受yangsi超抗原抗肿瘤的哲学思考的启示,搜索一下园里,关于超抗原与肿瘤治疗的相关帖子很少.而且深度也有限.所以根据自己平时整理的资料对超抗原和肿瘤治疗做一个介绍.其中不少资料来自文献综述,因为是知识性的整理所以没有能够注明出处,特此声明. 请各位战友指正!欢迎讨论!

超抗原
超抗原(superantigen SAg)是来源于细菌或由内源性的逆转录病毒基因编码的可致病蛋白质。

超抗原有着许多独特的免疫作用:
(1)超抗原的提呈不需经抗原提呈细胞(APC)胞内处理，但该过程需要表达MHC-II分子的辅佐细胞参与。即超抗原一端高亲合力地结合在MHC-II分子的а β的沟槽外侧;另一端结合于TCR的沟槽外侧，识别TcR-Vβ链，形成TcR Vβ- SAg -MHC-II类分子复合物激活T淋巴细胞。所以能高效快速、强烈激活T细胞:只需极低浓度(1一l Ong/ ml)即可激活2%一20%初始T细胞 (约为普通抗原的数千到数万倍)。而且超抗原还可以同等激活CD4+T细胞和CD8+T细胞。活化的T细胞可表达MHCII类分子，又可与SAg结合而再活化其它T细胞。
(2) 超抗原呈递不受MHC限制。

葡萄球菌产生的外毒素SE是一种常见的超抗原. SE家族包括7个主要的血清型:SEA、SEB、SEC1、SEC2. SEC3. SED和SEEcl )。目前对SEA和SEB研究得最为成熟。SEA (staphylococcal enterotoxin A, 葡萄球菌肠毒素A)是金黄色葡萄球菌的产物，是迄今为止人和小鼠T细胞的最强的有丝分裂原。

这里是园里一个介绍超抗原的帖子:关于SAg

下图是超抗原与普通抗原与MHC-II结合部位的区别

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超抗原的抗肿瘤机制

超抗原SEA主要是通过大量激活T淋巴细胞来介导杀伤肿瘤效应，被激活的T细胞可通过两种途径发挥其对肿瘤细胞的杀伤。
(1) SAg依赖的细胞介导的细胞毒作用(superantigen dependent cell mediated cytotoxicity , SDCC) : SAg激活的CD8+抑制T细胞/细胞毒性T细胞(cytotoxic or suppressor Tlymphocytes ,CTL)和CD4+T辅助/杀伤细胞(helper/killer cell)，直接或间接地杀伤表达有MHC-II类分子的肿瘤细胞。对不表达MHC-II类分子的肿瘤细胞也可产生间接的旁观者效应.
(2)细胞胞因子参与的抑瘤作用:被激活的T细胞、单核细胞可释放多种细胞因子非特异地直接或间接杀伤肿瘤细胞，和SDCC共同发挥杀瘤作用，这些细胞因子主要包括TNF-a、TNF-β、IFN-r 、IL-1、IL-2、IL-6和IL-12等。上述超抗原所诱生的这些细胞因子中， TNF-a, TNF-β和IFN-r具有明显的抗肿瘤作用，另外，IFN-r和TNF可促进肿瘤细胞表达MHC-II类分子及粘附分子，以利于CTL与肿瘤细胞的结合，有显著的抗肿瘤协同效应。IL-2, IL-12和IFN-r可以大大强化NK细胞的杀伤力，使NK细胞得以杀伤原先对NK细胞有耐受性的肿瘤细胞，有人称之为超抗原强化的杀伤( superantigen argumented killerSAK)作用。也能对不表达MHC-I类分子或少表达MHC-I类分子的肿瘤细胞显示非特异性杀伤能力。IL-1,IL-6可促进炎症反应，IL-2则还可增强血管的通透性，这些对肿瘤区进一步摄取超抗原及效应细胞无疑也具有重要意义。

