乏氧是当代肿瘤学领域的研究热点之一，如何解决肿瘤的乏氧问题是临床医生关注的事情。目前主要的措施如下：
①直接或间接增加肿瘤内的氧含量：吸入碳氧混合气体（95％氧气和5％二氧化碳）、运用促红细胞生成素、输血、吸入高压氧、或者运用能够提高血红蛋白与氧的亲和力的物质，例如RSR13 等，目的就是通过提高血氧饱和度，增加氧的弥散距离。
②微波治疗：通常作为放射治疗的辅助手段，机制如下：抑制肿瘤细胞亚致死性损伤的修复；S期细胞和乏氧细胞对热作用敏感而达到与放疗互补的目的；增加肿瘤的血流适当提高肿瘤组织氧含量；热疗可以导致肿瘤组织血管内皮细胞损伤，血管修复能力下降；抑制肿瘤血管的生成。从而增加放疗效果。
③乏氧细胞增敏剂：应用氧的类似物，如nimorazole和 etanidazole， 能在固定照射损伤的过程中起到氧的作用。潜在的优势是不需要进入正常细胞的代谢，而仅增加乏氧细胞对放射的敏感性。
④乏氧选择性(特异性) 细胞毒物质：　乏氧选择性细胞毒物质是一类既具有放射增敏作用,又有细胞毒作用的化合物。不仅是肿瘤细胞特异性杀灭(乏氧是肿瘤特异的) , 而且所杀灭的细胞正是传统治疗所耐受的细胞(“完全细胞毒概念”) ;另一个主要优点在于增强了常规抗癌药的杀灭效果,这是通过暂时氧化乏氧细胞而无法达到这种治疗效果的。目前,有三类乏氧特异性细胞毒物质正在临床使用或正在开发为临床使用,它们是苯醌类、硝基咪唑类、三氯甲苯β2N2乙酰葡萄糖胺酶类。
转自丁香园
一．  肿瘤缺氧的定义
肿瘤的缺氧应定义为“在肿瘤内局部氧分压低于临界水平时所观察到的，基于临床的生物学和分子学效应

二．  肿瘤缺氧的原因
由于恶性肿瘤生长迅速，肿瘤细胞凋亡的速度明显低于其所对应的正常组织，故导致它对氧及其他能量物质如葡萄糖等的需求增加，而肿瘤组织内的血液供应则相对不足。另一个原因是肿瘤体积的高速膨胀，在肿瘤中的一部分肿瘤组织由于离最近的血管的距离越来越远故导致了它血液供应的不足，最终导致了这一部分肿瘤组织的缺氧。因此在临床上大部分恶性肿瘤在它的生长、发展过程中都有内部的缺氧区域存在，并且这些缺氧区域最终常常出现坏死，这与在临床手术切除的标本以及各种影像学检查的结果是相符合的。

缺氧与肿瘤血管生成的关系
缺氧是诱导肿瘤血管生成的一个非常重要的因素，在目前国内外均有大量的实验和临床研究证实了这一点。缺氧对促进肿瘤血管生成的调节主要是通过在分子水平上，缺氧对促进肿瘤血管生成的细胞因子转导的调节而实现的。与缺氧有关的促进肿瘤血管生成的细胞因子有如下几种。1、HIF－1（缺氧诱导因子－1），2、VEGF（血管内皮生长因子）以及血管内皮生长因子的两个受体（flt-1,KDR/flk-1），3、bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)，4、IGF(胰岛素样生长因子)及其主要受体IGF－IR，5、MMP（基质金属蛋白酶）。

以上一孔之见，请诸位斧正！

Feedback loops for hypoxia responses of tumour cells.

Hypoxia occurs because of a rapid increase in tumour mass that outpaces angiogenesis. Hypoxia induces hypoxia-inducible-factor 1 (HIF1), which upregulates various genes, including those that encode vascular–endothelial growth factor (VEGF)116-118, CXCR4 (Ref. 119), MET120, matrix metalloproteinase 2 (MMP2), and the urokinase-type plasminogen-activator receptor (uPAR). At the same time, progression through the cell cycle is inhibited by HIF1-dependent and -independent mechanisms. VEGF upregulation promotes angiogenesis, so that hypoxia of tumour cells can be resolved by vascularization. Simultaneously, chemokine receptors such as CXCR4 and MET are upregulated, so that tumour cells can respond to chemokines in the environment. MMP2 and uPAR are upregulated, leading to degradation of the extracellular matrix (ECM), so that tumour cells can migrate away from the hypoxic region and metastasize120, 121. When hypoxia is resolved in this way, cell-cycle arrest is released and further proliferation is initiated. Multiple feedback loops ensure robust responses of tumour cells to hypoxia. In response to nutrient deprivation, tumour cells can also switch metabolic pathways from an oxygen-dependent tricarboxylic acid (TCA) cycle to glycolysis — both of which result in ATP production122. Mechanisms that maintain tissue integrity despite changes in oxygenation are hijacked by tumours to ensure tumour progression and survival. Correcting this hijacked mechanism has been proposed as a means of anticancer therapy48, 123-126, and this might be effective if potential heterogeneous feedback can be fully controlled. HGF, hepatocyte growth factor; SDF1, stromal-derived factor 1.


