几种常见结缔组织病的肝脏损害
几种常见结缔组织病的肝脏损害
结缔组织病是一类器官非特异性自身免疫性疾病，在风湿性疾病中占有重要地位。其病因不明，病理以结缔组织和血管的慢性炎症改变为基础，病程呈慢性、反复发作、长期缓慢进展，病变累及多系统、多器官，临床表现多样。主要包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、原发性干燥综合征（primary sj鰃ren’s syndrome，PSS）、硬皮病（systemic sclerosis，SSc）等。肝脏是人体中最大的腺体，也是最大的实质性脏器。肝脏有丰富的血液供应，其功能复杂多样，在机体的物质代谢中占有极其重要的地位。
肝脏损害在结缔组织病中较为常见，主要表现为肝酶、胆红素、AKP或γ-GT升高，PT延长，临床上可出现黄疸、肝脾肿大及门静脉高压表现。肝脏损害原因除结缔组织病系统性损害外，还包括药物毒性、脂肪浸润、血栓事件等。下面就各种结缔组织病进行详细阐述。
1、系统性红斑狼疮
SLE是一种系统性自身免疫性疾病。其特征为多系统受累、临床表现多样，血清中出现以ANA为代表的多种自身抗体。SLE最常累及皮肤、肾脏、血液系统、肺等组织器官，肝脏受累相对少见。Harvey等1报道有35%患者会出现肝脏肿大，但肝肿大与肝功能或组织学改变并不平行；45~55% SLE患者会出现肝功能异常，但肝酶升高多在三倍以内，还可出现AKP和γ-GT升高。约5% SLE患者出现狼疮样肝炎表现，即临床表现为乏力、厌食、发热、关节痛和黄疸，肝炎病毒标记物阴性，组织学表现同慢性活动性肝炎相似，并伴有狼疮细胞现象2。Runyon等3分析了238例SLE患者，临床表现中肝肿大占39%，黄疸24%，肝炎样症状24%，脾肿大6%。33例患者进行了肝组织学检查，其中14例因严重肝病死亡后行尸解，余19例轻症肝病为肝穿刺活检。结果示脂肪变性12例、肝硬化和慢性活动性肝炎各4例、肉芽肿性肝炎和小叶中央型坏死各3例、慢性迁延性肝炎和肝微小脓肿各2例、原发性胆汁性肝硬化、胆汁淤积及血色病各一例。多数肝脂肪变性无酒精、药物或其它因素可查。我院曾对403例SLE患者进行回顾性分析：有肝脏损害者136例（33.8%），其中病毒性肝炎12例；胆石症和/或胆管炎5例，脂肪肝3例，药物性肝损1例，右心功能不全4例；无其他明确原因的肝脏损害111例(27.5%)，考虑为SLE所致。110例患者中有105例出现肝功能异常，其中以ALT（22.0%）、AST（19.6%）轻中度升高为主；γ-GT（13.4%）升高和肝肿大亦较常见(7.7%)；仅4例表现为重度肝损，肝转氨酶升高数十倍，重度皮肤巩膜黄染，伴恶心呕吐、纳差和肝区疼痛。统计结果显示SLE引起的肝损主要发生于病情话动期，且肝损的轻重程度与SLE病情活动程度无明显相关4。
狼疮性肝损害的原因尚未完全清楚，目前认为可能与 SLE全身性血管炎病变有关，即由于局部免疫复合物及补体沉积，炎症细胞浸润破坏所致5。SLE引起肝损害，其病理改变除轻症的非特异性改变外，还可表现为脂肪变性、慢性活动性肝炎、肝硬化、肉芽肿性肝炎及胆汁淤积。如何区分某些严重肝病是由SLE引起或其他原因所致有时相当困难。
2、类风湿关节炎
RA是一种慢性系统性疾病，主要表现为多关节炎伴有多种关节外表现。活动性RA可出现肝酶升高，且肝功能异常的程度与贫血、血沉增快相平行。炎症控制后，肝酶可恢复正常。约6%RA患者会出现肝功能异常，且以AKP和γ-GT异常为主6。RA肝损害的组织学改变多为非特异性，包括枯否细胞增生、脂肪浸润和汇管区单核细胞浸润。Rau R等7对117例无关节外表现的RA患者行肝活检，35%患者未见异常，43%患者为非特异性肝炎，22%患者伴有脂肪变。而在另一项报道中，31例生化示肝功能异常的RA患者进行肝组织活检，结果23例患者（74%）为非特异性反应性改变，4例为慢性活动性肝炎，仅4例完全正常8。
