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介绍一个药物性重型肝炎治疗成功的病例（具有启发性）
主诉：乏力、纳差半个月，加重伴恶心、呕吐、尿黄及全身黄染7天。

病史：患者，女性，28岁，已婚，上海人，外企职员。于2005年4月13日因双膝关节疼痛，口服某诊所的自制的中草药粉剂（具体药物不详），一次一袋（每袋约10g），每日2次，约20天后，开始出现乏力、纳差，厌油食，7天前上述症状加重，并出现恶心、呕吐、眼黄、尿黄、色如浓茶，到某医院就诊，化验肝功能：TB 97umol/L,DB 51umol/L,ALT 1264 u/L,AST 1024u/L,GGT 316 u/L,ALP 197 u/L；HAV、HBV、HCV、HDV、HEV病毒血清标志物均阴性。按“急性黄疸型肝炎”收住院。静脉点滴甘利欣、茵梔黄、肝安等治疗5天，病情进行性加重，出现高度乏力、全身皮肤重度黄染，腹胀、呕吐、精神萎靡，复查肝功能：TB 374umol/L,DB 187umol/L,ALT909 u/L,AST555 u/L,GGT 243u/L,ALP 176 u/L；。2005年5月18日转我院。病后患者无腹痛、腹泻，大便黄软，每日1次。无皮肤瘙痒，无牙龈出血及鼻出血。睡眠欠佳。
病前无输血及血制品史，无肝炎密切接触史，无不洁饮食史。
11个月前足月分娩一男婴，产后不久出现双膝关节酸痛，病初由于哺乳顾虑服药可能对孩子会有影响服中草药前无任何治疗。无外伤手术及过敏史。无病毒性肝炎家族史。

入院查体：T37℃，P89次/分，R18次/分，BP 115/65mmHg，神志清，精神萎靡，皮肤巩膜重度黄染，未见蜘蛛痣及出血点，无肝掌，心肺无异常。腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，莫菲氏征阴性。肝区叩击痛阳性，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢无浮肿，扑翼样震颤阴性。

辅助检查：（2005-05-19）血常规： WBC7.9×109/L，NEU 0.77,LYM 0.18,ESO 0.04；PLT 38×109/L，Hb 110g/L,尿BIL阳性；肝功能：TB 598umol/L,DB 318umol/L,ALT549 u/L,AST291 u/L,GGT 91u/L，TP 68g/L ,ALB 31 g/L ；AFP 982.5 ug/L；ESR 18mm/h；PT34 秒，PA 15%；电解质：K 3.62mmol/L,Na 141.6mmol/L,Cl 110mmol/L,；BUN 6.24mmol/L ,Cr 26.97 umol/L GLU 2.8 mmol/L；EP：白蛋白 50.6%，γ-球蛋白 39.4%；血脂：TC 1.02 mmol/L ，TG 0.6 mmol/L，ASO 阴性，类风湿因子阴性，抗核抗体阳性，抗线粒体抗体阳性、抗平滑肌抗体阴性，HAV、HBV、HCV、HDV、HEV病毒血清标志物均阴性；HBV DNA ≤ 4.2×102Copy/mL；抗CMV、抗EBV均阴性。
心电图正常，B超：肝脏大小形态正常，回声浓密，欠均匀，门脉、胆道内经正常，胆囊壁厚毛糙，内回声不均，

入院诊断：亚急性重型肝炎（药物性）

住院经过：入院后给与静脉点滴促肝细胞生长素、阿拓莫兰、复方甘草甜素、苦黄等保肝退黄治疗，同时给与凝血酶原复合物、输新鲜冰冻血浆、白蛋白等对症治疗。5月20日14时左右患者出现肝性脑病（嗜睡，计算力丧失），在给与静脉点滴6氨基酸，雅博司等对症治疗的同时，考虑到该患者服药史不长，其肝损害出现早，发展快、进展迅速，其病理机制可能是通过免疫介导的（高敏性或药物变态反应）亚大块肝坏死。为此，决定在原治疗的基础上加激素治疗，给与甲基强的松龙40mg，每日，共用5天停药，用药期间注意保护胃粘膜，加强房间消毒隔离预防感染，3天后患者病情好转，精神、食欲较前好转，肝性脑病的症状消逝，应用激素5天停药后，继续保肝、支持、退黄、对症等治疗。患者病情恢复顺利，
5月26日肝功能：TB 519umol/L,DB294umol/L,ALT124 u/L,AST49 u/L,GGT60u/L，TP 70g/L ,ALB 35 g/L ； PT14 秒，PA 72%；
6月1日肝功能：TB587umol/L,DB332umol/L,ALT111 u/L,AST115 u/L,GGT124u/L，TP 72g/L ,ALB36 g/L ； PT12.2 秒，PA 100%；
6月7日肝功能：TB 264umol/L,DB142umol/L,ALT129 u/L,AST220 u/L,GGT155u/L，TP 72g/L ,ALB 38g/L ； PT11.9 秒，PA100%；
6月13日肝功能：TB 109umol/L,DB61umol/L,ALT60u/L,AST47 u/L,GGT87u/L，TP 77g/L ,ALB 38g/L ； PT12秒，PA 100%；
6月20日肝功能：TB 32umol/L,DB18umol/L,ALT26u/L,AST34u/L,GGT62u/L，TP 78g/L ,ALB 38g/L ； PT11秒，PA 100%；
6月21日患者痊愈出院。