乏氧是肿瘤生长的特性与治疗的障碍之一，而厌氧生物却以乏氧环境为生存条件，利用肿瘤与厌氧生物的这种特性可能有益于肿瘤治疗，实

际上上世纪40年代就有学者提出这种构想，目前在这方面已经进行了多种的尝试。

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目前，临床上对肿瘤的治疗仍以手术和放、化疗为主，但由于在实体瘤中存在着10％～50％的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线及化疗药物的耐受性比有氧细胞强2.5～3倍。因而，在常规放（化）疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死，于是埋下了癌症复发祸根。要想杀灭肿瘤乏氧细胞，只有加大放（化）疗剂量，然而，这又给患者带来难以承受的毒副反应和痛苦。总之，乏氧细胞是肿瘤难治愈、易复发和转移的重要因素之一。
　　为了寻找一种既能有效杀灭肿瘤乏氧细胞，又不增加对正常细胞毒性的药物，近半个世纪以来，全世界不少医药科技工作者作出了不懈的努力，取得了一些成果。例如，上世纪五六十年代，国外有人合成了一系列硝基咪唑类化合物，从中筛选出咪索硝唑（MISO），曾认为是较好的放射增敏剂，并曾经进入临床研究阶段。但由于其神经毒性太大，最终未能在临床上使用。上世纪70年代，又有人发现了甲硝唑有放射增敏作用，但它只有在大剂量使用时才能产生增敏效果，且增敏效价较低，也易引起严重的消化道毒副反应，因此也被放弃使用。直到现在，医药科技工作者仍未停止探索，目前正在研究的增敏剂有SR－2508、AK－2123、SR－4233以及某些中草药等。
提供一篇这方面的文章供参考：
Improved potency of the hypoxic cytotoxin tirapazamine by DNA-targeting
缺氧与肿瘤血管生成
生物体的一项主要功能是将新陈代谢所需的营养物质和氧气输送至细胞内，并将代谢产物运出。在哺乳动物和一些复杂生物体内，承担这项功能的主要组织器官包括肺脏、心脏、血液和血管系统。在组织内部，血管可将循环系统和细胞紧密地结合起来；因此，血管也需经过一个发育和重塑的过程以确保组织内的所有区域得到充分的血液灌注。目前已经明确，组织内的血管发育受其组织内细胞所发出的血管生成相关信号的调控。如果组织局部血管匮乏，细胞就可发出血管刺激信号来促进血管的生长和重塑，以维持其自身的代谢平衡。
目前的研究已经表明，除了细胞内环境因素（pH值和葡萄糖的供给）的改变外，局部缺氧是一个最为重要的刺激信号。对动物视网膜模型和人新生血管病理模型的研究发现，缺氧可促进新生血管的生长；还有研究表明经缺氧处理的巨噬细胞的培养上清刺激血管生成的活性明显增高；另外，在缺氧或坏死的细胞或组织中，VEGF-α的表达明显上调。
氧气浓度的变化可从如下方面影响血管生长。首先，氧气在血管外不能活跃运输，其弥散速度相对较慢，因此提高了组织对氧浓度变化的敏感性；第二，氧气对线粒体呼吸链的功能是必需的，但当氧气浓度过高时，可由于自由基产生过多而对细胞具有毒性作用，这使得组织局部氧气的浓度被限制在一个非常狭窄的范围内；第三，目前只是在单细胞有机体内具有氧气感受和反应系统，而在多细胞有机体内尚缺乏特异的氧气输送体系，因此只有在血管发育后，氧气才可被输送并被有效利用。
目前在哺乳动物体内，已有充分的证据表明由缺氧诱导因子（HIF）所调节的氧气应答系统是血管生成的主要调节因素之一。HIF不仅可刺激血管生成因子的产生，还可调节其相应受体的表达水平；此外，HIF对细胞外基质的代谢也具有重要的作用。当然，HIF活化后还具有多种其它方面的效应，如使细胞代谢方式发生适应性的改变，由有氧代谢转变为以糖酵解为主的无氧代谢，同时可刺激肾脏细胞产生EPO。

