乳腺癌：内分泌治疗的原理和进展

一． 乳腺癌内分泌治疗的出现和发展历史

乳腺癌的内分泌治疗历史可追溯到百年以前。早在1896年，Beatson首先报告一例晚期乳腺癌经卵巢切除后肿瘤缩小、症状缓解。尽管人们当时对二者之间的联系尚未有很明确的认识，但已引起了关注，这就是现代医学中最早接触到的乳腺癌内分泌治疗。此后又发现约20-30%乳腺癌的生长与患者的内分泌状态有关，尽管当时还不能测定血中激素水平、不了解其具体机理，但已越来越意识到一部分乳腺癌的生长与激素之间具有某种关系。1900年Body统计54例进展期乳腺癌的卵巢摘除病例，确认1/3有效；1953年，Hugins和Luft又相继报告摘除肾上腺和垂体对乳腺癌有效，从而初步确认了乳腺癌的早期外科内分泌治疗方式。相比之下，乳腺癌的内科内分泌治疗在上世纪前叶则发展缓慢，虽有雄激素（Ulrich,1939）和大剂量雌激素（Hadow,1944）的探索性治疗，但因男性化与循环系统的不良反应而受到限制。直到1959年，Glascock发现了乳腺癌细胞中的特异蛋白质、并认定其为雌激素受体，方找到了激素作用于肿瘤细胞的关键桥梁；1960年Jensen应用高度氚化雌激素的合成则提供了进一步研究其作用机制的可能，为研究新的内分泌治疗药物打开了道路。
上世纪70年代后，随着许多新药的出现，乳腺癌的内科内分泌治疗出现了快速地发展。三苯氧胺（TAM）首先以其疗效稳定、不良反应轻微的独特优点把药物治疗推上了乳腺癌内分泌治疗中的重要角色，既而出现的氨基导眠能（AG）(Harris, 1982)、安宫黄体酮大剂量治疗(MPA) (Loeber, 1981)等更确认了药物治疗在现代乳腺癌内分泌治疗中的中心地位。

二．乳腺癌内分泌治疗的现状和地位
随着乳腺癌内科治疗近年来的发展，内分泌治疗的地位迅速提高。以前认为其“可有可无”的观点已经彻底改变。目前，几乎在从0期到Ⅳ期的乳腺癌治疗中都已占有了自己的一席之地。
对于非浸润性乳腺癌，它无疑是最重要的治疗手段之一。有资料证实，
小叶原位癌经5年三苯氧胺治疗后其发生浸润癌的危险较安慰剂组下降了56%，导管原位癌局部切除加放疗后口服5年三苯氧胺则下降了50%，也将对侧乳腺癌总发病危险降低了50%。
很多浸润性乳腺癌虽未发现临床转移灶，在患者的血或骨髓中已经存在微小转移。不可否认，化疗对于消除这些转移、提高远期生存率有重要作用，但其不可忽视的药物毒性后果也确实令其效果大打折扣。EBCTCG曾于1998年应用meta分析总结了世界多中心研究结果，认为辅助化疗平均降低24%的年复发危险和15%的年死亡危险，其中40岁以下者可分别降低37%和27%。但随年龄增加，受益逐渐减少，60岁以上者死亡危险不再显著降低。但50岁以上者如在使用辅助化疗后再服三苯氧胺5年，则较单用化疗可再降低54%和49%的复发和死亡危险。
内分泌治疗在转移性乳腺癌的治疗中同样有重要地位。由于此类病例基本
不可治愈、且病原体质多已衰弱，治疗目的一般都以解除痛苦、延长生存时间为目的，更不宜长期给以毒性显著的治疗换取肿瘤的短暂缩小。内分泌治疗毒副作用较小、一旦有效即可维持较长时间，同样可达到延长生存期的效果。内分泌治疗药物的另一优势是不易诱发像化疗药物一样的多药耐药现象，即使在同一大类的药物之间也没有发现完全的交叉耐药现象，从而在晚期、耐药肿瘤的治疗中具有更广泛的选择余地和多次试用的机会。还有资料表明，转移性乳腺癌细胞中有约2/3-1/2的受体状态与原发灶一致，故通过检验原手术标本可在相当大的程度上提供参考。因此，治疗转移性乳腺癌时，如果化疗和内分泌治疗可能同样有效，则应优先选择后者。
二． 乳腺癌内分泌治疗的原则与适应征
（一） 内分泌治疗的目的 一切乳腺癌内分泌治疗的基本目的都是先尽可能地降低血中的雌激素水平，再阻止其对肿瘤细胞的作用、达到抑制肿瘤细胞的激素依赖性生长的目的。因此，（1）必须最大程度地减少体内雌激素的产生，（2）然后再设法阻断其与肿瘤细胞的结合。
