各位肿瘤界老大哥、大姐们：
你们好。我是一名刚从事肿瘤临床专业的医生。我很想请教一下：乳腺癌术后病理提示：ER、PR为阴性的究竟要不要口服三苯氧胺？我查过以下资料。有的说要，有的又说不用，大家的观点怎样？请你们发表一下意见。谢谢！！

个人意见：
1、原则上不用三苯氧胺；
2、ER、PR受体均阴性，属乳腺癌高危因素，应同时检验C-erb-B-2（多半阳性）
3、术后辅助治疗首选化疗，经济允许，建以用以泰索帝主的方案，TA、TAC或泰索帝加希罗达；
4、内分泌治疗：绝经后的首先是考虑新一代芳香化酶抑制剂如瑞宁得、氟隆；绝经前的患者应视年龄和生育需要行手术去势或应用LHRH类似物如诺雷得（戈舍瑞林）
5、肿块过大或腋窝淋巴结有转移的还要考虑局部放疗
6、C-erb-B-2表达强阳性，又有钱，Hercepetin也是要考虑应用的。
转自丁香园
以前个人认为还是可以用，因为ER、PR受体均阴性，ER、PR检测也有一个域值，阴性只能说明该病人ER、PR在域值以外，但不能绝对说明ER、PR不表达，故用三苯氧胺还是有一定疗效。针对晚期病人，经济有限，用三苯氧胺结合其它治疗，也算是没办法的办法。现在看来这种认识不妥，受体的差别反映不同类型肿瘤。

现在认为不用的好！

There are three factors to take into account when considering this question. First, there is no evidence that taking tamoxifen will improve your survival or decrease the chance of recurrence if your tumor was not sensitive to estrogen. This does not mean that women with ER- tumors do much worse, only that tamoxifen does not help them. In fact, a report presented last week at the breast cancer San Antonio indicated that women with ER- tumors who took tamoxifen (Nolvadex) had a higher chance of recurrence and death than those who did not take tamoxifen. This was true regardless of the fact that the tamoxifen prevented second cancers in the other breast. It is not known why this effect was seen, but it was higher in premenopausal women than postmenopausal women.

The San Antonio report raises a second question: Should women with ER- tumors take tamoxifen solely to prevent a new cancer in the opposite breast? This is a little trickier. Women who have breast cancer in one breast have a 10% risk of getting one on the other side and tamoxifen taken for five years, will reduce contralateral breast tumors (those on the opposite side) by about 40%. If you took tamoxifen for five years it would reduce that risk to 5% over your lifetime. Whether that magnitude of reduction is worth it is a personal decision.

The third issue is whether to take tamoxifen to reduce the risk of other conditions. Tamoxifen is about as good in reducing osteoporosis risk and lowering serum cholesterol as raloxifene (Evista) is. But as with raloxifene, tamoxifen has not been proven to prevent clinical fractures or heart disease. Raloxifene has never been used in women with breast cancer, so it is not a reasonable alternative to tamoxifen. In women who have not taken estrogen or are not obese, the risk of developing uterine cancer from tamoxifen use is low. Tamoxifen isn't free of side effects: It has been associated with hot flashes and fuzzy thinking in some women.

Two weeks ago I would have said that you could go either way. However, the new evidence presented at the San Antonio meeting, I've changed my mind. C. Kent Osborne, one of the authors of the study mentioned above, stated: "the cumulative data thus suggest that adjuvant tamoxifen should be used only in patients with ER-positive tumors, and, until we have results from other studies, its use as 'hormone replacement therapy' in patients with ER- tumors should be questioned or abandoned. This argument could also extend to other selective estrogen receptor modulators (SERMs such as raloxifene) that could conceivably have effects similar to tamoxifen."

