ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤的概念与病理诊断
朱梅刚 (第一军医大学病理学教研室 广州 510515)
【摘要】 ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤是1997年ＷＨＯ新的淋巴瘤分类中确立的一组特殊性外周Ｔ与ＮＫ细胞淋巴瘤。包括:①鼻、鼻型ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤;②肠病型Ｔ细胞淋巴瘤;③皮下脂膜炎样Ｔ细胞淋巴瘤;④肝、脾γδＴ细胞淋巴瘤等。其起源于ＮＫ与细胞毒性Ｔ细胞(ＣＴＬ)。具有特殊的临床表现、病理组织学、免疫表型及分子遗传学特点。已往概念不清,命名不统一,诊断标准不一致。本文重点将此类淋巴瘤的概念和病理诊断要点作一专题介绍。【中图分类号】 Ｒ730 262 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】1007-8096(2002)-02-0067-03
ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤是1997年ＷＨＯ新的淋巴瘤分类中确定的外周Ｔ与ＮＫ细胞淋巴瘤〔1〕,它包括多种相似的淋巴瘤,有其特殊的临床表现、病理形态、免疫表型及分子遗传学特点。以往对有关的淋巴瘤概念不清,应用名称不统一,诊断标准不一致。目前国内外文献已采用新的命名,因此有必要对这类疾病的概念与临床病理特点进行深入了解。
1 概念 ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤起源于ＮＫ与毒性Ｔ细胞(ＣＴＣ)〔1-3〕,二者同属于具有吞噬体内异物、杀伤肿瘤、感染及损伤性细胞的非特异免疫活性细胞,它通过细胞毒性颗粒蛋白和Ｆａｓ或细胞因子活化Ｆａｓ促进细胞凋亡。正常情况下,ＮＫ与ＣＴＣ在黏膜与皮肤构成一道免疫防线,因此ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤主要发生于鼻腔、肠道黏膜和皮肤组织。从细胞发生的不同可分为两类:①真性ＮＫ细胞的ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤:即鼻、鼻型ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤。其瘤细胞ＣＤ3ε(+)、ＣＤ56(+)、ＴＩＡ 1(+)、ＥＢＶ(+)、ｓＣＤ3(-)、αβ与γδＴＣＲ(Ｔ细胞受体)(-)及ＴＣＲ基因重排(-)。②来源于ＮＫ抗原阳性的ＣＴＬ的ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤(或称ＮＫ样Ｔ细胞淋巴瘤),包括肠病型Ｔ细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样Ｔ细胞淋巴瘤及肝、脾γδＴ细胞淋巴瘤等。瘤细胞ＣＤ56(+)、ｓＣＤ3(+)、ＴＣＲαβ或γδ(+)、ＴＩＡ 1(+)、ＥＢＶ(-)及ＴＣＲ基因重排(+)。这两类淋巴瘤除具有类似的病理组织学以外,免疫表型是其重要的诊断依据〔4〕。免疫表型分4个方面:①ＮＫ细胞相关抗原表型:有ＣＤ56、ＣＤ57、ＣＤ11和ＣＤ16。目前石蜡包埋组织主要应用ＣＤ56标记,有阳性瘤细胞成簇或弥漫分布是恶性的重要指标。②Ｔ细胞抗原表型:有ｃＣＤ3ε、ｃＣＤ3、ｓＣＤ3、ＣＤ4、ＣＤ8、ＴＣＲαβ和γδ。常用的为ｃＣＤ3ε、ｃＣＤ3和ｓＣＤ3。③细胞毒性抗原表型:有ＴＩＡ 1(Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｉｎｔｒａｃｅｌｌｕ ｌａｒａｎｔｉｇｅｎ 1)、ＧｒａｎｚｙｍｅＢ(颗粒酶Ｂ)和/或ｐｅｒｆｏｒｉｎ(穿孔素),常用ＴＩＡ 1标记。④ＥＢＶ相关抗原表型:由于约30%ＬＭＰ 1阳性,而ＥＢＥＲ原位杂交大部分为阳性表达,且技术条件高,故只可用于疑难病例。
2 ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤的临床与病理特点
2 1 鼻、鼻型ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤(ｎａｓａｌ,ｎａｓａｌｔｙｐｅＮＫ/Ｔｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ)〔1-3〕