（二） 内分泌治疗的应用范围和原则 理论上讲，所有的乳腺癌内分泌治疗措施都仅对激素依赖性生长的肿瘤细胞有效。另外，患者的身体状况、肿瘤特点及某些检验指标也会影响治疗效果。因此，实施治疗前必须对整个病情做全面、细致的了解和综合分析。
1. ER和PR：实施治疗前必须完成肿瘤细胞的雌、孕激素受体（ER和PR）检查。抗雌激素治疗显然对ER阳性者更为有效，但由于检验方法及敏感性的限制（使用经典的配基结合法检验时，含量>3fmol/g时方为阳性），有人主张受体阴性者也不应完全排除在内分泌治疗之外。雌激素与ER结合后促进癌细胞生长的机理尚不十分清楚，目前基本上有两种假说，一为“基因组机制（经典机制）”，认为雌激素进入细胞后与胞浆内的蛋白结合、再进入细胞核，结合到染色体上，通过传递信息给RNA聚合酶，激活一系列基因转录因子，使细胞突破G1期的停滞状态而迅速增殖。这一过程往往耗时较长（一小时以上），可以被某些转录和翻译抑制剂所阻断。另一为“非基因组机制”，可能直接活化cAMP而发挥作用、促使细胞增殖。这一过程仅需几分钟甚至几秒钟，且不受mRNA转录、蛋白合成抑制剂和经典的受体拮抗剂影响。三苯氧胺主要与雌激素竞争结合ER中的ERα而对抗其作用。对PR阳性者使用孕激素类药物可以干扰雌激素的作用。
2. 月经状态：由于绝经期前的患者体内雌激素水平较高，将直接降低疗效。因此，在无禁忌症时，应首先选择卵巢手术切除或放射治疗去势，将患者转变成绝经状态。放疗剂量一般为20-30Gy。应注意的是，放疗后必须经一段时间的“缓冲期”（可能需数月）方能完成这一转变，如为自然绝经，则至少需经5年方可得到认定。
3. 肿瘤危险因素：这些因素的存在将影响疗效。主要包括：
（1） 肿瘤分化程度差，S期细胞多；临床表现为肿瘤生长快、瘤体大（1cm以上）、炎性乳癌。
（2） 淋巴管内瘤栓、淋巴结转移。
（3） 血管内瘤栓、内脏转移。
（4） ER和PR阴性，表皮生长因子受体阳性。
（5） 绝经前患者，年龄轻，或妊娠、哺乳期。
（6） 二次手术。
根据上述分析，可将患者病况做大概分类，决定下步治疗：
绝经前患者：内分泌治疗的次序一般为卵巢去势后加用药物治疗；
如淋巴结（-），则：
受体阳性、无危险因素：可考虑单纯内分泌治疗；
受体阳性、有高危险因素：化疗加内分泌治疗；
受体阴性、无危险因素：加或不加内分泌治疗；
受体阴性、有高危险因素：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出微量ER或PR，仍应加用）；
如淋巴结（+），则：
受体阳性：化疗加内分泌治疗；
受体阴性：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出微量ER或PR，仍应加用）；
绝经后患者：内分泌治疗一般为药物治疗；
如淋巴结（-），则：
受体阳性、无危险因素：可考虑单纯内分泌治疗；
受体阳性、有高危险因素：化疗加内分泌治疗；
受体阴性、无危险因素：加或不加内分泌治疗；
受体阴性、有高危险因素：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出微量ER或PR，仍应加用）；
如淋巴结（+），则：
受体阳性：化疗加内分泌治疗；
受体阴性：化疗加或不加内分泌治疗（如能检出微量ER或PR，仍应加用）；
（三） 内分泌治疗的药物与方案
1. 内分泌治疗药物
（1） 抗雌激素类
三苯氧胺（TAM）：仍为目前最常用的非甾体类抗雌激素药物，也是最常用的一线内分泌治疗药物。目前认为ER至少主要分为ERα和ERβ，肿瘤细胞多高表达ERα，TAM可与雌激素竞争结合此受体，从而对抗其作用。但有少部分肿瘤细胞同时表达ERβ，从而导致TAM减效甚至治疗失败。另外，大剂量三苯氧胺有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。对ER阳性者有效率约为60%，中位缓解期约为12-14个月。但此药有较弱的类雌激素作用，可导致月经失调、阴道出血等症状，长期服用会增加患子宫内膜癌的危险。常用剂量为10-20mg，口服，每日两次。