I agree with Osborne completely. I think the data indicate that women who have ER- tumors should not take tamoxifen. In light of this information, it is also likely that raloxifene is a bad idea as well
http://www.susanlovemd.org/community/questions/q991217.htm

Differential gene expression in estrogen receptor negative breast cancer cells transfected with cDNA for estrogen receptor
N Ros, MSc, MM Brentani, PhD, MA Nagai, PhD

Departamento de Radiologia, Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil
The involvement of the estrogens on the proliferation of hormone-dependent breast tumor is well established. Estrogen acts by its receptor (ER) stimulating cellular proliferation and differentiation. ER status has been used as a prognostic and predictive marker in the clinical management of breast cancer patients. Polysaccharides and proteins compose the extracellular matrix (ECM). One of the ECM protein is laminin. The ECM and growth factors cooperate to regulate signaling pathways and gene transcription in adherent cells. In order to investigated whether hormonal control can be re-established in ER-negative cells and how it affects the signal transduction and the adhesion on laminin matrices, we analyzed the differential expression of genes in the estrogen-receptor negative MDA-MB231 breast carcinoma cell line compared with its clone transfected with the ER gene (S30). At the moment, 20 different arbitrary primers were combined with three anchorage primers and have been used at the analysis by differential display RT-PCR (DDRT-PCR). We have cloned and sequenced 79 different fragments. The search for similarity was done using the BLAST algorithm in the NCBI database. The differentially expressed transcripts showed homology with genes like aldo-keto reductase, IGFBP7, zinc finger protein, transcription factors and some KIAAs. The identification of genes differentially expressed after laminin adhesion might contribute to the understanding of the signal transduction pathways regulated by adhesion molecules. The phenotypic differences between hormone-responsive and hormone-unresponsive breast cancer could be explained by differences in gene expression. Supported by FAPESP

http://www.cancerprev.org/Journal/Issues/26/101/1194/4250

SABCS: Endocrine Therapy A Better Choice for Estrogen-Positive Tumors?
By Charlene Laino

SAN ANTONIO, TX -- December 8, 2003 -- Patients with estrogen-receptor-positive breast cancer may benefit more from an initial treatment of endocrine therapy than from chemotherapy, say researchers who found that pathological complete response rates after anthracycline with or without taxane therapy were higher in patients with estrogen-receptor-negative tumors than those with estrogen-receptor-positive disease.

The findings were presented here on December 4th at the 26th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium by Aman Buzdar, MD, professor, Department of Breast Medical Oncology, University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, United States.

For the retrospective study, the researchers looked at 1,018 patients followed at the center since 1975 in which the estrogen-receptor status of their tumor samples was known. All patients received anthracycline-based therapies with or without paclitaxel or docetaxel, plus surgery.

The study showed that patients with estrogen-receptor-positive disease had pathological complete response rates that were significantly lower, regardless of drug regimen or duration of chemotherapy (P < .001). Specifically, 20.6% of patients with estrogen-negative breast cancer had a complete pathologic response, compared with 5% of those with estrogen-positive cancer.

"The important thing is, in estrogen-receptor-negative patients, you are much more likely to get a pathological complete response -- that is, no invasive cancer in either [the] breast or in the lymph nodes," Dr. Buzdar said in an interview. "That opens the question of whether estrogen-receptor-positive patients should be treated differently. It appears that endocrine therapy in the adjuvant setting is better than chemotherapy for estrogen-receptor-positive patients."

Estrogen-negative cancers are more poorly differentiated, and tend to be more sensitive to chemotherapy drugs, he added. Estrogen-receptor-positive breast cancers are more differentiated, and tend to be less responsive to chemotherapy.

Dr. Buzdar called for randomized trials pitting chemotherapy against endocrine therapy for the treatment of patients with estrogen-receptor-positive breast cancers in the adjuvant setting.

Study aims to solve puzzle of ER-negative breast tumors

http://www.dana-farber.org/res/research/ernegative.asp

SABCS: Epidermal Growth Factor Receptor-Positivity Linked to Poorer Survival
By Charlene Laino

SAN ANTONIO, TX -- December 18, 2003 -- Breast-cancer patients treated with doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy have a significantly poorer outcome if their tumors test positive for expression of the epidermal growth factor receptor (EGFR), a new study shows.

Thomas Buchholz, MD, associate professor of radiation oncology, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, United States, presented this finding on December 5th here at the 26th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium.

The study is the first to firmly link expression of EGFR to poor outcome in breast cancer, according to Dr. Buchholz.