体会：
1、诊断：该患者诊断不难，⑴有患者有明确的服药史。⑵有典型的亚急性肝功能衰竭的表现。⑶用药与肝损害出现时间有明确的关联。⑷有亚急性肝功能衰竭的血液生化改变。⑸能够排除病毒性肝炎等其他肝损的病因。
2、治疗：积极保肝、解毒、退黄、对症治疗的同时针对病理生理机制短时间应用激素治疗是该患者病情转归的关键。
3、要重视中药的肝毒性问题，加强医疗市场的管理。严厉打击虚假广告。

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口服里素劳（酮康唑）片致急性重型药物性肝炎死亡一例

病史
患者，女，34岁，江苏盐城响水县人。2005年2月初因“灰指甲（甲癣）”开始自行口服里素劳（西安杨森生产），每日1片，服用1个月后甲癣好转，停药约1个月为了彻底治愈2005年4月初又按上述剂量继续服用,于5月15日左右（约服药45天）出现乏力、纳差、厌油腻饮食，并出现眼黄、尿黄，如浓茶色，伴恶心呕吐。5月20日到当地医院就诊，诊断为：“药物性肝炎”，停用里素劳，并给予甘利欣、谷胱甘肽等治疗，效果不佳，病情进行性加剧，5月24日患者出现精神萎靡，全身水肿，化验肝功能：TB 500.8μmol/L，DB 340μmol/L，ALT 1096μ/L，AST 801μ/L，ALB 26.4g/L；TP 32 S。继续保肝、降酶、退黄治疗病情不见好转，并出现肝性脑病的表现（嗜睡，谵语）。2005年6月1日转入我院。既往有骨髓炎病史，2次行手术治疗，近10年来未复发，无病毒性肝炎及其他肝病史。无药物过敏史。

入院查体
T36.5℃，P80次/分，R 18次/分，BP110/70mmHg，昏睡能唤醒，但不能回答问题，查体不合作，全身皮肤粘膜重度黄染，注射部位青紫，其他部位未见瘀斑瘀点，未见蜘蛛痣，无肝掌，心肺无异常。腹膨隆，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，莫菲氏征阴性，移动性浊音阳性，肠鸣音正常，颜面及双下肢轻度水肿。

主要辅助检查
肝功能：TB 696umol/L,DB 384umol/L,ALT276 u/L,AST329u/L,GGT 89u/L，TP 66g/L ,ALB 24 g/L ； PT59秒，PA 8%；电解质：K 3.52mmol/L,Na 140.6mmol/L,Cl 116mmol/L,；BUN5.46mmol/L ,Cr36.79 umol/L GLU 1.8mmol/L；EP：白蛋白 45.4%，γ-球蛋白 54.6%；血脂：TC 0.82 mmol/L ，TG 0.4 mmol/L；ASO 阴性，类风湿因子阴性，抗核抗体阳性，抗线粒体抗体阴性、抗平滑肌抗体阴性，HAV、HBV、HCV、HDV、HEV病毒血清标志物均阴性；HBV DNA ≤ 4.2×102Copy/mL；抗CMV、抗EBV均阴性。
心电图正常，B超：肝脏缩小，回声浓密，欠均匀，门脉、胆道内经正常，胆囊未显影。

入院诊断
急性重型药物性肝炎。

住院经过
入院后给与静脉点滴促肝细胞生长素、阿拓莫兰、胰高血糖素-胰岛素、思美泰等保肝、解毒、退黄治疗，同时给与凝血酶原复合物、输新鲜冰冻血浆、白蛋白、维生素K、6-氨基酸、杜秘克、雅波斯等对症治疗。1天后患者出现昏迷，呼之不应，二便失禁，伴有四肢抽搐，尽全力抢救无效死亡。

启示和教训：

1.里素劳是一种广谱抗真菌药。临床上常用于治疗手足癣、甲癣、真菌性口腔炎、真菌性肺炎、霉菌性阴道炎及全身性真菌感染等。其人体细胞有较大的毒性。如果用量过大，时间过久，容易产生毒副作用。所以，临床应用这类药物要注意监视各种毒副反应，定期检测肝功（服药期间必须每隔2周复查一次肝功），一旦出现肝功异常，必须立即终止药物治疗。
2．对有明确毒性的药物必须在一定专业水平的医务人员指导下使用，患者根据说明书自行购药服用是比较危险的。该患者没有在医务人员指导下服药，虽然服用里素劳的剂量不大，但时间比较长（累计服药75天），最后导致了悲剧的发生。
3. 个体对药物耐受的差异较大，酮康唑在肝脏代谢，代谢物及少量原形药物通过胆道进入肠道而排泄。大剂量使用可产生胃肠道不良反应及肝功能损害。但引起急性肝功能衰竭的尚未见报道，可能与患者的个体差异有关。
4.肝功能衰竭等危重症，强调就地治疗，当地确实解决不了时可以请会诊，当病情允许后，方能转院。该患者从当地乘长途汽车到我院，在路途颠簸8个多小时，使病情进一步加重，从而使挽救生命的机会更加减少。

希望大家能从该例患者吸取教训，避免类似悲剧重演。
　

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最近鄙人留心了一下近5年来国内各医院报道的有关“药物性肝病”的文献。对其中6篇“三甲”医院报道的共542例药物性肝损伤患者引起肝损的药物进行了汇总、分类和统计。报告如下：

药 物 分 类 ( 例 数) 发 生 率（%）
抗结核药（ 177 ） 32.7%
中草药 ( 127) 23.4%
肿瘤药 ( 59 ) 10.9%
解热镇痛药( 49 ) 9.0%
抗霉菌药 ( 34 ) 6.3%
抗生素 (33) 6.1%
心血管药(16) 3.0%
激素类药 (14) 2.6%
抗病毒药( 8) 1.5 %
抗甲状腺及糖尿病药 (7) 1.3%
其他 (18 ) 3.3%
总 计 (542 ) 100%

