靶标抗癌药物就是针对分子靶点的抗癌药物，这类药物的针对性强，效果显著，就好像击靶一样。目前针对分子靶点研究的抗癌药物很多，主要包括肿瘤细胞表面的靶标（抗原或受体）的单克隆抗体（单抗），细胞信号转导分子抑制剂、血管新生抑制剂，靶向端粒酶的抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂等，其中主要的研究热点集中在针对细胞表面靶标的单克隆抗体和信号转导抑制剂。
肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某一个环节异常密切相关，在信号转导途径中，最重要的一类分子就是蛋白质酪氨酸激酶，针对酪氨酸激酶开发靶标药物成为了抗癌药物的研究热点之一。目前已被美国食品药品监督管理局批准的有用于治疗慢性B淋巴瘤的单抗美罗华和针对酪氨酸激酶的靶标抗癌药物单抗Herceptin（Trastuzumab）和小分子STI-571（Gleevec）。
靶标药物的出现充分证明了以分子为靶点治疗肿瘤的巨大潜力，这类药物改变了传统化疗药物对所有快速分裂的细胞全面打击的方式，针对肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常进行治疗，对正常细胞的影响很小。这类药物的出现，标志着癌症治疗的新时代已经到来。
随着后基因组时代的到来，人们对基因及其功能的认识也逐渐深入，很多疾病在分子水平上的发病机制也研究得越来越清楚，这为靶向药物的研究奠定了良好的基础。除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了靶向治疗新药研究的进程。在未来的肿瘤化疗发展中，可以预计除了细胞毒类的传统化疗药物会继续发展外，针对分子靶点的新一代抗肿瘤药物将凭借其特异性与靶向性，在抗癌治疗中发挥重要作用，成为抗癌治疗的主要方向。
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一个新的分子靶向药物
阿瓦斯丁（Avastin）的临床研究现状
血管内皮生长因子（VEGF）的过表达与结直肠癌的侵袭力，血管密度转移和复发预后密切相关。VEGF的过表达在乳腺癌和其它肿瘤中预后较差。阿瓦斯丁（Avastin, Bevacizumab）为新型的抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体，主要通过中和血管内皮生长因子，阻断它和内皮细胞上的受体结合。无论是单独或与其它化疗药物结合Avastin可减少肿瘤血管生成。使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终“饿死”，以达到抗癌功效。由美国生物科技公司基因技术公司（Genentech，DNA）研制成功，因疗效显著在报批后，FDA 将其列入快速审批通道，并于2004-2-26批准该药上市。阿瓦斯丁是第一个被美国FDA批准通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。目前正在进行非小细胞肺癌（NSCLC），乳腺癌，结直肠癌和头颈部肿瘤以及黑色素瘤和骨髓瘤的III期临床实验和其它实体肿瘤的II期临床实验研究。
1、 阿瓦斯丁治疗非小细胞肺癌的研究
最近进行了一项阿瓦斯丁的II期实验。在标准的卡铂/紫杉醇化疗方案中加入阿瓦斯丁用于治疗转移性的NSCLC。在此项II期实验中，99个病人随机分为三组，标准的化疗方案：卡铂（曲线下面积为6）和紫杉醇(200 mg/m2)每3周一次(n = 32); 加阿瓦斯丁组分为两组；Avastin的用量分别为7.5 mg/kg (n = 32) or 15 mg/kg (n = 35)。对照组的某些病人疾病进展后允许每3周加一次15 mg/kg的Avastin治疗。结果：与对照组相比，15 mg/kg的Avastin加卡铂和紫杉醇组反应率较高（31.5% v 18.8%）；中位进展时间较长(7.4 v 4.2月)；生存时间略延长(17.7 v 14.9 月)。有19个对照组的病人疾病进展后每3周加一次15 mg/kg的Avastin治疗。其中5个达到SD。1年生存率为47%。研究发现阿瓦斯丁没有增加化疗的胃肠道副反应如恶心呕吐反应发?屎蜕窬?习?蜕龆拘缘姆⑸?省Ｆ渌?母弊饔弥饕?校焊哐?梗??ㄐ纬珊偷鞍啄颍慌加猩霾∽酆现ⅲ?囚?３鲅?墙涎现氐母弊饔谩１硐治?し麴つこ鲅?痛罂┭?Ａ圩聪赴?┦谴罂┭?⑸?母呶Ｒ蛩兀?渌?呶Ｒ蛩赜兄琢龌邓篮涂斩匆约爸琢鼋咏?笱?堋４讼罟ぷ鞯慕崧凼牵喊⑼咚苟】裳映そ?剐院透捶⑿訬SCLC的疾病进展时间TTP，提高缓解率，特别在非鳞癌中治疗效果较好，风险较低。
［Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, Herbst RS, Nemunaitis JJ, Jablons DM,Langer CJ, DeVore RF 3rd, Gaudreault J, Damico LA, Holmgren E, Kabbinavar F. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxelwith carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advancedor metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2184-91. ］
目前正在进行的扩大研究有：（1）IB-IIA NSCLC病人阿瓦斯丁辅助卡铂/紫杉醇化疗研究（2）阿瓦斯丁结合Tarceva治疗复治的NSCLC（3）ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)对结合/不结合阿瓦斯丁的卡铂/紫杉醇治疗IIIB（有恶性胸腔积液）或转移性的NSCLC的研究。
《Sandler AB, Johnson DH, Herbst RS. Anti-vascular endothelial growth factor monoclonals in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2004 Jun 15;10(12 Pt 2):4258s-4262s. 》
2、 阿瓦斯丁治疗结直肠癌的研究
转移性结直肠癌的治疗近年来进步较快。5-FU＋CF是能延长生存期的标准的化疗方案。其它还有四种药物：奥沙利铂，依立替康， cetuximab(IMC-C225)，avastin也证实能延长生存时间。欧洲的MOSAIC实验组在FOLFOX中加入奥沙利铂可显著延长3年的无病生存期；2个美国协作组评估了加入阿瓦斯丁对结直肠癌的疗效。用阿瓦斯丁治疗首次接受治疗的晚期结直肠癌患者的II期临床研究中，在以氟尿嘧啶加CF为基础的化疗中加入5 mg/kg 阿瓦斯丁可显著改善结直肠癌总反应率（40% v 17%）、TTP（9.0 v 5.2 月）、中位生存时间（21.5 v 13.8月）。研究中发现的副作用有：高血压，出血和血栓形成。更进一步的临床实验正在进行中。Avastin作为二线用药III期临床实验将于明年结束。
O'Connell MJ. Current status of adjuvant therapy for colorectal cancer. Oncology (Huntingt). 2004 May;18:751-5; discussion 755-8.
Fernando NH, Hurwitz HI. Targeted therapy of colorectal cancer: clinical experience with bevacizumab. Oncologist. 2004;9 Suppl 1:11-8.
其它正在研究的治疗结直肠癌单克隆抗体还有：edrecolomab (Mab 17-1A), ABX-EGF and EMD 72000等。值得进一步关注。
Veronese ML, O'Dwyer PJ. Monoclonal antibodies in the treatment of colorectal cancer. Eur J Cancer. 2004 Jun;40(9):1292-301.
三、阿瓦斯丁治疗乳腺癌的研究
无论是单独或与其它化疗药物如长春瑞宾结合使用在转移性的乳腺癌II期临床实验中产生了令人振奋的结果。
75个以前接受过化疗的晚期乳腺癌病人参加了AvastinI/II剂量研究，剂量从3 mg/kg到 20 mg/kg，每2周注射一次。在第6个周期（70天）和第12个周期（154天）时进行评估肿瘤的反应。每个周期评估安全性。18个病人用3 mg/kg阿瓦斯丁；41个病人用10 mg/kg阿瓦斯丁；16个病人用20 mg/kg阿瓦斯丁。4个病人因为副作用未完成实验，17个病人发生高血压（22%）。总反应率为9.3%。中位缓解时间是5.5月（2.3-13.7月）。在154天进行评估，12/75(16%)的病人达到SD。阿瓦斯丁最佳剂量是10mg/kg，每2周1次，毒性反应可耐受。这个实验也表明Avastin可以和化疗药物序贯治疗晚期乳腺癌。
［Reimann JD,Vassel A. A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer. Semin Oncol. 2003 Oct;30(5 Suppl 16):117-24.］
在III期实验中，阿瓦斯丁结合希罗达（capecitabine）化疗有很好的反应率，但是不能延长TTP。目前正在进行一个大规模的III期临床试验以验证紫杉醇和阿瓦斯丁作为一线用药治疗转移性疾病的效果。
Rugo HS. Bevacizumab in the treatment of breast cancer: rationale and current data. Oncologist. 2004;9 Suppl 1:43-9.