1.HIF-1途径
缺氧诱导因子1（HIF-1）是介导细胞感受氧气浓度降低的一条最重要的途径。HIF-1是一异源二聚体，由可诱导表达的HIF-1α和固有表达的芳香炔受体核转座子ARNT（又称HIF-1β）组成。尽管目前已明确，由缺氧诱导的HIF-1α的表达水平是受翻译后修饰的，但也有研究表明在某些细胞中，HIF-1的mRNA 表达水平也可被缺氧调节。在缺氧条件下，尽管在大多数细胞系中HIF-1α的mRNA表达水平不增加，但其蛋白表达水平是明显增加的。这主要是由于在有氧情况下，HIF-1α可迅速被蛋白酶体降解，使其表达水平很难被检测到。而在缺氧情况下，HIF-1α降解减弱，其表达水平快速积聚。
对HIF-1内部序列的分析表明，HIF－1内部的一些特定结构域可参与调节氧气对其自身的降解和转录激活。其中401~603位氨基酸区域具有一个氧气依赖的降解结构域（ODDD），缺乏此结构域的HIF-1α是固有表达的。HIF-1α的786~826位氨基酸是一具有调节作用的转录激活结构域，在缺氧情况下，可与共刺激因子CBP/P300结合。HIF-1α的核转位需要其内部PAS结构域和C-端核转位信号的参与，但有关这些序列如何与氧敏感信号发挥作用还需进一步的研究阐明。
有关HIF-1系统被氧气调节的分子机制是非常热点的研究。已经明确，在有氧情况下，HIF-1α内保守的脯氨酸残基可被羟化，从而可被含有肿瘤抑癌基因VHL蛋白的泛素E3连接酶复合体识别，并在蛋白酶体被降解。脯氨酸羟化酶（一个四聚体包含两个羟化酶单位和两个蛋白二硫化物异构酶亚单位）可参与细胞感受缺氧和对HIF-1α表达的调节。脯氨酸羟化酶需要氧气、亚铁离子和2－酮戊二酸维持其活性，它可共价地修饰HIF-1α，使其发生羟基化，羟基化的HIF-1α可被pVHL-泛素E3连接酶识别，在蛋白酶体内被降解。在缺氧情况下，这种翻译后的修饰不再发生，因而HIF-1α可快速积聚，并转位到核内，与HIF-1β形成异源二聚体，在共刺激因子的参与下，促进具有缺氧反应元件（HRE）结构域的靶基因的转录。
2. VHL肿瘤抑癌基因在血管生成和HIF-1α蛋白酶解中的作用
明确HIF-1α可被氧气依赖的蛋白酶解作用所调节的关键是发现在缺乏VHL肿瘤抑癌基因的细胞内，即使在常氧情况下，HIF-1α也呈现一种高表达的稳固水平。这可使HIF-1α靶基因如VEGF的转录明显增加。当给这些细胞重新转入VHL蛋白可恢复氧气依赖的HIF-1α的蛋白酶解作用。
经过生物化学和结构学的分析，目前已明确了pVHL（VHL蛋白）在此过程中的作用。pVHL可作为多蛋白E3泛素连接酶复合体的一部分来参与HIF-1α的降解过程，pVHL的β结构域可与HIF-1α的ODDD结构域直接结合，继而使泛素化的HIF-1α在蛋白酶体内被降解。其它研究表明除了pVHL-E3泛素连接酶复合物外，可能还有其它的E3连接酶复合体也参与HIF的调节。在肾癌细胞中，重新导入pVHL蛋白对HIF-1α在常氧情况下的降解是必需并足够的；但在其它细胞中，pVHL对HIF-1α的降解作用没有如此强烈，表明可能有其它E3连接酶复合物或蛋白酶体途径参与对HIF-1α的降解。但是目前又有研究证明，在鼠肝脏和培养的中国仓鼠卵巢K1细胞中，pVHL功能的缺失已足够激活HIF系统。而且，pVHL功能的缺失可导致HIF通路完全激活这一事实表明除了以蛋白酶解作用影响HIF-1α的表达外，pVHL还可从其它方面调节HIF的功能。目前已证明，pVHL和一个新发现的抑制蛋白FIH-1可与HIF-1碳端的转录激活结构域结合，从而发挥对HIF-1功能的抑制作用。