希望上述情况能给大家一些提示，在临床上使用上述药物时，要特别注意监护肝脏的情况，预防药物性肝病的发生！！！

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肝脏损害的机制(附图)

肝脏损害因受累及的细胞器不同而呈现不同的表现，图中心显示为正常的肝细胞。药物至少可以通过六种途径发挥作用：(A)细胞内钙离子的动态平衡失调导致肝细胞表面的肌动蛋白纤维断裂，细胞膜出现囊泡状结构，随后细胞破裂、溶解；(B )药物作用导致胆小管表面的绒毛状突起或转运泵(如MRP3)破坏，引起胆红素或其他物质的排泄受阻；(C)在肝细胞生物学反应中可能出现药物与酶共价结合产生新的无功能加合物；(D)这种酶-药加合物迁移至细胞表面，成为免疫反应的攻击靶；(E)TNF-α受体或Fas途径激活细胞内级联反应，导致核碎裂和凋亡；(F)有些药物还可以阻断线粒体的β-氧化和呼吸链功能，导致游离脂肪酸无法正常代谢，无氧酵解增加，引起乳酸堆积和活性氧产生，使线粒体DNA进一步破坏。

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结合自己的诊疗体会谈一谈药物性肝病的预防和治疗原则
一、药物性肝病的预防原则
1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应。
2.严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药。
3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕。
4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物。

二、治疗药物性肝病应遵循以下原则
1、立即停用引起肝损害的药物，包括可疑的损肝药物。
2、一般治疗：卧床休息，依据患者的食欲和饮食习惯，给予高热量、高蛋白、易消化的食物。必要时可给予静脉补充葡萄糖。适当补充维生素B、C，有出血倾向者可用维生素K，注意维持水电平衡。
3、对症治疗：低蛋白血症及腹水患者，应限制钠、水，适当加用利尿剂，静脉补充白蛋白，纠正有效循环血容量不足。
4、病因治疗：适当给予还原型谷胱甘肽、肝泰乐等提高肝脏解毒能力。对乙酰氨基酚引起的急性肝损伤可用N-乙酰半胱氨酸解毒，异烟肼引起的肝损可应用大剂量维生素B6静脉点滴。如有迹象表明系变态反应致病者，且病情较重，可考虑短期予以肾上腺皮质激素治疗，待病情改善后逐渐减量。
5、肝内胆汁淤积者可考虑使用腺苷蛋氨酸（思美泰）或优思弗治疗。
6、暴发型肝功能衰竭或经一般治疗病情继续恶化者，可考虑行肝移植。