（2） 孕激素类 与其受体结合后可以抑制细胞内ER及其功能产物产生、干扰雌激素- ER复合体进入细胞核、增加雌二醇脱氢酶活性从而加速雌激素代谢。孕激素还可通过抑制垂体分泌促生殖腺激素减少雌激素。最主要为黄体酮类，有效率约16-20%，对软组织转移效果较好、骨转移次之，内脏转移最差。不良反应主要有高血压、阴道出血、皮疹等，减量或停药后可消失。
甲孕酮（甲羟孕酮，安宫黄体酮，MPA, provera）每日肌注100-1500mg。
甲地孕酮（美可治，MA, megace）可每日口服4次、每次40mg，对三苯氧胺无效者有效率仍可达30%，有时也可与三苯氧胺合用。
（3） 芳香化酶抑制剂 此类药物的原理是通过抑制体内芳香化酶（主要存在于肾上腺、脂肪等处）的活性，阻止此处的雌激素合成。
氨基导眠能（AG） 是巴比妥类药物的衍生物，原作为抗抽搐药，后来发现其可以抑制甾体激素合成、导致肾上腺功能不足，从而起到药物切除肾上腺的作用。氨基导眠能可以抑制肾上腺中的芳香化酶、阻止雄激素向雌激素转化，减少雌激素产生。在ER阳性者中有效率可达50-55%，有效者平均生存期11-17个月。主要不良反应为嗜睡、恶心（33%）和皮疹、皮肤瘙痒（20%）等。4-8%的病员可能出现共济失调和肌肉痉挛等。另外，它还可以加速糖皮质激素代谢、导致肾上腺分泌可的松减少，而使垂体增加分泌促肾上腺皮质激素，抵消部分氨基导眠能的作用。因此，服药同时应给予氢化可的松。
氨基导眠能的常用剂量为250mg，每日2次，同服氢化可的松100mg/日（上午10时及下午5时各25 mg、睡前50 mg）。服用二周如无明显不良反应可改为氨基导眠能250mg，每日4次，同服氢化可的松50mg/日。
（4） 雄激素 作用机制尚不十分明了，但至少可通过抑制垂体的促生殖腺激素导致乳腺萎缩；药用剂量的雄激素还可使细胞浆中的雌激素受体转向核内、并防止胞浆内的受体再合成。其效果在非内脏转移者较好，软组织和淋巴结转移的有效率为20%，80%的骨转移患者症状可得到缓解，还可同时刺激骨髓细胞增殖、上升血象、增进食欲，但内脏转移很少有效。雄激素的主要不良反应为男性化症状，如声音粗哑、闭经、多毛等，停药后常可自行消失；还可造成高血钙和水钠储留等。和其他内分泌治疗药物一样，在停经后应用雄激素治疗更为合理，但在卵巢切除术后短期内却不应立即应用，因为此时机体内出现代偿作用，肾上腺、脂肪等处合成雌激素能力增强，雄激素可在此处转化为雌激素。
常用药物为丙酸睾丸酮，每次50-100mg，肌肉注射，每周2-3次，总量可达4-6g。
2. 治疗方案
(1) 单独应用 如前所述，单用内分泌治疗药物最适合于无危险因素的手术后患者和绝经后、受体阳性、体质不适宜接受化疗的患者，可以采用单药治疗或多药联合治疗。多药联合研究较多的是三苯氧胺与来曲唑。二者作用于不同环节，联合有可能增效，但临床报告结果一度并不乐观。最近资料显示可能有光明前景：一项大宗随机分组研究将病例分成两组，分别先接受三苯氧胺与来曲唑治疗，如果疾病进展，则停止用药并改用对方组的药物继续治疗，否则继续用原药物治疗。两组中分别有约50%的病例接受了两种药物的交叉治疗，结果显示，如只用一种药物，三苯氧胺与来曲唑的中位总生存期分别为19和33个月，交叉治疗的中位总生存期分别为30（先用三苯氧胺）和42个月（先用来曲唑）。
