非小细胞肺癌在最初诊断时，已有60%出现远处转移（1），此时，首选的治疗为全身化疗。自70年代以来，铂类在治疗晚期非小细胞肺癌中占有非常重要的地位，而随着化疗的发展，90年代逐渐出现了长春瑞宾 (Vinorelbin)、泰素(Taxol)、泰索帝(Taxotere)、健择(Gemcitabine)等新一代治疗非小细胞肺癌的化学药物。这些药物治疗非小细胞肺癌的单药活性都在20%以上（2），由这些药物组成的各种化疗方案已广泛应用于临床，并取得了良好的效果。本文围绕这几种药物，将它们目前在晚期非小细胞肺癌治疗中情况介绍如下。
一、含铂类的双药联合一线化疗。
长春瑞宾、泰素、泰索帝、健择在与卡铂或顺铂联合方案中，有效率可达 26-52%，一年生存率可达32-54%，效果几乎是旧的含铂类的化疗方案的2倍（3） 。因此，这些化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌有益也得到认可，但这些方案中孰优孰劣？SWOG比较了泰素/卡铂与长春瑞宾/顺铂两种方案的疗效，结果显示两者的中位生存期均为8个月，1年生存率分别为38%、36%，无显著性差异（4）。Rodriguez J（5）比较了泰索帝/顺铂、泰索帝/卡铂、 长春瑞宾/顺铂三种方案的疗效，泰索帝/顺铂方案较长春瑞宾/顺铂方案有优越性，中位生存期分别为10.9个月、10个月,1年生存率分别为47%、42%，2年生存率分别为21%、14%，p=0.047。而引人瞩目的ECOG1594结果显示，在泰素/顺铂、泰索帝/顺铂、健择/顺铂、泰素/卡铂这四种方案中，中位生存期分别为7.8、8.1、7.4、8.2个月，1年生存率分别为31%、36%、31%、35%，2年生存率分别为10.5%、15.7%、11.5%、14%，四个方案对提高生存率没有统计学差异，仅在与对照组泰素/顺铂的比较中，健择/顺铂组获得更长的疾病进展时间（4.5m vs 3.5m p=0.002）（6）。
二、含铂类的三药联合一线化疗。
由于第三代化疗药的低毒性反应，使人们试图用三药组成含铂类的三药联合方案以提高晚期非小细胞肺癌的化疗效果。但三药联合是否比双药联合更优越？ Eng-Huat Tan（7）（1）（8）比较了CG（Cisaplatin/Gemcitabine）与CGV（Cisaplatin/Gemcitabine/Vinoreelbin）或序贯非铂类双药联合化疗方案（先用Cisaplatin/Gemcitabine三疗程，然后用Vinoreelbin/Ifosfamide）的疗效，结果显示三种方案的有效率分别为41%、40%、24%，中位生存期分别为40.8周、34.4周、44.8周，三种方案中无一对提高生存率有明显优势，三药联合方案的毒性较为严重。
三、不含铂类的双药联合方案。
II期临床试验表明由泰素、长春瑞宾、泰索帝、健择其中两药组成的方案临床应用有效，有效率可达26-60%，中位生存期8-11月（9-12）。因其良好的临床效果，使人们希望以这些不含铂类的方案替代含铂类的方案，降低铂类引起的化疗毒性反应。Kosmidis（13）比较了泰素/健择与泰素/卡铂两种方案的疗效，两组有效率分别为36.5%、28.7%，中位生存期分别为7.2个月、6.9个月，两者无统计学差异。Georgoulias（14）比较了泰索帝/健择与泰索帝/顺铂两种方案的疗效。两组的有效率分别为30.2%、32.4%，疾病进展期分别为8个月、9个，中位生存期分别为10个月、10.5个月，1年生存率分别为42%、39%，2年生存率均为17%，均无显著性差异。泰索帝/健择组可取的较轻的毒性反应。
四、二线治疗方案。
长春瑞宾、泰素、泰索帝、健择单药二线治疗非小细胞肺癌的有效率分别为0-20%、0-14%、15-22%、0-25%（15），也有许多联合方案二线治疗非小细胞肺癌的报导，但目前在有关二线治疗的研究中，仅泰索帝被证实有确切效果。Shepherd（16）比较了泰索帝100mg/m2对最佳支持治疗和泰索帝75mg/m2对最佳支持治疗的疗效，结果显示泰索帝75mg/m2组可延长患者中位生存期（7.5个月对4.5个月）及1年生存率（37%对12%）。同样，Foseella（17）的研究结果也证实了泰索帝二线治疗非小细胞肺癌的作用。该研究比较了泰索帝100mg/m2 、泰索帝75mg/m2两组与长春瑞宾或异环磷酰胺二线治疗非小细胞肺癌的疗效，结果三组的中位生存期分别为5.5个月、5.7个月、5.6个月，1年生存率分别为21%、32%、19%，泰索帝 75mg/m2组可取得更高的一年生存率，P=0.025,显示有意义的差异。
五、老年患者的化疗。
在晚期肺癌患者中，老年患者占有相当比例。由于铂类的毒性反应较重，因此，限制了含铂类的化疗方案在老年患者中的应用。在长春瑞宾、泰素、泰索帝、健择这四种药中，长春瑞宾单药首先被证实应用于老年患者安全、有效。与最佳支持治疗相比，可取得19.7%的有效率，中位生存期分别为28周、21周，1年生存率分别为32%、14%，可延长患者生存期和提高患者的生存质量（18）。G.Frasci（19）以长春瑞宾为对照组，研究了健择/长春瑞宾联合方案能否改善老年非小细胞肺癌的生存期及生活质量。结果健择/长春瑞宾与长春瑞宾单药两组中位生存期分别为29周、18周，1年生存率分别为32%、13%，至症状恶化时间分别为21周、13周，均有显著性的差异，两组均有良好的耐受性，毒性反应无明显差异。但MILES（意大利老年性肺癌多中心研究）III期临床研究结果却显示健择/长春瑞宾、长春瑞宾单药、健择单药三种方案治疗老年非小细胞肺癌患者的疗效并无明显差异（20）。