不妥之处请批评指正！

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药物性肝病

肝脏是体内药物代谢的主要场所，由于药物在其代谢过程中可形成数量和毒性程度不同的中间产物，因而，几乎每一种药物在体内均有可能造成肝脏的损害。由药物或其代谢产物引起的肝脏损害称为药物性肝病（Drug induced liver disease）。药物性肝病可发生于原来就有严重肝病的患者，也可发生于既往无肝病者。不同药物对肝脏损害的机制和程度也有所不同，此外还存在一定的个体差异。药物造成肝细胞损伤的结果是，细胞功能的丧失或细胞膜完整性的破坏。依据肝损害机制的不同，药物性肝病的病理和临床类型也各有不同，可以表现急、慢性肝炎、胆汁淤积、细胞内脂肪沉积、肝硬变等。
致肝损害的药物种类
能引起肝脏损害的药物种类很多。近年来，随着大量新药的不断研制和开发应用，多种药物联合应用的增多，使得药物性肝病的发病率也日益增高。据统计，目前约有600余种药物可引起不同程度的肝脏损害。因黄疸而住院的病人中2%由药物性肝病引起。在暴发性肝衰竭的患者中有25%被认为与使用药物不当有关。其中，以老年人为多见。据统计，引起药物性肝损害的药物主要有以下几类：
抗生素类：占药物性肝病的24％～26％。能造成肝损害的抗菌药物较多，如大环类脂类、四环素、磺胺类、氟喹诺酮类以及呋喃妥因等其他类抗菌药。其中，以大环类脂类和磺胺临床上最为多见。红霉素及其衍生物可被细胞色素P450转变为不稳定的亚硝基链烷（Nitrosoalkane）性代谢产物，与肝蛋白反应而导致免疫过敏性肝损害，表现为胆汁淤积性或混合性肝炎。四环素能抑制运输蛋白的产生，使肝脏甘油三脂排出减少导致肝细胞脂肪变性，引起脂肪肝。磺胺可被乙酰化，或通过细胞色素P450转变为反应性代谢产物，这种代谢产物与肝蛋白结合则引起机体免疫反应，造成肝脏损害。机体乙酰化缺陷者较易发生。磺胺引起的肝损害大多表现为混合性肝炎，也有些患者以肝细胞性或胆汁淤积为主。呋喃妥因为泌尿道抗菌药，在体内可被转化为反应性代谢产物而致肝脏损害，其发生与服用剂量过大或过敏有关，服药后五周可出现急性肝炎。
解热镇痛剂类：解热镇痛剂类药物引起的肝损害约占11.1%。如水杨酸盐类，醋酸酮，消炎痛等。其中，以扑热息痛较常见。扑热息痛在体内被细胞色素P450转变为醌亚胺，然后谷胱甘肽所解毒。正常剂量下并不造成肝细胞损伤，但服用剂量过大，或肝脏中谷胱甘肽缺乏时可导致中毒性肝炎。酒精可诱发扑热息痛造成的肝损害。
抗结核药类：临床上8％～13％的药物性肝病由抗结核药引起。不少患者在服用抗结核药物后出现肝功能异常。实际上，抗结核药物中，除链霉素外，大部分抗结核药都容易引起肝损害（异烟肼，利福平，吡嗪酰胺），特别是抗结核药的联合应用可以引起肝细胞坏死。有报道，利福平与异烟肼合用，有35%的病例出现肝功能障碍。单独服用异烟肼治疗结核病者，15-20%可出现血清谷丙转氨酶升高，1%可发生肝坏死。服药2个月为肝损害发病高峰。酒精和麻醉药可增加异烟肼的肝脏毒性。异烟肼的肝毒性主要通过细胞色素P450转化成乙酰基而与肝蛋白结合造成肝脏损害，临床上表现为中毒性肝炎。
神经系统疾病治疗药：占药物性肝病的9％～11％。其中，以氯丙嗪、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌丁苯、丙米嗪较常见。氯丙嗪具有直接的肝毒性，导致肝细胞变性、坏死及炎性反应。其机制可能与自由基的产生有关。氯丙嗪及其代谢产物还可降低细胞膜流动性及抑制Na+/K+-ATP酶的活性，从而降低胆汁流，造成胆汁淤积。此外，氯丙嗪可在体内转变为反应性代谢产物，导致肝脏的免疫损伤。临床上可服药后五周内发生急性肝炎或胆汁淤积。卡马西平为抗惊厥药，可在体内被细胞色素P450转化成环氧化物而造成免疫性肝损害。丙戊酸钠及其代谢产物可损伤肝细胞线粒体功能，脂肪酸的β氧化障碍，肝细胞脂肪变性、坏死，从而导致脂肪肝、肝炎，甚至肝硬化。临床上，11%患者用药后1-2个月内可出现转氨酶升高，部分可出现严重肝病。此外，氟哌丁苯和丙米嗪可导致胆汁淤积性肝损害。
消化系统疾病治疗药：消化系统疾病治疗药物引起的肝损害约占5％～6％。临床上多表现为轻度的胆汁淤积。如西米替丁和雷尼替丁在用药四周内可出现轻度黄疸。
麻醉药：有6％～11％的药物性肝病由麻醉药物引起。其中，氟烷可造成急性肝炎，表现为血清转氨酶升高，偶可出现严重肝病。氟烷引起的损害主要是通过细胞色素P450转化还原性代谢产物而形成自由基使脂质过氧化，引起肝细胞损害；或氧化为三氯乙酰基氯化物与蛋白质结合造成肝脏免疫损伤。氯仿、三氯乙酰也可致肝损害。
激素类药及其它：激素类药物引起的肝损害约占药物性肝病的3％。以口服避孕药、雌激素和雄激素最为多见。这些药物主要通过抑制Na+/K+-ATP酶的活性、降低膜流动性、毛细胆管周围肝细胞微丝网受损，从而造成胆汁酸代谢障碍，引起肝内胆汁淤积。临床常在服药后几个月内出现黄疸，血清碱性磷酸酶升高。其他药物，如抗心绞痛药物胺碘酮、马来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉积症或酒精中毒样肝病；5-氟尿嘧啶或5-氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎；维生素A中毒可致肝窦周纤维化甚至肝硬化。此外，他巴唑、优降糖、抗真菌药、抗肿瘤药等均可造成肝功能异常。
中药：中药一向被人们认为毒副作用少，然而随着中草药及中成药的广泛应用，一些中药的毒副作用时有发生。据不完全统计，可造成中毒的单味药达百余种，而能引起肝损害的中药也被不断发现，约占肝损害的8.3%。能引起肝损害的单味中药包括土昆明山海棠、黄药子、三七、艾叶、鱼胆、蜈蚣、金果榄、野百合、苦楝子和苦楝根皮、苍耳子、雷公藤、四季青、贯众、丁香、朱砂、罂粟、常山、合欢皮、天花粉、肉豆蔻、千里光、蓖麻子、油桐子、望江南子、雄黄、砒石、冬青叶等。以及中成药壮骨关节丸、复方青黛丸、藻酸双酯钠、雷公藤多甙、养血生发胶囊、火把花根片等。这些中药可导致急、慢性肝损害、胆汁淤积、脂肪肝，严重者可出现重症肝炎和肝衰竭。故中药引起的药物性肝病也不可忽视。