For the study, immunohistochemical staining was used to evaluate expression of EGFR in preserved tissue samples from 82 locally advanced breast-cancer patients treated between 1989 to 1996 in clinical trials that tested use of doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy. EGFR expression was positive in 14 cases (16%) and negative in 68 cases (84%).

Correlations were made using a Chi-square or Fisher

s exact test and two-sided log-rank tests were used to compare Kaplan Meier outcomes.

The researchers found that patients with EGFR-positive disease had both a worse disease-free survival and a worse overall survival than patients with EGFR-negative cancer. Specifically, 43% of EGFR-positive patients were alive 9 years after treatment, compared with 60% of EGFR-negative patients. This finding was significant, with a P value of.037, Dr. Buchholz said.

Disease-free survival rates at 9 years were 43% and 58% for EGFR-positive and EGFR-negative patients, respectively. Again, this was significant, with a P value of.0263, Dr. Buchholz said.

A Cox regression analysis that adjusted for lymph-node status showed EGFR status continued to have a significant correlation with disease-free survival and overall survival, Dr. Buchholz said.

According to Dr. Buchholz, the data provide a rationale for studying those drugs that block the EGFR pathway in selected patients with breast cancer. One such trial, of Iressa plus Arimidex, will begin shortly at 15 centers nationwide, he said.

[Study Title: Epidermal Growth Factor Receptor Expression Correlates With Poor Survival in Breast Cancer Patients Treated With Doxorubicin-based Neoadjuvant Chemotherapy. Abstract 511]