六 小结
第三代化疗药长春瑞宾、泰素、泰索帝、健择与铂类组成的联合方案比旧方案可取得更高的有效率和1年生存率，但这几个方案相比，尚未有最佳方案。含铂类的三药联合方案与两药联合方案对比并没有明显好处。不含铂类的双药联合方案与含铂类的方案相比，有效率及中位生存期相似，而不含铂类的毒性反应较轻，但目前不含铂类方案尚不能替代含铂类方案在治疗晚期非小细胞肺癌中的地位。二线治疗应以泰索帝75mg/m2为标准.治疗老年性晚期非小细胞肺癌患者,联合方案并不优于长春瑞宾或健择单药。
转自丁香园
铂类抗癌药物的市场状况
铂类抗癌药物的市场状况
自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。今天，顺铂和卡铂已成为癌症化疗中不可缺少的药物。1995年世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分位居前茅，居第二位。另据统计，在我国抗癌化疗治疗方案中以顺铂为主或有顺铂参加配伍的占所有化疗方案的70%～80%。
顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的30余年里有几千个新的铂系列化合物进入筛选，其中有28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2～3个化合物将获得生产批文。
铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8位和第5位。1999年卡铂又进入全球最畅销的前150个非处方药行列中，列第66位，其市场潜力巨大。本文根据有关资料，对市场中铂类抗癌药物的状况做一分析。
1、顺铂 于1969年应用于临床，从开始应用发展到现在，经历过三次大的反复。其中最关键的一次是昂丹司琼的出现减轻了顺铂一直存在的恶心呕吐症状，且不会(或者很少)由于它的使用而引起另一些不良反应。最近又有报道，用昂丹司琼可控制急性或迟延性顺铂诱发的呕吐，多数患者在第一个疗程内即可达到100%的效果。昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。
目前，在美国和加拿大推荐的癌症治疗首选药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物，另外在其它许多癌症治疗中还作为次选药物。在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参加治疗。最近，顺铂在联合用药治疗癌症的研究方面又有不少新进展，特别是与紫杉醇联用治疗晚期非小细胞肺癌和晚期用治疗晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌的反应率可达40～50%及60%以上。还有采用顺铂加5-氟尿嘧啶方案治疗晚期胃癌，总反应率达30～50%。可见顺铂的抗癌谱及应用范围正在不断扩大，许多临床新方案也正在研究之中。
顺铂于1978年在美国投入市场，在投入市场后，顺铂的销售额很快就超过当时美国抗癌药销售额占首位的阿霉素。1996年仅美国施贵宝公司生产的顺铂销售额就达到1.6亿美元。目前顺铂已被收入中、美、英等多国药典，世界上有数十家企业生产。我国于1973年研制成功，1976年投产，产地分布在广东、山东、辽宁等。目前全国有原料药生产批文的企业8家，主要生产厂家为山东齐鲁制药厂、辽宁锦州九泰公司、上海华联公司等。顺铂的原料药产量不大，70年代年产量为几公斤，80年代增长到十几公斤，目前为30公斤左右。现在我国市场上有国产及进口顺铂药品，制剂主要有粉针剂、注射剂。为提高顺铂的疗效、降低毒副作用，国内外专家还研究开发了各种新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等。顺铂虽然有诸多毒副作用，但由于其疗效比较确切，价格相对低廉，目前仍是使用量较大的品种。2000年6月顺铂被列入我国基本医疗保险药品目录中抗肿瘤药物的乙类品种中。
2、卡铂 美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司于80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物。
西方国家Ⅱ期临床试验表明，对顺铂有反应的肿瘤，使用卡铂同样有效。但由于非血液系统方面的毒性低，在西方国家中卡铂更易被患者接受。卡铂可作为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物(联合用药)，还可作为膀胱癌、子宫颈癌等8种癌症的次选治疗药物。另外，我国在使用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。
