferase level abnormalities could be detected in a minority of cases.

PMID: 2379783 [PubMed - indexed for MEDLINE]
14 McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, et al. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med, 2001,135:759-768.
Ann Intern Med. 2001 Nov 6;135(9):759-68. Related Articles, Links


Comment in:
Ann Intern Med. 2002 Oct 1;137(7):619; author reply 619.

Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus.

McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, Snowball M.

Viral Hepatitis Program, Alaska Native Medical Center, c/o Arctic Investigations Program, Centers for Disease Control and Prevention, 4055 Tudor Centre Drive, Anchorage, AK 99508-5932, USA.

BACKGROUND: Knowledge of the outcome of chronic hepatitis B virus (HBV) infection is limited. OBJECTIVE: To determine the incidence of and risk factors for adverse events (hepatocellular carcinoma and end-stage liver disease) and clearance of hepatitis B e antigen (HBeAg) and surface antigen (HBsAg) in carriers of HBV. DESIGN: Population-based cohort study of hepatitis B carriers who were observed for a median of 12.3 years as part of an active surveillance program to detect carriers with hepatocellular carcinoma. SETTING: 126 communities in Alaska. PATIENTS: 1536 Alaska Natives with chronic hepatitis B. MEASUREMENTS: Bivariate comparisons, multivariable models, and other statistical methods were used to examine the relationships of risk factors to outcomes and clearance of HBeAg and HBsAg. RESULTS: 1536 chronic HBV carriers were followed up for 19 430 person-years from their first HBsAg-positive test result. At the first serologic test, 641 were HBeAg positive and 893 were anti-HBe positive. Older carriers were more likely than younger carriers to clear HBeAg (P < 0.001). The observed probability of clearing HBeAg within 10 years of diagnosis was 72.5%. Clearance of HBsAg occurred in 106 (7%) of all carriers and was positively associated with older age and positive result on initial anti-HBe test. The incidence of adverse events was 2.3 per 1000 carrier-years, and the incidence of hepatocellular carcinoma was 1.9 per 1000 carrier-years (2.3 in men and 1.2 in women). Risk for hepatocellular carcinoma increased with age, among those of Yupik Eskimo ethnicity, and among carriers who reverted from anti-HBe to HBeAg. CONCLUSION: In HBsAg-positive carriers, observed clearance of HBeAg was more than 70% during the first 10 years of follow-up.

PMID: 11694101 [PubMed - indexed for MEDLINE]
首先大家对高复制和低复制，好像没有一个权威的标准。10*5 拷贝/ml 为界？
儿童和成人HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中，于5 和10 年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50% 和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。似乎低复制水平的比例多一些。
在我国和亚太地区对非活动或低[8](非) 复制期慢性HBV 感染者自然史的研究尚不充分，不知有没有大的流行病学数据进一步支持？
病毒的复制水平突然上升是不是发病的原因？发病是不是还有别的原因？
个人意见，总的来说，病毒的复制水平突然上升，应该与病毒变异和宿主免疫变化有关，是不是太笼统了啊？所以不敢说，希望大家再从深层次论述一下，俺学习学习。
先谢谢啊

我好象上面的讨论,没有紧扣顶楼的目的.
看到上面的关于复制水平的问题,我想到一个问题,为什么会出现不同水平的复制?
1.最初感染的病毒量是否对复制水平有影响.在对LCMV病毒感染的研究中发现,最初感染剂量与病毒水平的峰值和转归是有关的.

2.尽管基因型是个笼统的粗糙的概念,但是,伴随着技术的进步可以会有深入的理解和划分,那么这种遗传异质性,对病毒复制水平有什么影响?