药物性肝损害的机制
药物在肝脏内的代谢，主要通过肝细胞光面内质网上的微粒体内各种药物代谢酶，包括细胞色素P450，单氧化酶，细胞色素C还原酶，以及胞浆中的辅酶Ⅱ等，氧化、还原或水解形成相应的中间代谢产物（称为第Ⅰ相反应），再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合（称为第Ⅱ相反应），形成水溶性的终产物而排出体外。药物性肝病的发病机制可能是，药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。
1、药物对肝细胞的直接损害。药物可使肝血流量下降，解毒功能减退，药物清除率下降。促进药物蓄积，毒性大的药物能直接破坏整个肝细胞造成肝细胞坏死，如四氯化碳，毒性小的间接毒物，如氯丙嗓可选择性损害胆汁排泌系统。此外，药物可损伤肝细胞线粒体，破坏脂肪酸氧化和能量生成。当药物与呼吸链酶或线粒体DNA结合或使其丧失功能时，可引起无氧代谢增加而导致乳酸性酸中毒，以及甘油三脂聚集和脂肪性肝炎。
2、免疫过敏损害。药物作为一种半抗原，可与肝内的载体蛋白发生作用而引起药物过敏造成肝细胞损害。药物与大分子物质如酶或蛋白质结合形成加合物移行至肝细胞表面，诱导抗体介导的细胞毒性反应（ADCC）或诱导直接的细胞毒性T细胞（CTL）反应，由此引起炎症或中性粒细胞介导的肝脏毒性反应。细胞凋亡可与免疫介导的损伤一起发生，通过肿瘤坏死因子（TNF）和Fas通路的方式破坏肝细胞。一部分人对特定的药物可产生超敏反应，如有人即使使用少量的氯丙嗪就可能产生严重的肝损害。
3、药物中间代谢产物对肝脏的间接损害。有些药物性肝损害与药物转化过程中产生的有毒代谢物质有关，如异烟肼乙酰化后可形成异烟酸乙酰肼，与肝细胞内大分子结合后变为毒性物质而引起肝细胞坏死。药物中间代谢产物的形成与细胞色素P450酶的高能反应有关。药物在肝脏内被细胞色素P450转化形成中间产物后与细胞内蛋白共价结合，可产生明显的细胞内功能障碍，引起离子梯度丧失，ATP水平下降，肌动蛋白断裂、细胞肿胀和细胞破裂。一些药物的代谢产物还可与胆盐输出蛋白结合或使其丧失功能，引起胆汁淤积。
4、药物对肝脏内其他细胞的损害。药物除损害肝细胞外，也可损害肝脏内其他细胞如巨噬细胞、储脂细胞等。肝脏巨噬细胞可放大损伤的细胞因子，储脂细胞损伤可导致肝脏纤维化或肉芽肿形成。有些药物可损伤肝窦内皮细胞，引起静脉闭塞性疾病。激素类药物可诱导肝细胞去分化，引起肝脏腺瘤。
5、自身免疫性损害。药物性肝炎较多见于女性，尤其更年期前后的女性更为多见。而且，部分患者血清学中可出现抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体，这一现象提示部分药物性肝炎可能有自身免疫机制参与。
药物性肝病的促发因素
药物性肝病的发生是多因素的，除药物本身毒性、药物的剂量外，患者的年龄、性别、免疫状态、对药物的敏感性及所患疾病情况，药物联合应用情况，原有肝病等都可能起到一定的促进作用。研究提示，联合用药的患者更容易发生药物性肝病，可能与联合应用的药物之间存在相互作用有关。药物相互作用可以通过诱导或抑制肝内细胞色素P450系统，或通过影响药物的蛋白结合率、药物从肾脏和胆道排泄、药物在体内的再分布等因素起作用。
药物性肝病的病理类型
（一）急性肝炎
急性肝炎的病理特点主要表现为肝小叶及门管区内出现炎性细胞浸润而没有纤维化。可伴有肝细胞变性、坏死，胆汁淤积，或两者兼存。肝细胞损害是药物性肝病的主要表现，以小叶中央区为主。肝细胞坏死伴炎性细胞浸润，单核细胞为主，位于肝小叶内及门管区，可有脂肪变。急性肝炎主要由毒性中间代谢产物引起。药物中间代谢产物在体内经烷基化、芳基化和酰基化后与肝细胞内大分子物质共价结合引起肝细胞坏死。另一机制是通过P450氧化反应产生的自由基，与细胞膜上的蛋白质或非饱和脂肪酸共价结合，产生脂质过氧化物，引起细胞膜损伤。两种机制均可引起Ca2+自稳机制的破坏，膜泵衰竭，线粒体功能被抑制，细胞骨架遭受破坏，最终导致细胞死亡。由于肝小叶第三区的药酶浓度最高而肝窦内血氧含量最低，因而肝细胞坏死大部分发生在该区。
（二）肝内淤胆
肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞，或由于胆小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性的破坏和减少，胆汁在肝内聚集即出现肝内淤胆。病理上可分为三型。①毛胆管型：又称单纯淤胆型。光镜下肝小叶结构正常，仅小叶中央淤胆。肝细胞内胆色素沉着，毛细胆管胆栓形成。②肝毛细胆管型：以淤胆为主伴轻度肝细胞损害。光镜下毛细胆管、肝细胞、枯氏细胞内胆汁淤胆，以小叶中央为主，伴明显的细胞反应。肝细胞有羽毛状变性，气球样变，灶性坏死。③胆管型：又称为小叶间淤胆，可见胆管和毛细管内充满高密度浓缩的胆栓，周围炎症表现缺如或不明显。
（三）混合型
以肝实质损害为主伴轻度淤胆，可伴有发热、皮疹、淋巴结肿大等肝外表现。其机制可能是因机体对药物过敏，诱导免疫反应所致。在过敏反应性肝损害中，药物可能以半抗原复合物的形式获得免疫原性，使T细胞致敏，产生T杀伤细胞和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），也可能是由带有自由基的代谢产物与肝细胞的蛋白质结合，诱导免疫反应。
（四）慢性肝炎、肝硬化
引起慢性肝炎的药物已证实有双醋酚汀、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林、异烟肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、氟烷等。组织学变化与慢性病毒性肝炎相同，包括门脉周围单个核细胞浸润，伴门脉周围碎片样、桥状或多小叶坏死。慢性肝炎进展为肝硬化时，表现为肝小叶结构破坏，广泛结节状增生。