3. p53肿瘤抑癌基因在血管生成和HIF-1α蛋白酶解中的作用
在肿瘤抑癌基因中，p53基因占有一个特殊的地位，在大多数肿瘤中均出现p53基因的突变或失活；而在正常细胞，p53基因具有防止正常细胞恶变的功能。p53可从如下几方面阻止细胞发生癌变：①减弱促进肿瘤发生的DNA损伤积聚，p53可通过高效修复损伤DNA、延迟DNA损伤细胞进入细胞周期或促进损伤细胞凋亡来使细胞免于恶变；②抑制初期肿瘤细胞的快速增长，野生型p53可通过促进细胞凋亡或增强TGF-β诱导的细胞生长停滞来抑制肿瘤细胞生长；③抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤的侵袭和转移。
大量的研究表明，除了引起基因不稳定和生长失调外，野生型p53的缺失还可促进肿瘤血管生成表型。p53的缺失可明显刺激血管生成的一个最强有力的刺激剂——VEGF的产生。野生型p53可通过抑制VEGF启动子的活性来抑制内源性VEGF mRNA的表达，在缺失p53的肿瘤中，应用VEGF的中和性抗体可阻断血管生成进程。
除了p53外，还有多种因素可影响VEGF的分泌量。如激活的癌基因Ras可明显刺激上皮细胞和人成纤维细胞VEGF的分泌，但在缺失p53的成纤维细胞中其刺激VEGF的作用较未缺失p53的成纤维细胞明显增强，说明p53缺失可协助癌基因刺激细胞血管生成表型的生成。
野生型p53还可通过促进血管生成抑制剂的产生来抑制血管生成。如将野生型p53重新转入恶性胶质瘤或乳腺癌细胞，这些肿瘤细胞的血管生成能力明显减弱，主要是因为p53可刺激一种能够明显抑制血管生成的因子——thrombospondin（血小板反应蛋白）的生成。进一步的研究发现，p53可在转录水平上刺激thrombospondin的产生，此作用与thrombospondin第一个内含子内的p53反应元件相关，如果此元件缺失了，thrombospondin启动子就丧失了对p53的敏感性。
p53不仅可影响血管生成相关因子的表达水平，还可影响与肿瘤血管生成密切相关的分子——HIF-1的表达水平和功能。HIF-1需结合P300等辅助因子才能刺激其靶基因的转录，早期的研究发现p53可与HIF-1竞争结合P300，从而抑制HIF-1刺激的转录。此外，p53还可通过Mdm-2介导的蛋白酶解作用降解HIF-1的α亚单位，即促进缺氧状况下HIF-1α的降解，从而抑制HIF-1刺激的VEGF等血管生成相关基因的转录，其对血管生成的抑制作用已得到了体内外实验的证明，这就从另一方面证明HIF-1α的降解还存在着VHL非依赖的其它途径。有关p53和HIF-1之间的相互作用较为错综复杂，目前尚未得出一个明确的结论。最近又有研究认为，p53在低表达水平可与HIF-1竞争结合P300，从而抑制HIF-1的转录结合功能；而在高表达水平可通过促进HIF-1α的降解来抑制HIF-1的活性。

有临床研究表明，用低能量放射性粒子组织间永久性植入放疗对乏氧细胞有效。

以非小细胞肺癌为例进行说明
1.非小细胞肺癌病例中有50％在临床诊断时已属于不能手术，放射治疗是中晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的主要治疗手段。
2.但常规二维放射治疗NSCLC之所以效果不佳，局部控制率低，生存率低。其主要原因有两方面。
其一，肿瘤体积很难勾画准确，以及肿瘤周围重要器官对放射剂量的限制等问题，不能给予足够的根治剂量。
其二，肿瘤中乏氧细胞对辐射抗拒。
3.因此，提高中晚期非小细胞肺癌放射治疗疗效的途径是提高肿瘤吸收的放疗剂量和增加乏氧细胞的辐射敏感性。
4.应用调强放疗提高靶区剂量，减少在肺部正常组织的受量。
5.并用乏氧细胞增敏剂甘氨双唑钠(郑秀龙研发,已经通过三期临床)增敏提高乏氧细胞的辐射敏感性，
6.二者结合有望提高非小细胞肺癌的局部控制率，提高生存率。

