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动脉粥样硬化是发达国家占首位的死亡和致残疾病。尽管我们很熟悉此病，但对它的某些基本特性(characteristics)还缺乏了解。虽然动脉粥样硬化的病变发展受到许多全身性和系统性的(generalized and systemic)危险因素影响，但其选择性地作用于循环系统的某些部位，并因累及不同血管床而表现为特殊的临床表现。冠状动脉粥样硬化通常可导致心肌梗塞和心绞痛。中枢神经系统动脉粥样硬化经常诱发中风和一过性脑缺血（TIA）。周围血管动脉粥样硬化引起间歇性跛行、坏疽，并可使肢体坏死。内脏循环受累可发生肠系膜缺血，肾脏可以肾动脉狭窄等形式直接受累，也可作为粥样栓塞性疾病（atheroembolic disease）的好发部位间接受累。
即使对于特定的动脉床（given arterial bed），动脉粥样硬化也倾向于在集中发生于某些部位。如冠脉的左前降支近侧段是动脉粥样硬化堵塞性疾病的好发部位。与此类似，肾动脉开口处和颈动脉分叉处也易发生动脉粥样硬化。实际上，动脉粥样硬化病变多形成于血管分支和血流紊乱部位。并非所有动脉粥样硬化都表现为狭窄和堵塞，如主动脉粥样硬化就常以膨胀（ectasia）和主动脉瘤形成为主要表现。这种解剖学上的非连续性在动脉粥样硬化发病机制中的作用尚不明了。
动脉粥样硬化不仅在空间上有前述之集中发生的倾向，在时间上也是如此。典型的动脉粥样硬化在人体内形成常需经过多年，通常长达数十年。动脉粥样硬化斑块的生成可能也是相当不连续而非按线性方式逐渐生长的，并可分为许多交替的静止期和快速进展期。在一个相当长的无症状期之后，病人逐渐出现动脉粥样硬化的临床症状，动脉粥样硬化的症状可以是慢性的，如稳定性心绞痛、反复间断跛行，也可以心肌梗塞、脑血管意外或心源性猝死等急性事件为首发症状。也有许多死后尸检证明有广泛的动脉粥样硬化存在的人在生前没有任何动脉疾病的临床症状。
一、动脉粥样硬化初始阶段
1.脂质条纹形成 综合动物实验以及人体动脉粥样硬化研究结果后得出的结论认为：“脂纹”是动脉粥样硬化的初始病变。这些动脉粥样硬化早期病变通常是由于血管内膜某些区域的LP含量升高所致。脂蛋白颗粒的聚集可能不仅导致覆盖其上的内皮的通透性增加，而是可通过与细胞外基质成分相结合，增加在动脉壁内的停留时间，从而在内膜内聚集，沉积在动脉内膜细胞外间隙的脂蛋白可与动脉细胞外间质的蛋白多糖相联系，此种联系可通过绑定脂蛋白颗粒和减缓其从内膜释出而增加其保留。
在内膜细胞外间隙的脂蛋白颗粒，特别是那些与基质大分子结合的，可被化学修饰。已有的证据支持脂蛋白颗粒的此种修饰在动脉粥样硬化发病中的所起的病理作用。人们对其中两种形式的修饰特别感兴趣，在理解危险因素是如何实际促进动脉粥样硬化形成的：氧化与非酶糖基化。
1) 脂蛋白氧化 在内膜细胞外间隙中与血浆抗氧化物相隔离的脂蛋白变得易于发生氧化修饰。氧化修饰的低密度脂蛋白（LDL）实际上是一种多变的和难以完全限定的（incompletely defined）混合物而非单一的同源限定物质。这些颗粒的脂质成分和蛋白成分均可参与氧化修饰。脂质修饰可能包括hydroperxides, 溶血磷脂酸（lysophospholipids）, 氧化型胆固醇（oxysterols）,及脂肪酸裂解产物（aldehydic breakdown products of fatty acids）的形成。脱辅基蛋白的修饰可能包括肽链的裂解与某些氨基酸残基的衍生（derivatization）。新发现的一种修饰是在斑块内炎症细胞刺激下局部产生次氯酸，引起氯化物如氯化酪氨酰（chlorotyrosyl）等的生成。许多证据支持在此种氧化产物在动脉粥样硬化病变中的存在。
2) 非酶糖基化 在有持续血糖异常的糖尿病病人，载脂蛋白和其他动脉蛋白发生非酶糖基化，从而改变其功能及特性，并加速动脉粥样硬化形成。大量的实验证据表明氧化修饰脂蛋白与糖基化脂蛋白或它们的成分参与之后病变发展的一系列细胞事件。
2.白细胞聚集 在细胞外脂质沉积之后，白细胞聚集作为脂纹形成的第二步而发生。可在进展期粥瘤内发现的典型白细胞包括单核系的主要细胞：单核细胞和淋巴细胞。表达在动脉内膜表面的大量黏附分子和白细胞受体可参与新鲜脂纹内的白细胞聚集。氧化修饰的LDL可增加白细胞黏附分子的表达，这个例子说明了沉积到内膜的脂蛋白是如何与白细胞聚集及随后病变发展的一系列事件相联系的。