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乳腺癌内科治疗进展

中国医学科学院肿瘤医院内科 徐兵河


近年来，乳腺癌的研究进展很快，特别是内科治疗的飞速发展，使乳腺癌的疗效得到了显著提高。
1 可手术乳腺癌的内科治疗
1.1 辅助化疗 术后辅助治疗包括化疗与内分泌治疗。目前认为，对淋巴结阳性的病人，应给与术后辅助化疗。回顾性研究表明，无论对绝经前或绝经后病人，化疗均能够降低死亡率。BCTCG（early breast cancer trialist’ collaborative group)的最新研究也表明，化疗不但能延长绝经前病人的生存期，而且对绝经后乳腺癌亦有效。对腋淋巴结阴性的患者，是否行辅助治疗应根据预后指标判断。一般认为，对肿块直径大于1.0cm、ER阴性、组织学分级为Ⅲ级、脉管瘤栓、Her-2/neu阳性等应考虑给予术后辅助治疗。
对于雌激素或孕激素受体阳性的患者，不论其年龄、月经状态、肿瘤大小、淋巴结有否转移，均应接受辅助内分泌治疗。
乳腺癌术后辅助化疗的常用方案有CMF（CTX＋MTX＋5FU）以及含蒽环类药的联合方案。近年来，由于许多协作研究表明含蒽环类药方案（CAF、AC）优于CMF方案，目前国外趋向于使用含蒽环类药的方案。NSABP B－15(national surgical adjuvant breast and bowel project-15)试验发现4周期AC方案的疗效与6周期CMF方案的疗效相等［1］。EBCTCG对16组试验（14000例）的分析表明，与CMF方案比较，使用蒽环类方案能使复发和死亡危险分别进一步降低11%与16%，5年和10年死亡率分别降低3.5%(80.2%比76.7%)与4.6%（68%比63.4%）［2］。INT 0102对2691例淋巴结阴性的高危病人评价了6周期CAF方案与CMF方案的疗效，结果表明，CAF方案稍优于CMF方案,5年无病生存率（DFS）和总生存率(OS)分别为85%比82%(P=0.03)与93%比90%(P=0.03)［3］。
综合目前研究结果，一般认为蒽环类方案优于CMF方案。其中，含蒽环类药联合方案治疗4周期与CMF方案化疗6周期的疗效相当，而CAF或CEF方案6个周期的疗效优于CMF方案6个周期的疗效。
紫杉类药物的问世是乳腺癌化疗中的一个重要突破，九十年代中期，紫杉醇开始用于乳腺癌术后辅助治疗。美国的协作研究中［4］，对淋巴结阳性病人先以AC方案化疗4周期，然后分两组，一组加4个周期紫杉醇，另一组则不用紫杉醇。随访18个月两组疗效就有显著差异，常规化疗后加用紫杉醇无病生存率从86%提高到90%(P<0.01)，总生存率从95%提高到97%(P<0.05)。多因素分析复发率降低22%，死亡率降低26%。然而，随访52个月时，生存率的差异不再显著。
M.D. Anderson的临床试验将524例病人随机分为8周期FAC或4周期紫杉醇加4周期FAC，结果两组OS无显著差异。
NSABP B-28试验对3060例淋巴结阳性病人随机分为4周期AC或4周期AC加4周期紫杉醇，中位随访34个月，预期3年生存率分别为92%于90%，两组DFS均为81%。
BCIRG 001(breast cancer international research group 001) 比较了TAC(75/50/50mg/m2，q3wk×6)与FAC（500/50/500mg/m2，q3wk×6）方案辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌的疗效。其中745例随机分入TAC组，746例分入FAC组。对受体阳性病人在化疗后口服TAM 5年。中位随访时间33个月。结果表明，TAC方案能够显著提高淋巴结1-3阳性病人的DFS（使风险降低32%）和OS（使风险降低54%）。
NSABP B-27试验对2411例可手术乳腺癌随机分为AC方案术前化疗4周期；或AC周期加多西紫杉醇(TXT)4周期；或AC与TXT各4周期。初步结果表明，三组肿块和乳房切除率无差异。但第3组临床CR率（65%）高于1、2组（40%），病理CR率（25.6%）也显著高于1、2组（13.7%），但尚无DFS与OS结果。
目前一般认为，对ER阴性等高危患者，可以考虑在辅助治疗中使用含紫杉醇的联合化疗方案；对淋巴结转移数目1～3个的患者，含TXT的方案优于不含TXT的方案。关于在辅助治疗中是否能常规使用紫杉类药物，则需要进一步扩大临床研究。国外几组大规模随机分组临床试验正在进行或已经完成入组，其最终结果有望弄清紫杉类药在乳腺癌辅助治疗中的地位。
1.2 辅助内分泌治疗 TAM是辅助治疗应用最为广泛的内分泌药物。第一个证实TAM辅助治疗能提高患者生存率的试验由NATO（Nolvadex Adjuvant Trial Organization）于1983年发表。1100余例淋巴结阳性或阴性患者在术后随机分为观察组及TAM治疗组（每日20mg，共2年），中位随访66个月，结果表明，与对照组相比TAM能使复发率和死亡率分别降低36%与29%。