Felty综合征是RA的一种少见并发症，在RA中发生率约为1%，临床特征为慢性关节炎伴有脾肿大、中性粒细胞减少9。65%的Felty综合征患者伴有肝脏损害。肝脏组织学改变主要包括汇管区纤维化、小叶结构异常和结节性再生性增生（nodular regenerative hyperplasia，NRH）。NRH表现为与肝硬化不同的微细结节，镜下见结节状增生的肝细胞与正常肝细胞无明显差别，可仅见再生和增生性病变；结节内增生的肝细胞虽有肝索和肝窦的结构，但肝索厚度多数超过一排肝细胞的厚度，中央静脉常受挤压或消失；上述特点通过网织纤维染色显示最清楚，与常见的肝硬化截然不同。Wanless10报道的一项活检研究中，约35% 伴有肝功能损害的Felty综合征患者出现NRH的组织学特征，并提出血管炎在诱发和加重肝脏损害的过程中发挥重要作用。
3、干燥综合征
SS是累及外分泌腺体为主的慢性炎症性自身免疫病。其内脏表现以肺和肾脏更为多见。Skopouli12回顾性分析了300例PSS患者，其中肝脏损害发生率为7%，仅有6例患者有肝损的临床表现，其余均为无症状的肝功能异常。PSS与原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）关系密切。PBC是一种慢性进行性的肝内胆管非化脓性炎性疾病，最终会导致肝纤维化和肝硬化，中年女性患者发病最为多见，主要表现为明显的皮肤瘙痒和慢性进行性加重的黄疸，抗线粒体抗体（antimitochondrial antibodies，AMA）为其标志性抗体。7% PSS患者血清中会出现AMA阳性11。Hansen等12发现95% PBC患者有局灶性腮腺炎的组织学证据，38%患者血清中抗SSA抗体阳性；并推测PSS和PBC在发病机制中存在共同之处：（1）两者都与导管区炎症浸润有关；（2）内皮区都异常表达HLA Ⅱ类分子等。干燥综合征造成肝脏损害的机制可能正如它对泪腺、唇腺、腮腺、肾小管柱状上皮细胞的损伤一样，是由于淋巴细胞和浆细胞对肝汇管区的浸润，引起体液免疫和细胞免疫的异常，释放各种炎性介质造成组织炎症和破坏。
近十年发现，HCV感染和SS之间存在着显著的联系。调查显示：55-57%的HCV感染患者会出现类似于SS的临床和组织学证据。同样， 13% SS患者可检出HCV感染13。在一定的遗传和免疫学背景下，HCV可能作为诱发因素而启动SS的发病。
4、硬皮病
SSc是一种系统性自身免疫病，主要表现为皮肤和内脏器官的炎性变性和纤维化，肝脏受累较为少见。SSc消化系统表现多见，而肝脏损害少见。在一项727例患者的回顾性分析中，肝脏损害的发生率仅为1.1%，并不高于正常人群。但SSc易合并自身免疫性肝脏疾病，以PBC最常见。PBC患者伴发的硬皮病通常症状较轻，主要表现为皮肤轻度硬化和食道蠕动减弱，且以局限性硬皮病多见。 Powell14等分析了558例PBC患者，其中22例合并有局限性硬皮病，22例患者抗着丝点抗体（anticentromere antibodies，ACA）均为阳性。ACA阳性的SSc患者中，PBC也更加常见。
ACA是针对着丝点抗原而产生的自身抗体。人们已成功分离出三种具有着丝点抗原性的蛋白，即CENP-A、B、C，并对其抗原决定簇进行了定位，以往普遍认为ACA对诊断SSc中的CREST综合征有重要意义，但近来研究发现ACA可见于多种自身免疫性疾病，包括PBC、SLE、RA等。该抗体在肝损害中所起的作用尚不清楚。
总结
肝脏损害在自身免疫性风湿病中并不少见，病因包括风湿性疾病全身炎症活动、风湿病治疗药物的毒性、酒精作用、病毒感染等，有时临床诊断存在一定困难。自身免疫病合并的肝脏损害在多数情况下仅表现为肝酶升高、肝脏肿大，组织学表现为非特异性炎性改变，对症处理后可恢复正常。有些病例表现为较严重的肝病，如NRH、PBC等，晚期会出现肝硬化，预后不良。同时，风湿病的治疗药物多存在肝脏毒性，使用时应定期监测肝功能，完善影像学检查，如肝酶等持续异常，推荐行肝组织活检。发现问题，及早处理，可改善患者预后。
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