四、阿瓦斯丁治疗肾癌的研究
希佩尔-林道病（VHL）是一种杂合子基因病，是由于肿瘤抑制基因VHL的突变导致VEGF的过表达所致。针对VEGF的单抗阿瓦斯丁可显著延长转移性肾细胞癌（RCC）的疾病进展时间。II期临床实验是随机双盲的设计：阿瓦斯丁剂量3mg-10mg/kg体重，每2周一次给药；116个病人随机分为三组：40个病人在安慰组，37个在低剂量组，39个在高剂量组，高剂量组与安慰组相比，疾病进展时间(TTP)明显延长。(hazard raio 2.55; p<0.001)。低剂量组和安慰组无显著差异（hazard ratio ,1.26,p=0.053）。在高剂量组，低剂量组，安慰剂组无疾病进展率在第4个月分别是：64%，39%，20%；在第8个月分别是30%，14%，5%。最后生存分析在3个组中无显著差异（P＞0.20）。结论是：阿瓦斯丁可显著延长转移性肾癌的疾病进展时间，但是不能延长生存时间。阿瓦斯丁和干扰素（IFN）联合治疗转移性肾癌III期实验也正在进行中（癌症和白血病B组90206）。
[yang,-J-C; Haworth,-L;Sheery,-R-M et al A randomized trial of bevacizumab ,an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer N-Engl-J-Med. 2003;349(5):427-34]
五、化疗后序贯阿瓦斯丁治疗急性骨髓性白血病的研究
考虑到VEGF提高了AML的细胞生长和生存时间，以及耐药性。Karp JE可同细胞毒性化疗药物一起对抗多种恶性肿瘤。Karp JE做了化疗后序贯avastin的II期临床实验用于治疗难治性复发的AML。实验设计：前3天用2 g/m(2)/72 h的阿糖胞苷。第4天用40 mg/m(2)米托蒽醌；第8天用10 mg/kg的Karp JE。前后检测了AML的VEGF受体表达（FLT－1）；骨髓的微血管密度，治疗前后的血清中游离VEGF浓度。结果：48个接受治疗的病人中，骨髓抑制的发生同其它的TST疗法相似；6%的病人发生心脏射血分数减少。4%的病人发生脑血管出血。死亡率为15%。总反应率为48%（23/48）。CR为33%（16/48）。结果表明：细胞毒性药物化疗联合Karp JE治疗AML可以提高CR率和缓解时间。Karp JE中和VEGF可导致白血病细胞死亡。
《Karp JE, Gojo I, Pili R, Gocke CD, Greer J, Guo C, Qian D, Morris L, Tidwell M,
Chen H, Zwiebel J. Targeting vascular endothelial growth factor for relapsed and refractory adult acute myelogenous leukemias: therapy with sequential Clin Cancer Res. 2004 Jun 1;10(11):3577-85.》
Retter AS, Figg WD, Dahut WL.: The combination of antiangiogenic and cytotoxic agents in the treatment of prostate cancer. Clin Prostate Cancer. 2003 Dec;2(3):153-9.
六、阿瓦斯丁用于治疗多发性骨髓瘤MDS
最近的研究表明：恶性粒单细胞前体产生的促血管生成分子在体内扩散以后，可增强白血病祖细胞的自我更新能力和骨髓的血管生成反应。这些病理生物学特性表明抗血管生成疗法对于治疗MDS是可能有效的。如：反应停（沙度利胺）对VEGF受体的酪氨酸激酶的抑制作用，Karp JE对VEGF的中和作用都可抗血管生成。并可恢复正常的细胞分化程序。因此用 阿瓦斯丁治疗多发性骨髓瘤是可行的。ECOG已启动了阿瓦斯丁治疗多发性骨髓瘤III期临床研究。
七、阿瓦斯丁治疗前列腺癌的研究：
在男性，晚期前列腺癌是癌症死亡的主要原因。内分泌疗法在开始有一定的疗效，但是最终病情会进展。有必要寻求新的治疗方法治疗前列腺癌。人们考虑用抗血管生成疗法治疗前列腺癌。但是最初单用Avastin治疗的效果有限，考虑到肿瘤负荷较大，目前人们正在考虑进行阿瓦斯丁与细胞毒性化疗药物联合治疗前列腺癌的临床试验。目前正在进行一些探索。
[List,-Alan-F New approaches to the treatment of myelodysplasia. Oncologist. 2002;Suppl 1:39-49]
八、阿瓦斯丁用于治疗其它恶性肿瘤
bevacizumab,可考虑使用于胰腺癌，结直肠癌和胃癌的治疗。
Diaz-Rubio E New chemotherapeutic advances in pancreatic, colorectal, and gastric cancers. Oncologist. 2004;9(3):282-94.
正在进行治疗间皮瘤的2期临床实验。以及联合健择治疗间皮瘤的研究。
Anonymous Bevacizumab. Anti-VEGF monoclonal antibody, avastin, rhumab-VEGF DRUGS-R-D. 2002;3(1):28-30
Kindler,-Hedy-Lee; van-Meerbeeck,-Jan-P The role of gemcitabine in the treatment of malignant mesothelioma Semin-Oncol. 2002;29(1):70-6
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)ECOG已经启动了
其它的治疗方案包括：与放疗和生物治疗，靶向治疗等的联合治疗方案研究也正在进行中。
Chen HX. Expanding the clinical development of bevacizumab. Oncologist. 2004;9 Suppl 1:27-35
九、阿瓦斯丁的作用机理
《Doggrell SA. Vascular biology support for the use of bevacizumab in colorectal cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2004 Jun;13:703-5.》
Avastin能减少肿瘤的血液供应，血管容量，毛细血管密度，组织间隙液压和存活的内皮祖细胞的数量以及增加周细胞（紧贴于毛细血管壁外面的一种细胞）覆盖的血管的分支。avastin具有对肿瘤的直接快速的抗血管效应。
《Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, Duda DG, Munn LL, Tong RT, Chung DC, Sahani
Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular
effects in human rectal cancer.
Nat Med. 2004 Feb;10(2):145-7. Epub 2004 Jan 25》