（五）脂肪肝
主要表现为肝细胞内充满甘油三脂，或脂肪小滴分散在整个细胞浆中。以四环素和丙戊酸最常见。
（六）其他
药物性肝病还可造成以下少见的肝脏损害：①肝血管病变：门静脉硬化、窦周纤维化、肝窦扩张和紫癜性肝炎、肝静脉和门静脉阻塞、Budd-Chiari综合征（性激素）；②硬化性胆管炎；③肝肿瘤：肝细胞腺瘤、肝细胞癌、血管肉瘤等（口服避孕药、性激素）。
临床表现
药物性肝病可因药物的种类及引起肝病的机理不同而有不同的临床表现。根据临床特征可以分为急性和慢性两类。急性肝细胞损害中，急性药物性肝炎最为多见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高，轻重不一，可为正常高值的2～30倍。AKP和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复（数周至数月），重者可发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病。以过敏反应为主的急性药物性肝病，常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和AKP中度升高，药物接触史常较短，多在4周以内。
药物引起的慢性肝炎与慢性病毒性肝炎的临床表现相似，可以无任何临床症状，但也可表现为慢性肝炎，甚至肝硬变或肝功能衰竭。生化检查也与慢性病毒性肝炎相似，表现为血清转氨酶、GGT升高，可发展为肝硬变，出现低蛋白血症及凝血功能障碍等。以胆汁淤积为主的药物性肝病，其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似，可有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝肿大，血清转氨酶轻度升高、AKP升高，结合胆红素明显升高，胆盐，脂蛋白、GGT及胆固醇升高。一般于停药后3月～3年恢复。偶有不可逆性胆管损害，最后发展为肝硬变。
诊 断
药物性肝病的诊断可根据用药史、临床表现、实验室检查、肝组织活检等作出综合判断。对于怀疑药物性肝病患者要详细询问发病前3个月内使用的药物，包括剂量、用药途径、开始和停止用药的时间。同时，还应询问药物或化学物质接触史。有无药物过敏史或过敏性疾病史。除用药史外，注意有无发热、皮肤粘膜损害、皮疹、关节痛和嗜酸粒细胞增多等过敏表现。皮疹和嗜酸性粒细胞增多对药物性肝病的诊断十分重要。此外还要注意原发病是否有可能累及肝脏；既往有无肝病史，有无病毒性肝炎和其他原因肝病的证据。早期肝组织活检有助于鉴别病变类型和了解肝损伤程度。若肝活检见有门脉区炎症，伴大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。
鉴别诊断
诊断药物性肝病时应与以下疾病相鉴别：病毒性肝炎、术后肝内胆汁淤积、胆管炎、急性胰腺炎、梗阻性黄疸、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能恶化及肝炎后肝硬变、血吸虫性肝硬变等相鉴别。
治疗原则
早期诊断和立即停用已知或可疑的肝损药物，是药物性肝病治疗的最重要措施。如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。一般患者停用肝损药物后肝功能很快就能恢复正常。对于一些病情较重的药物性肝病，需要卧床休息，加强营养，给予高蛋白、高糖、丰富维生素及低脂肪饮食，必要时静脉补充维生素C、葡萄糖、支持疗法改善全身状况，如氨基酸、血浆或全血等。高蛋白饮食可补充蛋白酶合成所需蛋白，高糖饮食可以减少一些药物的肝毒性，维生素可影响肝脏各种酶活性。
特殊药物引起的肝损害可用相应的解毒药物，如异烟肼引起的肝炎可静脉给予较大剂量的维生素B6。过量扑热息痛引起的肝损伤，可给予N-乙酰半胱氨酸。还原型谷胱甘肽有利于药物的生物转化。该药参与三羧酸循环，促进能量代谢，具有解毒、保护肝脏等作用。
对药物过敏性肝病，可试用抗组织胺药。黄疸较深、病情严重者，可用肾上腺糖皮质激素，待病情减轻后逐渐减量。
淤胆者可试用苯巴比妥，有利于肝细胞内运载蛋白Y和Z的生成，使间接胆红素转化为直接胆红素，促进胆红素代谢。也可短程使用糖皮质激素和甘利欣。腺苷蛋氨酸（Ademetionine，SAME）是一种治疗肝内胆汁郁积的药物，在转甲基和转硫基作用中起重要作用。肝损伤时，SAME合成酶活性下降，内源性SAME生成减少。临床试验证实该药对各种原因引起的肝内淤胆有一定疗效。消胆胺为一种阴离子交换树脂，能与胆酸结合，减轻皮肤瘙痒。开始剂量为4～5g/次，口服，1日3次，症状缓解后可减至4g/日。中药茵栀黄等其他退黄药物均有一定的疗效。
重症患者应按重型肝炎处理，加强支持治疗，静脉补充血浆或人体白蛋白。必要时可应用人工肝支持系统进行治疗。如有出血、肝昏迷应按出血、肝昏迷处理。肝功能衰竭或肝硬化时，应考虑作肝移植。
预 后
绝大多数病人预后较好，停药后肝功能可恢复正常，临床症状消失，并获得组织学的改善。快者约为几周，慢者则需几年。少数患者肝损伤严重，导致暴发性肝功能衰竭或慢性肝损发展为肝硬变时，需要进行肝脏移植，否则死亡率较高。
预 防
药物性肝炎应以预防为主。对有药物过敏史或过敏体质者，用药时应特别注意。在用药过程中，要熟悉对肝脏有损害的药物及所致肝损害的类别，尽量避免使用可能导致肝损害的药物，尽量采用不致肝损害的其他药物来替代。必须应用可能致肝损害的药物时，应密切观察病情变化和药物治疗反应，肝功能的改变等。如对于必须应用抗痨药物的肝病患者，可考虑使用乙氨丁醇、环丝氨酸等肝损害很少的药物。同时，在治疗过程中一定要避免滥用药，少用非必要的药物，严格进行药物管理