SEA在肿瘤治疗研究中的应用
(1)单纯应用SEA的抗肿瘤作用
Lando用SEA激活培养的外周血单核细胞(Peripheral blood mononucleur cell, PBMC)第3天，可使PBMC产生强大的杀伤肿瘤作用. 浓度只需10-100pg/ml。SEA活化的PBMC对肿瘤细胞的杀伤作用与后者是否表达MHC-II类分子无关，只是强度不同，它杀伤MHC-II类分子阳性的肿瘤细胞程度明显大于杀伤MHC-II类分子阴性的肿瘤细胞。 Belfornge等动物实验也取得相似的结果。同时提出IL-2可以强化SEA的抗肿瘤作用。Hedlund研究证明SEA激活T细胞使之增殖和产生细胞毒作用呈剂量依赖关系。鲍行豪等发现当SEB浓度在5 ng/m L以上时，从第3天开始至第7天对人肺癌(D6)传代细胞和人肝癌((SMMC 7221)均有明显的抑制生长情况，且对肝癌传代细胞的抑制优于肺癌传代细胞.
虽然活化的T细胞对MHC-II阳性瘤细胞杀伤作用大，但单用SE的肿瘤免疫治疗并不理想。存在的问题主要有以下四点: ①是全身毒性。由于极微量的SAg就可激活大量的T细胞并大量分泌多种细胞因子，因此如果在应用时反复使用SEA或剂量掌握不准，就有可能引起机体免疫调节功能紊乱而产生变态反应导致一系列急慢性疾病的发生，如毒素中毒综合征、风湿性关节炎、风湿热、川崎病和非特异性皮炎等.②T细胞可因过度激活而耗竭，致使数量、功能失调，继发克隆缺失和免疫耐受。由此造成免疫应答减退或消失(无反应性)， ③超抗原诱生的SDCC缺乏肿瘤特异性。杀伤MHC-II类肿瘤细胞的同时，也对大量正常的MHC-II类细胞具杀伤作用，可引发明显毒副作用。④是其抗癌作用的范围非常有限，毕竟MHC-II类肿瘤仅占少数。大多数瘤细胞的MHC-II类分子表达低下或缺乏。可见，发展肿瘤特异的细胞毒杀伤效应仍然必要。

(2)超抗原靶向治疗
Shimizu等用交联剂(sulfo-GM BS)使SEB牢固结合在肿瘤细胞表面，在体外与T细胞共育，能有效地刺激CD4+T细胞增殖，肿瘤细胞生长被明显抑制。用结合了SEB的瘤细胞免疫小鼠，发现其对肿瘤攻击有很强的保护作用，93%的小鼠无瘤生存，而用结合了SEB的瘤细胞治疗已经生长的肿瘤，则可使小鼠生存期延长62%。这些结果提示，SEB结合的肿瘤细胞可能是一个有效诱导抗肿瘤活性的方法。Dohlsten将针对结肠癌C215或C242抗原的单抗与SEA进行化学交联，发现交联蛋白具有明显的靶向作用，能特异性地把大量的CD4+ 、CD8+CTL导向表达相应抗原但MHC-II阴性的结肠癌细胞，导致其大量破坏溶解。相反，单用SEA不能杀伤MHC-II阴性的结肠癌细胞。如用IFT-r 预先处理MHC-II阴性结肠癌细胞，使之表达MHC-II分子，就可被SEA所杀伤。Dohlsten等又通过基因工程的方法将C215抗原与SEA进行融合表达。研究表明，融合蛋白与MHC-II的亲合力只有SEA的1/10，而同C215肿瘤抗原的结合力是SEA与MHC-II的100倍。能有效地靶向裂解C215肿瘤抗原阳性的肿瘤细胞SW620，而SEA及C215单抗均无该效应。杨连君等用木瓜蛋白酶消化单抗得到人肝癌单抗Habl 8 F(ab’)段并将其与SEA构成结合物。经检测，该结合物具有肝癌抗体活性和活化外周血单个核细胞的功能。仅用单抗的Fab段，在一定程度上可改善单抗在癌组织中的分布，避免了非癌组织对Fc段的非特异结合，且其组织穿透力强，能够到达肿瘤组织深部，产生更好的抗癌作用。
SEA- McAb作为一种新型的抗肿瘤手段，实验研究的总体效果比较好，且正逐步用于临床，但仍然存在一些问题:①大多数肿瘤无特异性抗原，故特异的单克隆抗体比较少，而且人源性单抗来源困难;②鼠源性用于人体可产生人抗鼠抗体反应(HAMA) 和抗SE结合物抗体反应，严重限制其应用.
Wahlsten等将癌基因Cerlr B-2的跨膜区与TSSTl编码区融合，在细菌中表达，得到融合蛋白，它能锚定在几种瘤细胞表面，其瘤苗有较强的抗亲本肿瘤作用。该方法相对基因转染法而言称为蛋白转染法，其优点为: Cl该方法不依赖细胞自身增殖潜能及可转染性，可用于原代细胞的转染，与细胞类型无关;②蛋白转染法是一个非常迅速过程，尤其适合临床治疗。
超抗原靶向治疗存在导向分子的选择问题。通常做法是利用单抗做导向，但它存在单抗的人源化的问题;利用配体介导的导向治疗，虽然省去了制备单抗的烦琐，但配体和受体的结合通常会介导配体的内吞，这可能使超抗原的作用时间缩短，此外直接融合，势必使药物分子量偏大，使药物的穿透力降低从而影响疗效。对于单纯跨膜肽介导的治疗，最大缺点是没有靶向性，仅能用于过继治疗，而基因治疗会因为转染细胞受到T细胞攻击而失去生产基地”。因此，如何根据具体的肿瘤治疗对象来选择靶向分子将是超抗原靶向治疗肿瘤的一个关键环节。而且靶向融合蛋自在与肿瘤细胞结合后，能否象抗原递呈细胞一样将其递呈给T细胞？