（2） 与化疗联合 是具备危险因素、受体阳性、体质较好的患者的规范治疗，研究最多的仍是三苯氧胺与化疗联合，但如何合理应用，观点尚不统一。一般认为，三苯氧胺治疗后ER(+)的细胞增殖被抑制，ER(-)的细胞比例增加，肿瘤对化疗的敏感性增加；反之，据报告人或小鼠的乳癌经5-Fu和CTX行三天化疗后其ER(-)的细胞比例减少、ER(+)细胞比例增加，肿瘤对三苯氧胺的敏感性增加。据此观点似乎应将二者联合，但也有人认为三苯氧胺抑制肿瘤细胞分裂、从而使化疗减效。Conte1987年曾先使用4天三苯氧胺、使细胞进入休止期，36小时候给予乙烯雌酚动员、使大量细胞进入增殖周期、再使用周期特异性化疗药物（MTX、5-Fu等）集中杀伤瘤细胞。但因为肿瘤细胞的不均一性，实践中很难做到将大部分瘤细胞一齐“同步”到休止和增值状态，这种方法用于临床仍存在困难。一般仍主张先用化疗、后用内分泌治疗。但内分泌治疗效果出现慢、延续时间长，用后多久再行下一次化疗尚无最佳选择方案。也有人主张集中化疗结束后再长期应用内分泌治疗。相信随着更敏感、可靠的检测指标出现（如血清HER-2/neu水平等），可望能更精确地反应出肿瘤细胞的动态受体变化和增值状态，指导临床进行更合理的个体化治疗。
（3） 与放疗联合 体外实验表明，内分泌治疗药物来曲唑对放疗有增敏作用。用Co-60照射乳腺癌细胞株MCF-7达4Gy时细胞生存率为0.56，联合来曲唑为0.09，差异具有统计学意义。

三． 乳腺癌内分泌治疗的新进展
（一） 新的分子生物学预测指标 近十年来，随着分子生物学研究的发展，出现了一批新观测指标，结合“经典指标（如ER、PR、CEA、CA153等）”，对预测乳腺癌内分泌治疗的疗效和预后提供了帮助，甚至已形成了乳腺癌内分泌治疗的“疗效不良因素预测群”。
1． 表皮生长因子受体（EGFR，也称erbB，HER-2/neu）是肿瘤细胞表面的跨膜糖蛋白，高表达于多种肿瘤细胞表面。表皮生长因子（EGF）与之结合后可通过活化酪氨酸激酶等途径促进细胞增殖并使其释放出更多的促血管生成和促转移物质，故此受体与肿瘤的生长、浸润和转移均密切相关。EGFR阳性者对内分泌治疗和较温柔的化疗（如CMF）均不敏感。在39届ASCO会议上有人报告血清HER-2/neu水平升高患者客观缓解率仅15%，水平正常者则为32%；二者的中位疾病进展期分别为5.7和9.5个月。值得注意，血清HER-2/neu水平正常者中位疾病进展期也可低于6个月，在这些病例中，血清CEA水平多高于正常，二两者水平均正常者的中位疾病进展期最长，二两者水平均高者最短。
2． 其他生物学标记：p53、Bcl-2、SPF、pS-2、COX-2、BASE、MTA3、MAM等也会在一定程度上影响疗效。例如，
pS-2蛋白是1982年Masialowski从MCF-7乳腺癌细胞中提取出的一种雌激素诱导蛋白，表达与ER、PR正相关，阳性者激素治疗敏感性可能较高；
雌激素- ER 结合后可诱导Bcl-2的高表达，达到对抗肿瘤细胞凋亡的结果，使其发生耐药；
COX-2（环氧化酶-2）可将花生四烯酸转化为前列腺素，后者可帮助开放与血管生成有关的基因，从而促进肿瘤生长。它的异常增加往往预示肿瘤复发；
BASE 是最近新发现的一个蛋白，只能由乳腺癌和唾液腺细胞分泌，其全称为“乳腺癌和唾液腺表达（蛋白）”，有望成为一种血液中诊断标记物；
MTA3 可能是雌激素依赖性通路的一部分，能调节一系列后续分子的表达，包括钙粘蛋白和细胞黏附分子等。在雌激素受体阴性的肿瘤细胞中往往失活，造成肿瘤细胞的侵袭性增加；
MAM（乳腺珠蛋白）可于部分转移性乳腺癌血中检出，甚至可早于临床复发征象3-15个月出现。
（二） 新的内分泌治疗药物及其特点 近年来，一大批疗效高、毒性低的新药相继出现，大大提高了内分泌治疗的效果。
1． 抗雌激素类（三苯氧胺类似物）
Toremifen（法乐通）: 化学结构及治疗作用均与TAM接近，也可通过诱导转化具有肿瘤抑制作用的生长因子（βTGF）产生和调节癌细胞基因诱导癌细胞凋亡。体外实验发现其对蒽环类药物有增敏作用。此药的类雌激素作用弱于TAM，未发现由其导致的继发肿瘤，现已推荐为乳腺癌的一线治疗或TAM及其他内分泌治疗无效的二线治疗，文献报告一线治疗有效率33-50%，二线治疗0-33%、25-79%病情稳定。常见不良反应轻微，主要为消化道刺激、面部潮红、阴道出血、眩晕、失眠等，停药后可自行恢复。常用剂量为一线治疗60mg，口服，每日一次，二线治疗200-240mg/日，连服6-8周，最大耐受量为460 mg/日。