引入注目的是，近几年来世界各国对卡铂的临床研究日益得多，许多含卡铂的临床研究日益增多，许多含卡铂的化疗方案正在出现，特别是卡铂与紫杉醇联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用更值得注意。 卡铂于1986年在美国上市，后又在欧洲、日本等地上市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而在西方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。
我国于1990年开发成功卡铂，目前全国有药品批准文号的原料药厂6家，主要生产厂为山东齐鲁制药厂、上海华联公司等。原料药年产量90年代初为50公斤左右，目前为30公斤左右。此外，还有大量进口卡铂制剂产品在我国市场销售。目前卡铂列我国十大城市医院用药领先的二十个抗肿瘤药物中，2000年6月，在我国基本医疗保险药品的目录中，卡铂被列入抗肿瘤药物的甲类品种，预计今后市场还有很大发展空间。
3、奈达铂(Nedaplatin) 是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获准上市。用于治疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、子宫颈癌等。奈达铂对头颈部肿瘤有40%以上的有效率，优于顺铂，对肺癌疗效与顺铂相当，对食道癌的有效率大于50%，较顺铂高出约20%，对子宫颈癌有40%以上的有效率。
奈达铂的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少，骨髓抑制的发生率为80%，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应有所降低。目前，奈达铂其它Ⅲ期临床试验正在进行之中。
4、奥沙利铂(Oxaliplatin) 是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂，是已上市的第一个环己烷二氢基络铂类化合物，也是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。它对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。
实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。 奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市，目前还在欧洲及南美洲的其它国家上市。我国于1999年批准奥沙利铂针剂进口，并在国内15家医院应用进口药品进行了临床试验，效果良好。但进口奥沙利铂价格昂贵，一支进口针剂要数千元人民币。2000年11月，南京制药厂研制开发的国产奥沙利铂获得国家药品监督管理局颁发的新药证书及生产批文，商品名为“奥铂”，产品已于近日投放市场。国产“奥铂”和进口药质量相同，但价格只是进口药的1/4左右，有利于减轻患者的经济负担。由于奥沙利铂在治疗中、晚期结(直)肠癌中有很好的效果，而结(直)肠癌为几大死亡率最高的癌种之一(美国每年死于结肠癌人数就有5万人)，所以今后奥沙利铂的市场前景十分广阔。
5、乐铂(Lobaplatin) 是由德国爱斯达制药有限公司开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药物。研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。我国于1998年批准乐铂进口，山东等地医院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验并取得了较好的效果。目前，正在进行乐铂加5-氟尿嘧啶联合治疗食道癌的临床实验，预计不久乐铂将获准上市。 6、其它几个正在开发的药物
6.1 环铂(Cycloplatin) 顺铂类化合物，俄罗斯Kurharow普通和无机化学研究所开发，已进入Ⅰ期临床。
6.2 SK12053R 韩国Sunkyong工业研究中心开发。顺铂类化合物，Ⅱ期临床实验表明对胃癌有一定疗效，毒性为骨髓抑制。
6.3 L-NDDP 由美国脂质体公司开发，是第一个进入临床试验的亲脂性铂同系物。与顺铂无交叉耐药，已进入Ⅰ期临床试验。
6.4 TRK-710 日本Toray工业公司开发，作用机制不同于顺铂，与顺铂无交叉耐药，已进入Ⅰ期临床。 6.5 JM216 是第一个进入临床试验的口服铂(Ⅳ)药物。由美国施贵宝公司、英国Johnson Matthey公司和癌症研究所共同开发。与顺铂无交叉耐药，与鬼臼素有协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制，Ⅱ期单药临床研究表明，该药对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对其它一些癌种的临床试验正在进行之中。
此外，在28个进入临床的铂类抗癌药物中，因疗效欠佳或毒副作用大而被淘汰的药物有近20个。如顺铂类化合物的环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂等；卡铂类化合物的恩络铂、僧尼铂、NK-121等；环己二胺类化合物的环硫铂、DACCP等，四价铂类化合物的奥玛铂等。
http://www.bioease.com/biology/article-9.htm