3.病毒在长期的进化过程中所以成为嗜肝病毒,并非只是因为进化出细胞表面特殊受体,如果是这样的话,为什么非得选择肝脏细胞,表明肝脏细胞的内环境,是最好的病毒复制环境,对干细胞的感染研究(未发表)可以感染却无法传代,恰好说明了这个问题,进一步讲,在宫腔内感染,也不会出现病毒复制,道理同上,只有当婴儿出生后变成成熟功能的肝脏,才会感染复制,否则,同样作为造血组织的骨髓也应该是HBV感染的靶器官,显然并非如此.所以以前关于宫腔内感染,中枢耐受的假说似乎不能够解释后来的慢性化,如果真能够在宫腔时间上就可以建立耐受,那50-70%的复制水平下降是很荒谬的,因为如果真存在这样的机制,那么,其后来对病毒的抑制可以看做是自身免疫病的发生,比例惊人.

4.病毒这样的复制水平,如果是多数的话,我们似乎这样认为将之视为低就比较可疑.应该是慢性感染最常见的基线,没有其他基线可以比较来确定其低.

5.病毒复制水平的动力学模型(我把那篇文献贴出来)的几个参数在其中发挥了什么作用,是否还有其他参数?

6.既然复制水平的变化发生在成年,成年期都有那些重要的身体变化:免疫系统发育成熟,胸腺开始萎缩,性成熟.
首先是免疫系统成熟,这是大家最直接和自然想到的关于病毒复制水平下调的解释,但是,我认为并非如此,免疫系统要是发挥完全的抗病毒效应,结果应该是病毒"清除",如果发挥部分抗病毒效应,即我们通常说的寡克隆T细胞应答,那么病毒会出现一定程度的下降,我认为,不一定会,很显然,其他无应答表位产生的病毒,会成为优势株而进行扩张,填去别清除病毒株的生存空间,只有当优势株在遗传复制水平上高于前者,或者在血清中的半衰期延长这才是可能的维持高水平复制的状态.而这两种情况在没有免疫压力的情况下,也应该比之被清除的某个病毒株有遗传优势,那么对有免疫应答别清除的病毒株来说,发生应答不应该变成低水平复制,而如果是被清除的是原来的优势株,就可以出现所谓的"低拷贝复制"状态.
相反,我认为性激素在其中角色模糊,因为有实验发现,使用激素诱导病毒复制,雌激素水平高的,其复制水平要低,雌激素是否存在直接间接影响肝脏细胞病毒复制环境的作用?

再者性别差异和HBV慢性感染的转归之间的差异,慢性感染后,雌激素水平随肝硬化程度而升高的变化,等等,过去的研究将对性激素的研究集中于免疫,而终究没有什么有意义的结果,是否应该转换一下方向,从雌激素对肝脏细胞核物质复制表达的机制上去寻找突破,可能是个新的方向.

........

bigdragon:&#39;50％的HBV感染者是垂直传播的，即围产期感染---->90％转为慢性---->耐受期---->复制活跃，HBV DNA>10*5;
是不是意味着，这部分人的前20年里（耐受期），肝内HBV一直处在繁忙的复制状态？
你说的一点没有错!&#39;

针对这一点，我找了证据之八，这个证据中，大部分是垂直传播，我觉得bigdragon的这段话有点站不住脚！！！当然也有可能作者的方法有值得怀疑！前提：高复制>10*7

quiller wrote:
bigdragon:&#39;50％的HBV感染者是垂直传播的，即围产期感染---->90％转为慢性---->耐受期---->复制活跃，HBV DNA>10*5;
是不是意味着，这部分人的前20年里（耐受期），肝内HBV一直处在繁忙的复制状态？
你说的一点没有错!&#39;

针对这一点，我找了证据之八，这个证据中，大部分是垂直传播，我觉得bigdragon的这段话不攻自破！！！当然也有可能作者的方法有值得怀疑！前提：高复制>10*7


quiller战友,我觉得这样争论非常好,如果大家都彬彬有理就会满足于眼前的解释,一团和气,这样一争论大家就忙着找证据,问题就会越来越清楚.
上面这篇文章已经读了,谢谢!
作者的检测方法是假阳性率最低的一种方法(微粒子酶免分析法),问题不在这里,作者得到的关于这些儿童的数据,不能够代表儿童垂直传播的情况,作者这里使用的标题有误导的作用,他的研究结果,只是表明垂直传播免疫清除期儿童的病毒复制情况.他只能够对他们医院住院患者进行研究,所以,不是一个严格的流行病学的研究.
一万个儿童感染,100个儿童发病,这一百个儿童只是这个样本中最最特殊的一类,所以,这个文章不能够支持儿童耐受期低复制的论点,因为我们争论的焦点是耐受期,而不是免疫激活期.
继续讨论,会有更多的问题和想法,支持一下楼主.