EBCTCG于1998年发表了55组共37000例随机临床试验的荟萃分析结果。口服TAM 5年能显著提高患者的10年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低15.2%与10.9%以及14.9%与5.6%（P值均＜0.00001），并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服TAM 2年的疗效优于1年，5年优于2年。
NSABP-14试验［5］进一步证实了口服TAM能提高ER阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的4年DFS分别为83%与77%（P＜0.00001），而NATO试验则表明TAM能提高淋巴结阳性患者的DFS和OS。
关于TAM的给药时间，EBCTCG已经证实5年的效果明显优于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14试验中，对无病生存5年的淋巴结阴性、ER阳性患者，再随机分为继续使用TAM或安慰剂5年，结果显示，继续口服TAM并未增加疗效。然而，尚缺乏淋巴结阳性患者使用TAM 5年以上的临床试验结果，但目前一般认为TAM的最佳给药时间是连用5年。
有关内分泌治疗与化疗的联合使用是否会增加疗效。一些国际临床试验对此已经有了明确的结论。NSABP B-16与B-20试验表明［6，7］，对淋巴结阳性和阴性，ER阳性患者，化疗加TAM比单用TAM能明显提高OS和DFS。EBCTCG的最新研究也表明，化疗不但能延长绝经前患者的生存期，而且对绝经后乳腺癌亦有效。如果ER阳性，加服TAM能进一步提高生存率。Williams等对EBCTCG等9篇报道的资料进行综合，结果显示，与单用化疗相比，化疗加TAM1年、2年、5年使复发和死亡风险分别降低12％与7％、22％与16％以及52％与47％。
化疗与TAM是序贯抑或同时给药为佳？过去，国内、外医生对此意见不一。Albain代表西南肿瘤协作组（SWOG）报告了美国一组乳腺癌大规模Ⅲ期前瞻性随机临床试验结果（Breast Cancer Intergroup Trial 0100）［8］。该研究结果表明，序贯性而不是同时给予CAF（环磷酰胺，阿霉素和氟尿嘧啶）加TAM治疗能显著提高乳腺癌病人的DFS。该试验入组1477例：①361例随机分入单用TAM组；②550例分入CAF加TAM同时给药组；③566例分入CAF化疗后再给TAM组（序贯组）。结果表明，序贯、同时、单用TAM组病人8年DFS分别为67%、62%与55%，OS分别为73%、71%与67%。序贯与同时治疗的危害比（ha-zard ratio）为1.18。按危害比分析，与单用TAM相比，序贯和同时治疗的相对提高率分别为44%与23%。预期DFS提高18%，绝对受益率为12%。序贯给药使化疗效果增加50%。同时给药组患者的4年DFS和7年OS高于单用TAM组患者，序贯给药组的DFS在8年后显著高于同时给药组病人，但其总生存受益尚不明了，需继续进行长期随访。
虽然一些临床试验提示，对绝经前激素受体阳性的高危复发病例，卵巢切除能提高生存率，但由于手术的副作用以及对患者心理的影响，故在国外，越来越多的患者选用药物性卵巢去势。常用的药物是脑垂体黄体生成素释放激素（LHRH）类似物戈舍瑞林，相对于手术和化疗而言，其疗效较好且毒性较低。
IBCSG(international breast cancer study group)试验Ⅷ结果提示对绝经前或围绝经期病人，如果淋巴结阴性，特别是ER阴性或弱阳性时，化疗的疗效较好。相反，如果淋巴结阴性，ER阳性时，戈舍瑞林与加或不加化疗的疗效相似。
关于戈舍瑞林辅助临床试验，迄今有ZEBRA(zoladex early breast cancer research association)等5组，结果显示:①对ER阳性患者,戈舍瑞林与CMF方案的疗效(DFS)相似；②戈舍瑞林加TAM的疗效优于单用CMF方案；③CAF加戈舍瑞林加TAM的疗效优于CAF加戈舍瑞林。④CAF与CAF加戈舍瑞林相比，趋向于后者更有效,但无统计学差异(P=0.06)。
TAM一直是乳腺癌术后辅助内分泌治疗的主要药物。近年来，新一代芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等进入临床试验，试验结果对TAM的地位提出了挑战。
TAC(Aarimidex，tamoxifen alone or in combination)试验(共9366例)比较了阿那曲唑与TAM用于乳腺癌辅助治疗的疗效。在中位随访3年时，两组患者的DFS分别为89.4%与87.4%；2003年的San Gallen国际乳腺癌会议上报道了中位随访47个月的结果，DFS分别为86.9%与84.5%。绝对差异从第一次分析时的2%增加到第二次分析时的2.4%，其中受体阳性患者的差异为2.9%(89.0%比86.1%)。以上结果提示,芳香化酶抑制剂有可能成为乳腺癌辅助治疗的有效药物。