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看到上述各位的发言，受益匪浅，近日总结了Ｈ２受体拮抗剂药物对肝脏影响，与各位交流，请多提宝贵意见！
１．Ｈ２受体拮抗剂：该类药物包括西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，另外唑替丁（zaltidine）和奥美替丁（oxmentidine）虽有少量应用但因明显肝毒性而停用。这些药物肝损害临床不多见，其机制尚不清楚，一般认为与个体免疫反应的特异性有关。
西米替丁：有报道每日口服0.8-2.0,短期（6周）或长期（1年）用药安全多见，少数出现血清转氨酶升高，停药后多恢复正常，此外，还有该药也可致胆汁淤积、肝炎和暴发性感衰竭，但发病率低于10万分之一。
雷尼替丁：该药肝损伤主要为转氨酶升高，发生率千分之一到十不等，多为暂时性。
其他：法莫替丁和尼扎替丁可引起轻度、可逆性的血清转氨酶升高。
总之，这类药物肝损害临床少见，不需常规监测肝功能，但大剂量静脉用药5天就应检查肝功能，一旦出现肝损害，应立即停药，如恢复后还需继续应用该类药物，应换另一种Ｈ２受体拮抗剂，并注意监测肝功能。

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　药物是肝损害的重要病因之一.药物引起肝病的机制因药而异,非常复杂,大多数情况下尚不清楚.有些药物具有直接的毒性作用,由其引起的肝脏损害一般可以预见,而且损害与药物剂量有关,且为某些药物所特有；另一些药物仅偶尔在敏感的个体引起肝损伤,而且与剂量无关,发生与否也难以预测.这种在敏感个体发生的反应常被称为过敏反应,但作为一种真正的变态反应,证据并不充分,所以最好称为特异体质反应.药物的直接毒性和特异体质反应之间的区别并不如以前想象的那样清楚,例如有些以前被认为对易感者是过敏原的药物,却能通过其毒性中间产物直接损伤细胞膜.

　　目前,药物性肝损害的分类并不完全令人满意,但大多数急性病例仍可分为肝细胞型,胆汁淤积型(有或无炎症)和混合型.有些药物能引起包括肿瘤在内的慢性肝损害.药物诱导的溶血可引起非结合性高胆红素血症而发生轻度黄疸,但无真正的肝损伤,因而肝功能试验正常.

肝细胞坏死

　　在概念上可分为直接细胞毒性和特异反应性,但这种分类是人为的.

　　直接细胞毒性　大多数具有直接肝毒性的药物能导致剂量相关性肝坏死,并且对其他脏器(如肾脏)也有损害.这些药物引起的肝脏损害有几种,例如四氯化碳及有关碳氢化合物引起肝腺泡3区(小叶中央区)坏死和脂肪浸润；磷主要引起肝腺泡1区(门脉周围)坏死；摄入各种捕蝇属蘑菇导致致命性的肝出血性坏死；大剂量静脉注射四环素,特别在妊娠妇女可引起肝脏弥漫性脂肪小滴浸润,且临床表现类似肝炎.

　　急性过量服用非麻醉止痛剂扑热息痛是暴发性肝功能衰竭的重要病因(参见第263节扑热息痛中毒).成人扑热息痛剂量＞10~15g或＞4g/d持续服用数天就可使肝脏内谷胱苷肽耗竭.在正常情况下,谷胱苷肽通过与可能有毒性的中间代谢产物结合而使其解毒.如果这种作用被饱和,游离中间代谢产物就可与肝内大分子结合,从而产生主要位于肝腺泡3区的肝坏死.微血管损伤显然是一个重要的早期肝损害机制.

　　肝脏损害常在摄入扑热息痛后2~5天明显,这时也出现了急性肝细胞坏死的临床和生化证据.摄入扑热息痛剂量＞25g,中毒后的死亡率急剧升高；由于乙醇诱导P-450酶后增加了毒性中间代谢产物的形成,从而导致营养性谷胱苷肽耗竭,所以很低的剂量就可使酗酒者死亡.乙酰半胱氨酸能补充谷胱苷肽,可防止肝坏死,如在中毒后10~12小时内应用可挽救患者生命；延迟至16~20小时则疗效很差.乙酰半胱氨酸没有毒性,可经口服和静脉注射给药,口服剂量为首次140mg/kg,然后70mg/kg,每4小时一次,连续3天.静脉注射剂量为300mg/kg,维持输注20小时,其中一半剂量需在15分钟内注射完毕.有证据表明,扑热息痛尚可引起慢性肝损害.

　　特异反应性　药物可引起在临床,生化以及组织学方面类似于病毒性肝炎的急性肝细胞坏死.这种肝细胞坏死与上述中毒性坏死不同,一般被认为是特异体质性的,但是其机制不明,并可能因药而异.可引起特异体质肝损害的药物很多,包括异烟肼,甲基多巴,单胺氧化酶抑制剂,消炎痛,丙基硫氧嘧啶,苯妥英钠及麻醉剂氟烷.其中研究得最透彻的是异烟肼和氟烷.

　　异烟肼可引起20%的患者轻度而短暂的转氨酶增高,1%~2%的患者可发生症状明显的肝炎,并可能是致死性的.年龄超过30岁和那些合用利福平的患者似乎更易感.虽然慢性乙酰化个体发生肝细胞毒性的可能性明显增加,但乙酰化状态的作用尚有争议.异烟肼引起的肝损伤不像大多数其他药物性肝炎在服药几周内即可起病,而可能在服药后一年才发病,此时往往会忽略与异烟肼的联系.如不停药,可发展为慢性肝炎和肝硬化.异烟肼引起的肝损害是由于过敏反应还是肝毒性产物的作用目前尚不明确,但大多数证据倾向于后者(参见第157节).