(3)Fab-SEA(D227A)的抗肿瘤作用。
虽然，mAb-SEA, Fab-SEA, SPA-SEA等增强了对肿瘤细胞的特异性，但SEA引发的细胞毒作用仍会波及到机体正常MHC-II+细胞，产生毒副作用。与天然SEA相比，SEA的突变体( D227 A)与MHC-II亲和力下降了1 000倍，激活T细胞能力却相同。抗CD19Fab-SEA( D227 A)，在低效靶比条件下可高效、特异及迅速地介导T细胞对CDl 9 + B淋巴细胞白血病细胞的溶解作用。而CD34+祖细胞和单核一巨噬细胞不受影响。

(4)SEA基因肿瘤疫苗
有学者直接进行超抗原的基因治疗。Dow等构建了超抗原SEA,SEB,TSST1的真核表达载体，转染小鼠B16黑色素瘤细胞、人SK38黑色素瘤细胞以及犬黑色素瘤活检培养得到的细胞，使之在胞内和胞外都得到表达，转染细胞产生的超抗原保持了与TCR结合的能力。肌肉内或静脉内注射超抗原的质粒DNA后，局部和肺部可发现强的单个核细胞浸润和炎症反应，表明用此基因转移方法可有效使细胞表达超抗原蛋白，引发局部强烈的T细胞炎症反应。Dow等还用上述的超抗原基因疗法联合细胞因子GM -CSF进行抗肿瘤实验。给26只患有自发性黑色素瘤的犬注射脂质体包裹的SEB质粒DNA和编码GM -CSF的DNA。表明在肿瘤内直接转染超抗原基因可诱导肿瘤局部和全身的抗肿瘤免疫应答，从而有效控制肿瘤生长。Shraye等用SEA基因转染B16细胞，得到稳定表达株B16sea，将该细胞株皮下免疫小鼠后，用B16细胞攻击小鼠，或用B16sea疫苗对荷瘤小鼠进行治疗接种。两种接种程序均能有效地抑制肿瘤细胞的生长。B16sea细胞分泌的SEA可达7 n/ml，该肿瘤疫苗能有效增强NK细胞活性，并提升IL-2的表达水平。，Pulaskil等用鼠的4T1细胞建立了乳腺癌的术后转移模型。然后将SEB与MHC-II . CD80(B7-1)基因分别共转染4T1乳腺瘤，制备联合瘤苗，小鼠免疫后使乳腺癌的术后转移降低至1/100倍，生存时间延长1-3周。超抗原的基因治疗虽然取得一定疗效，但超抗原仍呈分泌性表达，对周围正常组织可能产生不良作用。

lad主任发的一个帖子单抗导向的超抗原联合细胞因子基因治疗的抗肿瘤作用及其免疫机理研究