1.3 剂量密度 在2003年的St. Gallen国际乳腺癌会议上，Piccart教授指出，最近的研究结果已经动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌病人，术后辅助化疗应采用每3周为一个周期”的观点，其依据是CALGB9741的研究结果［9］。该研究比较了剂量密度与常规化疗辅助治疗乳腺癌的结果，所用药物为阿霉素(A)60mg/m2，环磷酰胺(C)600mg/m2，紫杉醇（P）175mg/m2。随机分为：①序贯给药组：A每3周1次(q3wk)→P q3wk→C q3wk（共33周）；②序贯给药＋G-CSF：A q2wk→P q2wk→C q2wk（共22周）；③同时给药组：AC q3wk→P q3wk（共21周）；④同时给药＋G-CSF组：AC q2wk→P q2wk（共14周）。中位随访36个月，入组的2005例中已有315例复发或死亡。在标准AC方案中加入紫杉醇时，与标准的3周给药方法相比，2周剂量密度方案患者的无病生存率（DFS）（危险比＝0.74，P＝0.0072）与总生存率（OS）（危险比＝0.69,P=0.014）显著提高，4年DFS和OS分别为75%比82%与90%比92%，复发率和死亡率分别降低26%(P＝0.010)与31%(P=0.013)，而每3周同时给药与序贯给药方案患者的DFS和OS无显著差异。以上结果提示剂量密度方案显著优于常规辅助治疗方案。
1.4 Her-2阳性病人的辅助治疗 Her-2/neu过度表达见于20%～30%乳腺癌，Her-2/neu阳性提示对CMF方案和TAM耐药，病人预后差。对该组病人，应考虑使用含蒽环类药的联合方案化疗。
针对不同的病人，开展“个体化”治疗，是目前临床研究的热点。目前正在开展四组研究课题以确定曲妥珠单抗（Trastuzumab，Herceptin）对Her-2阳性病人术后辅助治疗效果。在尚无肯定结论之前，不建议在临床试验范围外常规使用Herceptin。
1.5 分子标志指导辅助治疗 在2003年的美国临床肿瘤学会年会上，许多研究人员对环氧合酶(COX-2)、细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p27KIP1、DNA修复基因多态性对化疗敏感性及患者预后的影响进行了研究。研究结果提示，COX-2过度表达而不伴芳香化酶和Her-2异常时，预测DFS最有价值。英国学者对930例早期乳腺癌17年的随访发现，COX-2、Her-2过度表达与乳腺癌患者DFS缩短密切相关。奥地利学者发现， TAM 对ER阳性细胞的生长抑制作用需要p27参与，p27KIP1功能缺失可能与TAM耐药有关。因此，p27水平可作为辅助内分泌治疗疗效的预测指标。另外，有作者发现TAM治疗失败与P-P38密切相关，所有在复发时ER和Her-2阳性肿瘤均伴有P-P38表达上调。基于以上结果，有学者认为，对于Her-2阳性患者内分泌治疗联合抗Her-2治疗可能是今后研究的一个方向。
2 晚期乳腺癌内科治疗
晚期转移性乳腺癌（MBC)的治疗手段有内分泌治疗、化疗、放疗和手术治疗等。但常用的治疗手段是内分泌治疗和化疗。
2.1 内分泌治疗 内分泌治疗的效果与受体状态密切相关。ER与PR均阳性者有效率为60%～70%，ER或PR阳性为30%～40%，两者均阴性有效率小于10%。另外，内分泌治疗的疗效还受肿瘤转移部位和绝经时间长短等因素的影响。其起效一般较慢，常常要服药2至3个月后才能见到肿瘤缩小，因而，如果肿瘤无明显进展，有必要服药16周后再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。
必须根据患者的月经状况选择合适的内分泌药物。绝经前患者可选用性瑞林（戈舍瑞林）和亮丙瑞林；绝经后患者选用芳香化酶抑制剂；而对各种年龄的患者均可选用TAM和孕激素。
内分泌治疗的传统一、二、三线药物分别是TAM、孕激素和芳香化酶抑制剂。由于近年来的临床试验结果，加之TAM已广泛应用于乳腺癌术后辅助治疗，故目前已经大大改变了这一传统用法，临床上，已有越来越多的医生将芳香化酶抑制剂用于MBC的二线或一线治疗。
依西美坦、阿那曲唑和来曲唑是目前研究最多且最深入的新一代芳香化酶抑制剂。多中心随机分组临床试验表明，作为二线药物，其疗效优于甲地孕酮.
三组随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，特别是比较来曲唑与TAM作为一线药物治疗绝经后MBC的试验，已经大大动摇了TAM作为MBC一线治疗药物的地位。北美与欧洲等国家的两组试验比较了阿那曲唑和TAM作为一线药物治疗绝经后ER阳性MBC患者的疗效。综合分析表明，阿那曲唑（305例）和TAM（306例）组肿瘤进展时间（TTP）分别为10.7个月与6.4个月（P＝0.022）(10)。
来曲唑国际乳腺癌研究组的随机Ⅲ期临床试验共有907例患者，其中接受来曲唑和TAM治疗者分别为453例与454例。结果显示，中位TTP分别为9.4个月与6.0个月（P=0.0001）；有效率分别为30%与20%（P=0.0006）；临床受益率分别为49%与38%(P= 0.001)；治疗失败时间（TTF）分别为9.1个月与5.8个月（P=0.0001），表明来曲唑明显优于TAM(11)。