　　氟烷相关性肝炎较为罕见,多发生于短时间内多次接受氟烷麻醉的患者.氟烷麻醉术后不明原因的发热是一个警告信号.目前,氟烷引起肝损害的机制尚不清楚,可能与中间代谢产物的毒性作用,细胞缺氧,脂质过氧化及免疫功能紊乱有关.肥胖是一个危险因素,因为氟烷的代谢产物可贮存于脂肪组织.在典型病例,严重的肝炎可发生于术后几天或几周,常以发热作为预示.氟烷相关性肝炎的潜伏期较短,肝炎病毒B和C血清标志物阴性,偶有嗜酸性粒细胞增多或皮疹,有时在组织学方面也存在细微的差异,这些都有助于和输血后肝炎鉴别.这种肝炎的死亡率很高,但存活者往往能痊愈.与氟烷同类的麻醉剂甲氧氟烷和氟甲氧氟烷也可引起这种综合征.

胆汁淤积

　　很多药物能引起原发性胆汁淤积反应.其机制常不清楚,但临床上胆汁淤积至少可分为吩噻嗪型和类固醇型两种类型.吩噻嗪型胆汁淤积是一种门脉周围的炎症反应,往往起病急,发热,转氨酶和碱性磷酸酶水平升高.这种胆汁淤积很难与肝外胆道阻塞鉴别,甚至通过肝活检也难以区别.这种反应可能是由个体特异体质所决定的,因此在有些病例出现嗜酸性细胞增多和其他过敏反应的表现.但是,另一些证据表明,这种反应是药物干扰膜ATP酶活性而对肝内小胆管产生直接毒性作用所致.服用氯丙嗪的患者中大约有1%发生这种类型的胆汁淤积,而服用其他吩噻嗪类药物的患者则很少发生这种肝损害.停用药物后,患者通常可以完全恢复,但极少患者即使停药,也可发展为慢性胆汁性肝硬化.三环类抗抑郁药,氯磺丙脲,保泰松及无味红霉素等其他药物也可引起类似的病变,但尚未明确这些药物是否会发展为慢性肝病.

　　类固醇型胆汁淤积是一种只有很轻微或没有肝细胞炎症反应的单纯型胆汁淤积反应.通常起病缓慢,没有全身症状.碱性磷酸酶升高,而转氨酶改变不明显.肝活检仅提示中央区域胆汁淤积,而很少有门脉反应或肝细胞紊乱.停用药物后,患者可痊愈.此类胆汁淤积可因口服避孕药,甲基睾丸酮及相关药物而引起,这些药物大多C-17位烷基化的类固醇激素.大约有1%~2%口服避孕药妇女发生这种综合征.可能由于遗传因素的不同,这种综合征在各国的发病率高低不一.这种药物反应可能是由于性激素促进胆汁形成的生理反应过强所致,而不是免疫性过敏反应或膜毒性作用.虽然这些药物引起胆汁运输功能障碍的确切机制尚不明确,但它们严重影响胆小管内的液体流动及纤毛运动.

　　类固醇型胆汁淤积与妊娠性胆汁淤积密切相关(参见第250节).患过妊娠性胆汁淤积的妇女口服避孕药时常发生药物性胆汁淤积,同样,口服避孕药而药物性胆汁淤积的妇女也容易发生妊娠性胆汁淤积.

混合性反应

　　有些药物可以引起肉芽肿或其他难以归类的肝损害,即混合型肝功能障碍.这类药物包括氨基水杨酸,磺胺,某些抗生素,奎尼丁,别嘌呤醇,丙戊酸和阿司匹林等.洛伐他汀和相关的胆固醇调节药物引起的亚临床型转氨酶升高并非罕见,但严重的肝损伤少见.很多抗肿瘤药也能引起这种肝损伤,其机制因药而异.

慢性肝病

　　异烟肼,甲基多巴,呋喃坦啶等引起的进行性肝损害与慢性肝炎难以鉴别.有些患者以急性肝炎起病,另一些则隐匿发病,最终可发展成为肝硬化.据报道,长期服用扑热息痛每日剂量低于3g的患者可出现慢性肝炎并伴有肝纤维化的表现.酗酒者特别易感,酗酒者如出现很高的转氨酶水平,特别是AST(在单纯性酒精性肝炎中很少超过300IU),应怀疑本病的存在.心脏病用药胺碘酮(amiodarone)偶尔也可引起慢性肝损伤,其组织学改变类似酒精性肝病,包括Mallory小体的存在；膜磷脂沉积是发病机制之一.

　　如上所述,氯丙嗪很少引起伴有胆道纤维化的慢性胆汁淤积.经肝动脉灌注化疗药物(尤其是氟尿苷)可引起类似硬化性胆管炎样病变；长期服用甲氨蝶呤(通常用于治疗牛皮癣或类风湿性关节炎)可隐匿地引起进行性肝纤维化,肝功能试验一般无明显改变,需作肝活检才能确诊.尽管临床上甲氨蝶呤引起的肝纤维化并不常见,但是如果其累计用量已达1.5~2g,大多数作者推荐定期作肝活检.砷剂可引起非硬化的肝纤维化和门脉高压,而且大量服用维生素A或烟酸的健康嗜好者偶尔也会发生慢性肝纤维化.在许多热带和亚热带国家,食用含有黄曲霉毒素的霉变食物可能是引起慢性肝病和肝细胞癌的重要原因.

　　相当多的证据表明,口服避孕药除了引起上述的胆汁淤积外,还偶可引起良性肝腺瘤,引起肝细胞癌者罕见(参见第47节原发性肝癌).此外,口服避孕药还可使肝内局灶性结节样增生病变(腺瘤样错构瘤性病变)增大,但此相关性并不能说明其是致病因素.腺瘤和局灶性结节样增生往往没有临床表现,但可表现为突然腹腔内破裂和出血,需紧急腹腔探查.口服避孕药还有引起全身性的高凝血倾向,口服避孕药的妇女常可发生肝静脉血栓形成,引起Budd-Chiari综合征.此外,这些药物还能促进胆石形成,增加胆道结石的发病率.