屈洛昔酚（Droloxifene, DRL）体外实验与ER的亲合力为TAM的10倍，且起效快，半衰期短。以往有资料显示疗效优于TAM，但多中心双盲临床试验并未证实此点。
2．芳香化酶抑制剂
福美司坦（Fomestane, 兰他隆）单独应用即可有效治疗绝经或卵巢切除后患者，有效率约23-26%，如包括病情稳定者，约可使50%的病人获益。澳大利亚墨尔本癌症中心用兰他隆治疗AG无效的112例绝经后转移性患者，21%PR，22%SD。但兰他隆禁用于绝经前、妊娠和哺乳期妇女。主要不良反应为恶心、皮疹、注射部位疼痛等。常用剂量为250mg，肌注，每2周一次。
来曲唑（Femara，氟隆）体内活性比AG强150-250倍，较少影响糖、盐皮质激素和甲状腺功能，因此具有较高的治疗指数。研究表明，来曲唑对全身各系统无明显潜在毒性，耐受性好。多国多中心临床研究表明；本品治疗受体阳性的绝经后患者有效率、进展时间和2年生存率均明显高于三苯氧胺。主要不良反应为恶心、头痛、骨痛、潮热等。常用剂量为2.5mg，口服，每日一次。值得重视的是，来曲唑用于具有“疗效不良因素”的病例也取得了相当效果：Leitzel等在39届ASCO会上报告，血清CEA水平升高、HER-2/neu水平正常的患者，接受来曲唑治疗后缓解率和中位疾病进展期分别为27%和8.2个月，而用三苯氧胺治疗则只有16%和3.5个月，二者间差异有统计学意义。
阿那曲唑（Arimidex, anastrozole，瑞宁德）也基本不影响糖、盐皮质激素合成。临床大组随机对照观察表明，瑞宁德对已接受过TAM治疗的晚期绝经后患者仍可有12%左右的有效率，肿瘤稳定超过24周者可达28%左右，中位肿瘤进展时间约19周，提示一旦有效，则作用持久。主要不良反应为恶心、乏力、皮肤潮红等，一般均可耐受。常用剂量为1mg，口服，每日一次，可长期服用，直至病情恶化。
依西美坦（Exemestane，Aromasin）本品对芳香化酶的抑制作用是AG的40倍，和福美司坦类似。基本不影响糖、盐皮质激素合成。对已接受过TAM治疗的患者有效率约15%，肿瘤稳定超过24周者可达21%左右，中位肿瘤进展时间20.3周。主要不良反应为恶心、乏力、皮肤潮红、多汗、肌肉疼痛等，较轻微。常用剂量为25mg，口服，每日一次，可长期服用，直至肿瘤进展。根据病人反应可适当增加剂量，但一般不宜超过200 mg/日。
3．黄体生成素（LH）和垂体释放激素（RH）类似物 皆可通过负反馈作用抑制垂体功能，进而使卵巢雌激素分泌减少。由于此过程可逆，其骨质疏松和心血管系统的不良反应比卵巢切除术轻，所以可考虑用于绝经前和围绝经期患者，代替卵巢去势。目前研究最多的是戈舌瑞林（Goserrlin），又名诺雷德(Zoladex)、 抑那通（Enatone）。1992年29个机构228例此类病例的研究表明：CR+PR36%，NC49%，且无论肿瘤分化、大小如何，均对治疗有反应。绝经前ER（+）者术前有效率约为54%，使保乳手术成为可能。主要不良反应为卵巢功能低下导致的潮红、阴道干燥、性欲减低等。常用剂量为3.6mg，皮下注射，每月一次，3-6次为一疗程。
（三） 乳腺癌的新辅助内分泌治疗 为了对原发性乳腺癌实施保乳手术，术
前化疗已成为标准的处理模式。但老年、绝经后患者往往体弱、合
并疾病多，必须寻找化疗外的治疗方式。Wagnerova等在39届ASCO
会上报告了22例临床ⅢB期的此类患者，接受4个月的来曲唑治疗
后总缓解率（CR+PR）达67%，50%可行保乳手术。德国Technisehe
大学的Paepke也报告了类似结果，而同期接受三苯氧胺治疗的对照
组仅35%可行保乳手术，两者间具有显著性差异。他们的继续研究
证实，如果把治疗时间延长到8个月，CR+PR可达90%。