2.2 化学治疗 许多药物对乳腺癌有效，其中，最有效的药物是ADM、表阿霉素（EPI）、紫杉醇、TXT、长春瑞滨（NVB）。对以前未经治疗的MBC患者，ADM单药有效率为38%～50%，个别作者报道超过50%，对以前接受过治疗的患者的有效率为30%。EPI的心脏毒性比ADM低，在欧洲常用EPI代替ADM。
Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心的研究人员对26例既往未曾化疗的MBC患者用紫杉醇250mg/m2静脉滴注治疗，总有效率为62%。Holmes等以相同方法治疗25例以往接受过一种以上化疗方案作为辅助治疗者，客观有效率56%。中国医学科学院肿瘤医院的协作研究中单药治疗乳腺癌24例，有效率54%。另外，三组研究得出的结果表明TXT作为一线药物治疗MBC有显著疗效。加拿大学者报道的21例中有12例PR（57%）。Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心的研究人员报道的33例中有效率为73%（CR 6例，PR 18例）。TXT对用其他方案化疗后进展的MBC亦有效，EORTC对原来接受过一种化疗方案治疗的24例患者改用TXT治疗，有效率38%。最近研究尚表明，TXT治疗MBC的疗效优于ADM，TXT与Herceptin有协同作用。
近年来的研究还表明， NVB是一种新的有效药物,其有效率为30%～78%。VDS、VCR与VLB的有效率为20%左右。而烷化剂（CTX、HN2、CLB、TSPA与MEL）的有效率为20%（MEL）～35%（CTX）。抗代谢药5-FU与MTX的有效率分别为26%和34%。5-FU的口服衍生物卡培他滨能选择性在肿瘤细胞内活化，对阿霉素及紫杉醇治疗无效的转移性乳腺癌的有效率为20%，中位缓解期8.1月，中位生存期12.8月。
一般认为联合化疗的疗效优于单一药物治疗。联合化疗作为MBC的一线治疗的有效率为45%～80%，其中CR率5%～25%，中位有效时间4～8周，中位缓解期5～13个月，有效病例的中位生存期15～33个月。抗癌新药紫杉醇、泰索帝、NVB与ADM或DDP组成的化疗方案，有效率一般为45%～80%。
最佳化疗期限尚不清楚。最近，Gregory的研究表明，最大化疗期限以6 个月为佳。然而，先前的研究提示CEF化疗16个月优于6个月。Falkson等研究了在获得CR的患者中维持治疗的作用，结果提示，与对照组比较，维持治疗显著延长了TTP（19个月比8个月），但也显著增加了毒性。然而，两组患者的中位生存期相似。目前的一种治疗策略是，在化疗取得CR或PR后，再化疗1～2周期后停用。当出现肿瘤进展时，再考虑下一程化疗。随机分组试验已证实这种治疗策略的疗效与持续化疗的疗效相同而毒性较低。另一种治疗策略是序贯使用不同的治疗手段，例如，在化疗取得CR或PR后，再用内分泌治疗维持。
一些结果提示，大剂量化疗联合骨髓或干细胞移植能提高近期有效率，然而，越来越多的结果提示并不能提高MBC患者的长期生存率(12)。综合目前的文献资料，与常规化疗相比，大剂量化疗并未显示更好的姑息性治疗效果。
HER-2/neu基因扩增或过度表达的乳腺癌病人无病生存期较短，肿瘤常对CMF方案及TAM耐药。目前，已开发出针对HER-2的单克隆抗体Herceptin，临床试用取得明显疗效。Slamon等报道(13)以H（Herceptin，先给予负荷量4mg/kg，然后给予2mg/kg，静滴，1/周）+AC（ADM 60mg/m2，CTX600mg/m2）或T（泰素175mg/m2，静滴3小时）治疗469例晚期乳腺癌。对未曾接受AC治疗者随机分为AC或AC+H治疗，曾接受AC治疗者，予泰素或泰素加H治疗，每3周为1周期，共6周期。结果表明，化疗+H（235例）与单化疗（234例）组的有效率、中位肿瘤进展时间（TTP）、不良事件发生率分别为62.0%比36.2%(P<0.01)、8.6月比5.5月(P<0.01)及69%比66%。提示与单用化疗相比，化疗加Herceptin能明显提高疗效。另外，Norton等(14)完成组织了一项多个国家参加的Ⅲ期临床试验，对188例曾接受蒽环类药辅助化疗后复发的乳腺癌患者，随机分为接受紫杉醇或紫杉醇加Herceptin治疗，结果有效率、中位肿瘤进展时间和中位缓解期分别为3.6比6.9月（P=0.0001）、17%比42%（P<0.001）与4.5比10.5月(P<0.01)。
3 结论及展望
毫无疑问，内科治疗已经成为乳腺癌最重要的治疗手段之一，化疗已经从最大耐受剂量治疗（Maxi-
mum tolerance treatment)过渡到最低有效剂量治疗(Minimum effective treatment)，从强调大剂量化疗到强调剂量强度、剂量密度以及针对特异性受体或基因的靶向治疗。相信随着对乳腺癌研究的深入，新药的不断问世，新的治疗手段的合理应用，将会使更多的患者受益，从而提高早期乳腺癌患者的治愈率，并能使晚期患者获得长期生存的机会。