2 1 1 名称 以往对该型淋巴瘤的实质认识不清,名称很多,如中线(或中面部)致死性肉芽肿、中线恶性组织细胞增生症、中线特殊性外周Ｔ细胞淋巴瘤等。目前已明确其大部分为真性ＮＫ细胞,少数为ＣＴＣ来源淋巴瘤。ＲＥＡＬ分类中将其称为血管中心性淋巴瘤。鉴于本型淋巴瘤25%～65%具有瘤细胞侵蚀血管的现象,同时肺、肠等处淋巴瘤也有同样改变,为非特异性,故ＷＨＯ分类中确定为鼻型ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤,得到国际认可。
2 1 2 临床特点 本瘤在我国、日本及南美一些地区较多,而欧美非常少见,这可能与不同地域的ＥＢＶ感染不同有关。其好发于青、中年,男:女=2 7∶1,中位年龄45岁。早期在鼻腔出现难愈性溃疡,进行性坏死,波及鼻咽、腭、副鼻窦、眼眶、颅神经等处,破坏骨,局部肿胀、发热,后期可向他处扩散,可继发于胃肠道、皮肤、肺、睾丸及软组织等处,甚至继发ＮＫ与ＮＫ样Ｔ细胞白血病,多数患者产生噬血细胞综合征,高度贫血,预后很差。2 1 3 病理组织学 病变区可见大、中、小多形性异型瘤细胞,核型不规则,有皱折,染色质细或点彩状,核仁不明显,分裂象多少不定。胞质少或中量淡染,Ｇｉｅｍｓａ染色胞质可见天青蓝颗粒。多伴片状或灶性坏死。组织学可分两类:一类为瘤细胞散布于炎细胞之间,炎细胞有组织细胞、中性及嗜酸性粒细胞、成熟淋巴细胞、浆细胞等;另一类以弥漫性瘤细胞增生浸润为主。另约25%～65%病例可见到瘤细胞浸润,破坏血管,继而栓塞致区域性梗死。如果取材小,又伴坏死,确诊很困难,特别是以小型瘤细胞为主者,更为困难,故一定要辅以免疫组化标记,对确诊很有帮助(图1Ａ)。
2 1 4 免疫表型 必须做有效的免疫标记,如ＣＤ56成簇或弥漫阳性可提示恶性。ＣＤ3ε胞质(+),ＴＩＡ 1(+),有条件可作ＥＢＥＲ原位杂交检测(图1Ｂ,Ｃ,Ｄ)。如ＣＤ3ε(+)而ＣＤ56(-),则必须做ＴＩＡ 1和ＥＢＥＲ检测,若阳性亦可确诊,否则诊断为未分化型外周Ｔ细胞淋巴瘤。
2 1 5 分子遗传学检测 若ＴＣＲ基因重排(-),即使其他条件符合也不能排除ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤,染色体6ｑ缺失对本瘤诊断有帮助。
2 1 6 胚性ＮＫ细胞淋巴瘤(ｂｌａｓｔｉｃＮＫ ｃｅｌｌｌｙｍ ｐｈｏｍａ)〔5〕以往称为淋巴母细胞性淋巴瘤,好发于中老年人,进展性病程,皮肤多发。瘤细胞中等大小,Ｔ淋巴母细胞单一性增生浸润,染色质细,ｓＣＤ3(-),ＣＤ56(+),有的也显示ＣＤ4和ＣＤ2(+)。ＥＢＶ(-),目前认为是由前躯淋巴细胞向ＮＫ细胞分化时的细胞产生。
2 1 7 鉴别诊断 ①非特异性慢性溃疡:一般为口腔、腭部、咽部的慢性良性溃疡,年轻人好发,常局限,无进展性与破坏性。病理组织学为慢性炎性坏死性肉芽肿组织,绝无异型性淋巴细胞。免疫组化ＣＤ3ε、ＣＤ56和ＴＩＡ 1(-)。②鼻腔原发性ＮＨＬ淋巴瘤:ＣＤ3ε、ＣＤ56与ＴＩＡ 1标记均(-)。③鼻腔未分化癌:上皮性标记(+),而淋巴细胞标记(-)。
2 2 肠病型Ｔ细胞淋巴瘤 (ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ ｔｙｐｅＴ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ,ＥＴＣＬ)〔1-3〕
2 2 1 名称 以往称其为肠型恶性组织细胞增生症,原因是误将反应性组织细胞认为是瘤细胞,后经免疫组化与ＴＣＲ克隆性基因重排检测证明,瘤细胞为毒性Ｔ细胞来源。ＷＨＯ新的淋巴瘤分类确定其为ＥＴＣＬ。
2 2 2 临床特点 好发于成人,男女发病率相似。患者常有谷蛋白过敏史,有腹痛、便血、肠吸收不良等症状,可发生肠梗阻、肠穿孔。小肠多发,胃、结肠少见。小肠可产生多发性溃疡,进展性病程,可因大出血、肠穿孔、全身衰竭死亡,预后很差。
2 2 3 病理组织学 病变区表面坏死,炎细胞浸润,瘤细胞为小、中、大多形性淋巴样细胞,弥漫、一致性浸润。胞核不规则,浸润的组织可吞噬红细胞,肿瘤与坏死可侵及全壁层,导致穿孔。溃疡周边黏膜绒毛萎缩,腺凹上皮增生,上皮内有瘤细胞浸润。瘤细胞侵蚀血管不多见(图2Ａ)。