楼上的分析实在是好，但到哪去找研究小儿耐受期HBV DNA复制水平的流行病调查文章？努力吧，你找到了，我愿意奖你50元的中文文献检索卡（在你原意要的前提下）。
下面这篇文章纳入对象更理想一些，我看了这篇文章后，更加坚信，即使是在50％的垂直传播的HBV感染者中，复制水平也是差异很大的！
这篇文章也提出另一个观点，大家比较担心的水平传播问题。14岁以下的男孩相互撕咬，打架经常发生。从这篇文章中可以看出，传播机率很高。
当然，这篇文章的研究质量并不高！

另外，在Parrot分析的6点中之外，我发现一点，Those with mothers who are hepatitis B carriers tend to clear HBeAg slower than those whose mothers are non-carriers. 也很奇怪！

下面这篇文章虽然是药厂做的，但还是有一定的说服力。
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病毒载量是乙肝疾病发展的重要预测因素

百时美施贵宝公司全球流行病学研究部总监Iloeje博士通过详实的数据资料,阐述了乙肝病毒载量在乙肝疾病进展和预后中的预测价值。

Iloeje博士在报告中首先复习了慢性乙肝的疾病进展过程。慢性乙肝病毒感染者中的5%~10%最终将发展为肝细胞肝癌(HCC),30%发展为肝硬化。而肝硬化患者中的23%会在5年内发生肝功能衰竭,这些患者如果得不到肝移植治疗将很快死亡。因此我们需要识别出容易出现疾病进展的高危人群,尽早采取干预措施。

全球每年新增HCC病例53万,其中82%与病毒感染有关, 尤其乙肝病毒(HBV)。在亚洲,HBV携带者发生HCC的风险相当高, 1981年一项在中国台湾进行的大样本研究已经证实,HBV携带者发生HCC的相对危险是非携带者的200多倍。

之后Iloeje博士详细介绍了另外两项以社区人群为研究对象的大样本前瞻性队列研究,进一步揭示了乙肝病毒载量与乙肝疾病进展之间的关系,两项研究的随访时间均超过10年。第一项研究由美国Fox Chase癌症研究中心、江苏省海门市疾病控制中心以及上海复旦大学共同完成。研究对象是江苏省海门市9个镇的居民, 研究结果在2004年美国肝病年会(AASLD)上报告。该研究表明,在乙肝表面抗原阳性患者中, HCC相关死亡或其他慢性肝病相关死亡均与入组时HBV DNA水平密切相关,例如,入组时HBV DNA水平在1.0×105拷贝/ml以上的患者,HCC死亡的危险性是HBV DNA阴性组(HBV DNA<1.6×103 拷贝/ml)的近10倍 (图1)。

另一项名为REVEAL-HBV的研究由中国台湾大学公共卫生学院和百时美施贵宝公司全球流行病学研究部合作完成, 研究对象为台湾7个镇的居民,结果发表在今年1月份美国医学会杂志(JAMA)上。该研究评价了HBV DNA水平对发生肝硬化和肝细胞肝癌的预测价值, 是目前为止规模最大、历时最长的关于乙肝自然病史的研究之一。为了控制其他因素对结果的影响以准确地评价病毒载量对疾病进展的预测作用, 研究者将患者分为不同的亚组进行分析,包括HBeAg(-)组、HBeAg(-)且ALT正常组、HBeAg(-)ALT正常且入组时无肝硬化组。结果显示, 在各个亚组中HCC累积发生率以及肝硬化累积发生率均与入组时HBV DNA水平密切相关, 基线HBV DNA水平越高, HCC和(或)肝硬化的累积发生率越高(图2,表1 )。