很多乳腺癌的治疗指引中推荐，ER PR阴性者不行内分泌治疗，
但是个人意见是要确认病理检查结果是可信的，如果结果不十分可信，应该找一个水平高的病理科会诊。

同意qinlifly网友的观点，传统的ER，PR阴性的标准是免疫组化染色阳性的细胞小于10％。但根据近几年的St Gallen共识，肿瘤细胞中只要有ER或PR阳性染色的细胞，患者都能从内分泌治疗中获益，所以，了解ER或PR阳性染色细胞的比例是非常重要的。

　从受体情况看，雌孕激素受体阳性的患者效果最好。如国外文献报道，乳癌一线内分泌治疗雌激素受体(+) 孕激素受体（+）的有效率可达60%，雌激素受体（+）孕激素受体（-）或雌激素受体（-）孕激素受体（+）的有效率为20-30%，而雌激素受体(-)孕激素受体（-）者有效率有5%左右。一般认为，对于雌激素或孕激素受体阳性的病人，无论其年龄、月经状态、肿瘤大小、淋巴结有否转移，均应接受内分泌治疗。
　
内分泌治疗途径有两条：
一、利用雌激素拮抗剂来阻断与其受体的结合，代表药是三苯氧胺（他莫昔芬）。三苯氧胺是最常用的非甾体抗雌激素类药物。它主要通过和体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体而达到抑制肿瘤细胞生长的效果。三苯氧胺辅助治疗的最佳治疗期为5年，可以降低50%的肿瘤复发危险、提高10年生存率和降低对侧乳腺癌的发生率。三苯氧胺一般不主张与其他内分泌治疗合用，推荐剂量为10mg口服2次/日。当三苯氧胺用量大于20mg/日时，继续增加剂量可能会不同程度的增加有效率，但总体生存率和无病生存率并不增加，相反却增加了毒性作用。三苯氧胺最常见的副作用主要有潮红（39.7%）、肌肉关节酸痛（21.3%）和乏力（15%）等。另外，三苯氧胺还可能增加血栓性疾病、子宫内膜癌和脑血管疾病的危险。
二、通过一种叫做芳香化酶抑制剂的药物来抑制雌激素的生成，代表药物是弗隆。弗隆是第三代芳香化酶抑制剂，作用机理是通过抑制绝经后患者雌激素的生成，达到控制肿瘤细胞生长的作用。绝经后雌激素受体和/或孕激素受体阳性的乳腺癌患者用弗隆治疗，无论病变位置（软组织、骨骼、内脏）、是否接受过抗雌激素治疗、激素受体状况如何，与应用三苯氧胺比较，均可使病情进展风险降低、客观有效率显著增高。