1.肿瘤血运的特点:
肿瘤内的血管、血流与正常组织显著不同。①血管丰富, 但扭曲扩张、杂乱,血流阻力大, 容易形成血栓、闭塞。②肿瘤的毛细血管壁由单层内皮细胞和缺乏弹性基膜的外膜构成, 较脆弱, 在高热、压力增高时容易破裂。③血管内皮间隙大, 部分由肿瘤细胞衬覆, 细胞增生突向管腔引起阻塞。④肿瘤毛细血管形成大量窦状隙, 储存大量血液, 形成巨大血库。⑤肿瘤血管神经感受器不健全, 对温度敏感性差[1]。由于以上特点, 肿瘤组织的血流量只有邻近正常组织血流量的1 %～ 15 % ,肿瘤越大, 血流量越低。在高热作用下, 肿瘤周围的正常组织血管扩张, 血流加快, 有良好的血液循环, 散热快, 温度升高慢; 肿瘤内血流缓慢, 阻力大, 散热困难, 热量容易积聚, 温度升高快, 成为一个巨大的储热库, 两者温差可达5℃～ 10℃, 肿瘤中心温度一般比肿瘤周边高1℃～ 1. 5℃以上。肿瘤细胞对热耐受性低, 一般癌细胞在42℃、2 h 以上可以杀灭, 而正常细胞可以长时间耐受42℃～ 43℃高热, 因此, 一般将肿瘤热疗最低温度设定为42. 5℃。另外加热使血管内血栓形成, 瘤床纤维化, 减少了瘤细胞的血液供应, 瘤细胞缺乏营养而导致死亡。Gnant 等[2]报道,加热可降低血管内皮细胞分泌血管内皮生长因子,进而抑制血管生成 ; 他们还发现热疗联合使用肿瘤坏死因子ɑ(TNF-ɑ)可以明显增加肿瘤内血管血栓形成，而单独运用两者中的任何一个促血栓形成的作用却不很明显。Gnant认为热疗和TNF-ɑ在促进血管内皮细胞产生炎症因子上是相互独立的，而在促进血栓形成上却有明显的协同作用，主要表现在组织因子的增加。C.Roca[3]和他的同事们研究发现，体外培养的内皮细胞热疗后能影响他们分化成毛细血管样的结构，此外，热疗还能破坏鸡胚绒毛尿囊膜新生毛细血管的结构。C.Roca认为，这些改变不能用直接细胞毒效应来解释，应当与调控血管生成的相关基因的改变有关。他们发现热疗时纤维蛋白激活抑制因子1（PAI-1）的表达明显上调，而使用抗PAI-1的抗体后却能逆转因热疗引起的微血管的改变。Friedi J[4]观察到热疗可以减少血管内皮细胞间粘附分子（VE- cadherin）的表达，进而破坏血管的完整性，从而引起微血管通透性增加。
2.热疗和放疗的协同作用
热疗与放疗两者联合有疗效互补和相加的作用。 一般说来, 放疗的特点是肿瘤四周富氧部分敏感, 乏氧的中心抗拒, 失败的主要原因——中心复发; 热疗的特点是肿瘤四周富氧部分抗拒, 乏氧的中心敏感, 失败的主要原因—— 边缘复发。对放疗不敏感的乏氧细胞及S 期细胞对热疗高度敏感, 热疗对血循环较好的周边细胞, 由于难以达到有效热度而疗效相对较差, 却是放疗的敏感区。大量临床资料证明, 热疗联合放疗治疗恶性肿瘤疗效倍增, 具有优势互补的协同和相乘作用, 可以提高局部控制率, 为临床治疗开拓了广泛的应用前景, 最好在放疗后40 min 内热疗, 尽可能不要超过1 h。高温可以抑制肿瘤细胞对放射线所致亚致死损伤和潜在致死损伤的修复,这种效应, 往往发生在先放疗后热疗的顺序中。此外中等热疗剂量可以明显促进肿瘤组织的氧含量。42．5℃持续30分钟后，肿瘤组织氧分压值在10—15分钟内较对照组高3倍。有时在温热疗开始后即能观察到肿瘤组织氧含量增高，并且持续24小时之久。热疗后立刻进行放疗，由温热疗产生的氧分压提高效应间接提高放射敏感性[7]。日本学者A.Takahashi[8]在研究中，观察到热疗对放疗起增敏作用只发生在野生型P53阳性的肿瘤上，而对突变型P53阳性的肿瘤却没有明显的增敏作用。说明了野生型p53可以促进热诱导的细胞凋亡而增加热敏感性。