例如,在HBeAg(-)ALT正常且入组时无肝硬化亚组中,入组时HBV DNA水平在1.0×106 拷贝/ml以上的患者, 随访12年间HCC的累积发生率为13.50%, 显著高于HBV DNA阴性组的0.74%。该研究结果还显示,HBV DNA在1.0×104拷贝/ml以上的患者,发生HCC及肝硬化的危险性已经显著高于对照组,而随访期间HBV载量持续升高者发生HCC的危险最高。

　　总结上述两项关于乙肝自然病史的最新流行病学研究,Iloeje博士指出,HBV病毒载量是乙肝病毒感染者发生肝硬化、HCC的独立预测因素,即不管HBeAg阳性或阴性,不管ALT正常与否,也不管入组时病人是否有肝硬化,HBV DNA水平越高,病人患HCC和(或)肝硬化的危险性就越大,因此,治疗慢性乙肝的主要目标是要清除或永久地抑制乙肝病毒的复制,这一点已经在国内外乙肝诊治指南中明确提出。

最后Iloeje博士对目前乙肝诊治指南中推荐的开始治疗的标准及结束治疗的终点提出了值得商榷的地方。 例如, AASLD指南建议HBV DNA>105拷贝/ml、ALT>2×ULN的HBeAg阳性和阴性患者接受治疗,如果患者出现肝硬化, HBV DNA 是唯一指标。此推荐标准的前提是,假设在以下情况下才能发生或更易发生疾病进展:HBeAg阳性、HBV DNA>105拷贝/ml、ALT>2×ULN;而当抗HBe 抗体阳性、HBV DNA<105拷贝/ml和ALT “正常”时,疾病进展似乎不大可能发生。但随着一些新的研究的完成,有必要对这一假设进行重新评价。上述REVEAL-HBV研究显示, HBV DNA>1.0×104拷贝/ml时,发生HCC及肝硬化的危险性已经显著高于对照组。2005年发表的另一项研究显示, 3233例华人乙肝患者出现HBeAg 血清转换的中位年龄为35岁,而发生肝脏并发症的中位年龄为57.2岁,后者比前者延迟了20年;出现并发症的患者中,73.5%抗HBeAg抗体阳性,提示HBeAg血清转换并不代表乙肝疾病进展的停止。

目前乙肝的治疗策略是在已有肝脏损伤证据的患者中预防或延缓肝硬化和HCC等并发症的发生。Iloeje博士认为,我们应该将治疗提前,即在症状出现之前就开始治疗以“延缓症状的发生”,而不是在已经出现肝损害的时候才开始治疗来“延缓并发症的出现”。

表1 在各亚组队列中HCC的累积发生率与基线HBV DNA水平的关系

血清 HBV DNA 水平 所有受试者 HBeAg (-) HBeAg (-) HBeAg (-) 且

(拷贝/ml) (N=3653) (N=3088) 且正常ALT 正常 ALT 水平,

水平者 (N=2966) 无肝硬化者 (N=2925)