2 2 4 免疫表型 一般ＣＤ3、ＣＤ7、ＴＣＲαβＴ细胞(+),ＣＤ45ＲＯ(+)(图2Ｂ),ＣＤ103(回归受体)(+);多数ＣＤ4(-),ＣＤ8(+)/(-)。通常ＣＤ56(+),但中等大小的瘤细胞仅60%(+);大而异型的瘤细胞偶见ＣＤ30(+)。ＴＩＡ 1(+),ＧｒａｎＢ(+),ＥＢＶ(-),但如为鼻型ＮＫ/Ｔ细胞扩散病变,则ＥＢＶ为(+)。
2 2 5 分子遗传学检测 多数ＴＣＲαβ克隆性基因重排(+)。如为鼻型ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤扩散病灶则为(-)。
2 2 6 鉴别诊断 由于肠道溃疡性疾病较多,各有不同的治疗方法与预后,故应注意鉴别。①克隆病:多发于回肠,呈刀削状溃疡,局部为非特异性慢性炎,无异型细胞。约75%病例有类结核改变,少见穿孔。②肠白塞病:在小肠多发性溃疡病变区以纤维素样血管炎为特征,无异型细胞,同时患者伴有口腔、外阴溃疡及眼虹膜炎等。
2 3 皮下脂膜炎样Ｔ细胞淋巴瘤(ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｐａｎ ｎｉｃｕｌｉｔｉｓ ｌｉｋｅＴ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ,ＳＰＴＣＬ)〔6〕
2 3 1 名称 以往被称之为组织细胞噬血细胞性脂膜炎,后经免疫组化、分子生物学技术证明为ＳＰＴＣＬ。
2 3 2 临床特点 该瘤起源于成熟的细胞毒性Ｔ细胞,是皮肤的一种特殊类型。以中、青年多见,四肢多发,无性别差异。患者有发热,单个或多发性皮下结节,直径1～12ｃｍ,可溃破不愈,进展性病程,约1/3的患者晚期有嗜血细胞综合征,出现严重贫血,可累及肝、脾、骨髓、淋巴结。预后很差。
2 3 3 病理组织学 肿瘤主要侵犯皮下脂肪小叶,瘤细胞浸润在脂肪细胞之间,环绕脂肪细胞如花边状。瘤细胞为中、大型异型淋巴样细胞,核形不规则,染色质增多,核仁小,嗜碱性,分裂象多见,胞质淡染、透明,瘤细胞有凋亡,在脂肪坏死区有较多的噬脂性巨噬细胞浸润,有的吞噬核碎片,所谓“豆袋”细胞。部分病例有侵蚀血管的现象,后期可波及真皮而破溃(图3Ａ)。
2 3 4 免疫表型 一致表达ＣＤ8、ＴＩＡ 1和ｐｅｒｆｏｒｉｎ,部分表达ＣＤ56;其他ＣＤ2、ＣＤ3(图3Ｂ)、ＣＤ45ＲＯ、βＦ1和ＴＣＲαβ(+),ＥＢＶ(-);但继发鼻型ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤则ＥＢＶ(+),ＣＤ56(+),反应性组织细胞ＣＤ68(+)(图3Ｃ)。
2 3 5 分子遗传学检测 功能性ＴＣＲαβ克隆性基因重排(+),而鼻型ＮＫ/Ｔ淋巴瘤为(-)。
2 3 6 鉴别诊断 ①脂膜炎:早期临床表现很难区别,但病理组织学显示主要为皮下脂肪坏死和噬脂性炎性反应,无异型瘤细胞。②继发或原发鼻型ＮＫ/Ｔ细胞淋巴瘤:除ＣＤ56(+)以外,ＥＢＶ和ＣＤ3ε(+),而ｓＣＤ3(-),ＴＣＲ基因重排(-)。
2 4 肝、脾γδＴ细胞淋巴瘤(ｈｅｐａｔｏｓｐｌｅｎｉｃγδＴ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ)〔7〕
2 4 1 临床特点 肿瘤起源于胸腺成熟γδＴ细胞,多发于青年男性。突出的体征为肝、脾明显肿大,而淋巴结无明显肿大,少数累及骨髓,可有一般的Ｂ症状,少数患者有噬血细胞综合征或继发白血病,预后很差,均在1年内死亡。
2 4 2 病理组织学 中、大异型淋巴样瘤细胞浸润肝血窦和脾红髓血窦。瘤细胞核圆、卵圆或稍不规则,染色质散在,核仁不明显,中等量胞质,淡染(图4Ａ)。可累及脾白髓及骨髓,最后继发白血病。无侵犯血管现象,部分病例可有组织细胞增生吞噬红细胞现象。
2 4 3 免疫表型 多数ＣＤ56、ＣＤ2和ＣＤ3(+)(图4Ｂ),ＣＤ4(-),ＣＤ8(-)/(+),ＴＣＲγδ(+);少数ＴＣＲαβ(+),非活化性ＴＩＡ 1(+),ＧｒａｍＢ(-),ｐｅｒｆｏｒ(-),ＥＢＶ(-)。
2 4 4 分子遗传学检测 ＴＣＲγ或δ克隆性基因重排(+),等臂染色体7ｑ异常,但非特异性。
2 4 5 鉴别诊断 ①毛细胞白血病:以脾肿大为主要症状,白血病细胞形态规则,Ｂ细胞标记阳性,电镜下瘤细胞表面有细长的微绒毛,胞质有球状蛋白体。②传染性单核细胞增生症:儿童多见,肝、脾轻度肿大,有单核细胞浸润,现已证明为Ｂ免疫母细胞,可以自愈。