不可检测 (<300) 1.30% 1.20% 0.98% 0.74%

300-9999 1.37% 1.21% 1.25% 0.89%

10000-99999 3.57% 3.68% 3.42% 3.15%

100000-999999 12.17% 9.54% 8.55% 7.96%

≥1000000 14.89% 17.88% 19.51% 13.50%

最近很忙啊，主要小宝宝出生了，呵呵，养孩子不容易啊！
但是看到诸位的争论还是忍不住要抛点砖头出来，各位见笑啊：
1、关于我国人群横断面研究有助于解决你们的到底高复制人群多还是低复制人群多的问题，这项工作正在进行，只有这个巨大的项目结果出来之后才能真正解决我们这个问题的争论，但我想各位对这个问题并不会非常关心啊！你们的重点是quiller 提出问题说为啥低复制好好的乙肝患者会反复呢？bigdragon老兄说你可要区分是高复制的清除还是低复制的反复啊！如此而已。
2、为啥低复制好好的乙肝患者会反复呢？这是我们最关心的内容啦，所有的医生都在思考为啥乙肝病毒不直接致病却会引起反复的严重后果，有几个研究提示一点点线索，我国唐红教授的研究认为HBV复制依赖于核因子3中的一种蛋白，最近她也在纯化这种蛋白，也就良好解释了为啥HBV在肝脏复制不在其它细胞复制，我来引申一下，只有机体肝脏细胞良好表达了HBV复制依赖的蛋白质（可能是核因子3中的一种哦）HBV才会良好的表达和复制，那么也就是说可能肝脏细胞不是都会表达这种蛋白质的，这就良好的解释了为啥我们的免疫组化只能发现少数肝细胞表达s和c抗原，并不是所有的肝脏细胞，也就是说这种HBV依赖的蛋白是机体调控的，既然是可调控的，那么调控的因素会在改变时候上调或下调（我这是猜想咯，不能具体说何种调节因素，这是砖头之一），自然会引起HBV复制的能力大小。我们基本不要担心肝脏的免疫清除理由见3
3、肝脏收集来自肠道的血液，接触食物抗原和病毒、细菌抗原，这些抗原属于原始抗原，在这样一个暴露过程中，肝脏的免疫细胞决定是耐受还是发生疾病，如果发生疾病，会有可能误导针对肝细胞和胆管组成成分的免疫反应，这被认为是肝脏免疫损伤的发病机制。但是肝脏具有这种特点：a、高血流灌注和双循环供血使肝脏最大限度暴露于病原体和外来抗原。b、具有多孔动态内皮系统辅助抗原加工和细胞间相互作用。c、存在大量巨噬细胞。d、含有特殊淋巴细胞群。这些细胞的协同作用更加倾向于诱导免疫耐受，在动物试验中，肝脏移植可以在没有免疫抑制剂应用情况下存活，在人类，肝脏移植会诱导对肾脏移植的耐受等等证据表明肝脏倾向于诱导免疫耐受，是它的免疫细胞特殊组成决定的。因此肝脏自身的免疫细胞不攻击自己的肝细胞，他们守在门脉周围诱导对多达5％食物原型等抗原的耐受，当然对乙肝病毒也会耐受，可以是天然耐受。而肝脏的病毒清除完全依靠细胞因子，一方面直接降解病毒RNA，不引起肝细胞损伤，另一方面会吸引肝外的免疫细胞浸润肝脏引起炎症。
4、至于病毒因素，parrot 说得比较多了，也很全面，我想病毒是一个动态的群体，它会有变异，只要它在复制，这种复制会诱发自然选择那些不容易被免疫识别和迅速复制的种类作为集体的主要病毒株，试想如果环境改变，必然要重新洗牌了，这个洗牌过程就是重新挑选优势株的过程可能就会诱导炎症哦（第二块砖头，你们拍吧！）。

LZ提供的药厂的流行病调查的资料的评判:我们并不需象公司那样要急迫得到他们需要的结论,可以做如下的分析,欢迎批评.

1.这个问题应该回到以前的一个讨论上去,ALT正常并不代表肝脏没有损伤.虽然和HBVDNA阴性组比较,危险度高,但是，高风险的比例在所有HBVDNA 阳性组并非很高. 这个问题就可以简化为:在HBVDNA阳性人群中目前标准下ALT正常中,其中有肝脏病理损伤的比例.只有这些人,才会进展为HCC.这个问题的结论就可能是:HBVDNA阳性人群正常ALT下,总有13.50%存在病理损伤.从考虑经济的患者角度说,这13.50%的人需要鉴别出来并且抑制病毒合成的治疗.而不能够匆忙把结论从ALT正常的人群推及到所有的慢性感染人群,这多少表现出药厂的急功近利,其实,他们可以从容大度一点,就不会得到上面的结论了.

应该真正开展的工作应该是:如何用简单的生化指标,来判断肝脏的病理损伤.现在正常标准下的ALT在HBVDNA人群的差异,是否还可以进一步保持与病理的一致性,是否有其他的指标能够取得与病理的一致性.

2.HBVDAN阴性的感染人群中,几乎很少有不良结局,这个结果表明,HBsAg,至少是小蛋白出来就不是导致损伤的靶抗原(这和大量的文献研究是一致的),几乎可以肯定的说,任何基于该抗原的治疗性疫苗研究都不可能获得成功.提醒我们少走弯路.同样还可以看出,对核心和E抗原的应答似乎是慢性感染者免疫清除病毒的关键.

3.离开肝硬化谈肝癌,就变成了一个数字魔术,可见病理损伤的累计是持续存在,而且是致命的.所以，还是很赞同欧洲会议的主张,抑制纤维化是眼下没有办法的办法.
.

下面和BZ探讨


我国唐红教授的研究认为HBV复制依赖于核因子3中的一种蛋白，最近她也在纯化这种蛋白，也就良好解释了为啥HBV在肝脏复制不在其它细胞复制，我来引申一下，只有机体肝脏细胞良好表达了HBV复制依赖的蛋白质（可能是核因子3中的一种哦）HBV才会良好的表达和复制，那么也就是说可能肝脏细胞不是都会表达这种蛋白质的，这就良好的解释了为啥我们的免疫组化只能发现少数肝细胞表达s和c抗原，并不是所有的肝脏细胞，也就是说这种HBV依赖的蛋白是机体调控的，既然是可调控的，那么调控的因素会在改变时候上调或下调


很早期的研究就意识到这个问题,比如病毒的复制受到HSP70的影响,但是,问题远非如此简单,绝对不是一个因子就控制了全部的复制过程，而是肝脏的高复制环境复杂的因子,这说明仍然有更上游的调控没有被研究,这是一条有希望的道路,但是,绝对不简单.


这种复制会诱发自然选择那些不容易被免疫识别和迅速复制的种类作为集体的主要病毒株，试想如果环境改变，必然要重新洗牌了，这个洗牌过程就是重新挑选优势株的过程可能就会诱导炎症哦（第二块砖头，你们拍吧！）。


新产生的变异株,是否引起炎症,并不清楚,假定有,那么在没有其他因素干扰的情况下,我们可以认为每次肝脏损伤,都是一次单一克隆的清除过程.而且似乎也很好地解释了变异和重症肝炎之间似是而非的暧昧关系.这个问题很是糊涂.

parrot wrote:
很早期的研究就意识到这个问题,比如病毒的复制受到HSP70的影响,但是,问题远非如此简单,绝对不是一个因子就控制了全部的复制过程，而是肝脏的高复制环境复杂的因子,这说明仍然有更上游的调控没有被研究,这是一条有希望的道路,但是,绝对不简单.
新产生的变异株,是否引起炎症,并不清楚,假定有,那么在没有其他因素干扰的情况下,我们可以认为每次肝脏损伤,都是一次单一克隆的清除过程.而且似乎也很好地解释了变异和重症肝炎之间似是而非的暧昧关系.这个问题很是糊涂.


我同意“不简单”这个观点，但这种思路有助于我们解释很多临床问题，在这个观点阐述的一系列论文中，均有正面和反面的证据支持这种HBV复制存在机体主要影响因子的论点，如将这种因子和HBV注入脾脏细胞就会发生病毒的复制，试验涉及了一系列细胞，如神经细胞、心肌细胞等均得出相同结论，如果抑制这种蛋白表达，即使在肝细胞，HBV也不会复制（以上均为体外试验），并且发现有其它因子会抑制这种促进HBV复制因子作用，也用一系列试验证实，因此我认为我们应该密切关注这种研究的进展，有条件应该重复这个试验来验证这种论点的正确性。
关于病毒的变异和洗牌，也不是一件简单的事情，所以我们现在只能拍砖，呵呵，它如果不能具备相当数量并且其蛋白不能够引起机体反应均不能造成病变，这个相当数量并不一定会是优势株。其必须具有以下特点：1、具有超强的复制能力，这种超常的复制能力保证机体不会在早期就把它清除和积累一定的数量引起疾病复发，是病毒致病的根本。2、变异的蛋白在大量存在会引发机体免疫反应，如果用两种代表性的生物学特点来形容，病毒要fight而不是flight，这样就会引起机体损伤，事实上，如果病毒选择flight会更好生存吧，但生物就是这么随机发展，两个方向的发展并不能完全分辨到底谁更加正确。
拙见而已。

lihai1999 BZ最后一个论断(变异的蛋白在大量存在会引发机体免疫反应，如果用两种代表性的生物学特点来形容，病毒要fight而不是flight，这样就会引起机体损伤，事实上，如果病毒选择flight会更好生存吧，但生物就是这么随机发展，两个方向的发展并不能完全分辨到底谁更加正确。拙见而已。 )让我想到这样一个问题:

一样是慢性感染,有着更加强的变异背景,为什么HCV并不容易表现出肝脏比较强,甚至是重症肝炎的表现呢?

HBV在最初感染中有个比较奇特的现象,早期有一个阶段,在相当长的时间里,并没有大量病毒出现,假定一个病毒感染其复制只是个简单的指数增长,那么也不会出现一段时间外周血中很少发现病毒颗粒.这在感染后使用被动免疫方法预防的作用中可以得到证实.

根据上面的疑问,提出一个可能:HBV的复制,在早期不同于后期,也不同于其他病毒.早期在细胞内复制,并不急于合成向外周释放,再个阶段特异性免疫几乎无反应.合成的病毒优先完成CCCDNA库的建立,在被感染细胞建立完成以后开始大规模地合成和分泌,大量抗原物质的出现,短期急性的应答,可能是形成急性比较严重炎症损伤的机制.区别可能就在于CCCDNA,CCCDNA在HBV生活史中的作用有两个,一个是抵抗以天然免疫介质如阿尔法干扰素的抗病毒效应.这也是为什么目前使用的阿尔法干扰素对HBV效果不好,而对I型HCV效果比较好的可能原因.这似乎又可以解释前面有个战友提出的国外研究的一个结论,极少量的病毒导致慢性化,而大量病毒输注猩猩导致免疫清除.(老板去加拿大开完会，传达了几个有趣的消息：
1，chisari前辈，感染chimpanzees, 1，10个病毒反而造成持续高水平感染。10^4,6,8个病毒倒是很快清除。静脉注射。

2，某Tansgenic mouse研究：转了HBV1.3基因组, (X基因，突变与不突变2种），得癌率很低。但是，伙同其他致癌因素（某化学致癌剂DEN?为试验），则大大提高致癌率。

3, PD-1是热点。 )

阻断被称为PD-1 (programmed death 1)的一种蛋白，也许能提供一种促进被HIV感染破坏的T-细胞免疫功能的方法。今年早些时候发表的一项研究表明，阻断被病毒感染的小鼠的PD-1功能，可恢复耗尽的T-细胞的功能，帮助抵抗感染。现在，该现象被发现也出现在人身上。感染HIV病毒的患者体内的T-细胞，被发现其表面上的PD-1受体要比正常情况下多很多。PD-1的产生程度，与包括T-细胞失活程度和体内病毒水平在内的病情发展指标相关。在实验室进行的实验中，一种阻断该受体的抗体能促进针对HIV的免疫响应，说明一个类似的策略也许也能抵抗人体疾病。

HBV与HCV的病毒动力学区别被人们认知并认为这是一种很奇怪的现象，尽管HBV也能引起肝硬化，但和HCV不同，HBV能够使患者直接进入肝癌而不经过肝硬化阶段，HBV的动力学特点是高病毒复制模型，有免疫耐受存在，HCV、HIV都没有明确的免疫耐受情况，HCV的耐受只存在肝脏这一个免疫耐受器官，不会在血中耐受，HIV没有免疫耐受，尽管它破坏免疫系统。这种区别可能是病毒之间不同的原因之一。
程序化死亡受体可以解释很多相同事情，不会解释HBV与HIV的不同，似乎更好的解释病毒引发的机体清除反应，关于这方面研究还会继续关注。其它有趣现象需要进一步证实和讨论，因为少量接触病毒似乎更容易被机体清除，这点可以由我们感染途径不同感染率不同来推导出来。X蛋白能否引起肝癌尚有一定争议，这些研究需要进一步讨论。