存在于正常血管内的线性剪切力可抑制白细胞黏附分子的表达，而在动脉粥样硬化病变的好发部位（如血管分支点）血流常有紊乱。正常血流的有序线性剪切力可以增加内皮细胞氮氧化物的生成，这种物质除了有扩血管作用以外，在动脉内皮以低水平生成时还有局部抗炎作用。例如自身活性物（autacoid）可以限制局部黏附分子的表达。这些例子说明了血流动力学的因素可能影响导致动脉粥样硬化病变形成的细胞事件，并提供了对于动脉粥样硬化病变为何会好发于血流发生紊乱的部位的解释。
一旦通过与黏附受体的相互作用黏附到动脉内皮细胞表面之后，单核细胞和淋巴细胞穿过内皮层并定植与内膜上。除了修饰后的脂蛋白外，细胞因子（一系列蛋白质炎症介质）也可调控白细胞聚集时黏附分子的表达。例如，白介素1(IL-1)或肿瘤坏死因子α(TNFα)引起或增加白细胞黏附分子在内皮细胞上的表达，这种途径可能提供了在脂蛋白沉积、修饰与白细胞聚集之间的额外的联系。白细胞直接定植到动脉壁上可能也导致了脂蛋白修饰反应。例如氧化的LDL可促进白细胞的趋化。同样地，氧化修饰的脂蛋白可引起血管壁产生化学诱物细胞因子（chemoattractant cytokines） 如单核细胞化学诱物蛋白质1（chemoattractant protein 1）。
3.载脂细胞形成 一旦定植到内膜之后，单核吞噬细胞分化为巨噬细胞并转化为载脂泡沫细胞，单核吞噬细胞到泡沫细胞的转变需要受体介导的胞吞作用以脂蛋白颗粒。可以假设著名的“经典”LDL受体介导了脂蛋白颗粒吞入过程，但是由于基因变异（如家族性高胆固醇血症）的导致缺乏有效的LDL受体的病人和动物却易于发生动脉病变和动脉外富含巨噬细胞源性泡沫细胞的黄瘤（xanthomata rich in macrophage-derived foam cell）。同样的，外源性的胆固醇抑制LDL受体的表达，如在高胆固醇血症时细胞表面LDL受体水平下降。介导泡沫细胞载脂过程的可能受体有数目不断增加的巨噬细胞“清道夫”受体，它可选择性的吞入修饰后的脂蛋白。以及其他氧化LDL受体和β－VLDL，一种脂蛋白在高胆固醇血症状态时经常遇到的。通过从细胞外间隙摄取脂质，含有清道夫受体的单核吞噬细胞可以把脂蛋白从病变发展部位清除掉。一些载脂巨噬细胞可以离开动脉壁，从而把脂质从动脉中清除掉，而如果进入动脉壁的脂质超过了单核吞噬细胞以及其他途径的清除能力，就会发生脂质沉积和形成粥瘤倾向，巨噬细胞因此在动脉粥样硬化发病的脂质沉积动态平衡过程中起到了重要作用。一些在扩展的内膜病变内的载脂泡沫细胞发生凋亡，一些泡沫细胞可由于程序性细胞凋亡而死亡。这种单核吞噬细胞的凋亡导致了通常称为更复杂动脉粥样硬化斑块的凋亡核心（necrotic core）的富脂质中心的形成。
吞噬了修饰后脂蛋白的巨噬细胞更类似于固有的血管壁细胞，它可产生细胞因子及生长因子，从而进一步引发（signal）在病变合并症中的一些细胞事件。由单核吞噬细胞产生的许多细胞因子及生长因子可刺激平滑肌细胞增生及沉积在动脉粥样硬化斑块内的细胞外基质生成。在斑块内发现的细胞因子，包括IL-1和TNF-α，可导致局部生长因子如血小板源性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子及其他可能导致斑块进展、病变的物质生成。其他细胞因子，如经典的由病变内活化T细胞产生的干扰素γ（IFN-γ），可抑制平滑肌增生和间质胶原。这些例子说明了动脉粥样硬化的发病是取决于能够促进病变的介质（mediator）与能够减轻病变的介质之间的复杂平衡。
二、调控抑制粥瘤的因素
在进展期病变内活化的单核吞噬细胞与血管壁细胞产生的小分子物质也可能参与动脉粥样硬化发病的调控。值得注意的是，活性氧（reactive oxygen species）能调控平滑肌细胞的生长，并通过核因子κB（NKκB）转录控制系统激活炎症基因的表达，以及降低内源性扩血管因子的作用，然而，病变内的巨噬细胞可被激活产生可诱导NO生成的诱生型NO合成酶（inducible NO synthase）。这种高能性质的酶可以产生达到有潜在细胞毒作用浓度的NO。NO在由内皮细胞内的原生型NO合成酶（constitutive NO synthase）生成低浓度有有益作用，但在激活的吞噬细胞大量生成NO时，则被证明是有害的。
由吞噬细胞进行的清除过程可能是进展期病变局部脂质过多时的反应之一，另外一个机制——高密度脂蛋白（HDL）介导的逆向胆固醇转运——提供了清除粥瘤内脂质的另一条途径。这种胆固醇从细胞内到HDL转运的过程有特殊的细胞表面分子如ATP结合盒转运子（ABCA1，一种在Tangier 病时发生变异的基因，使病人的HDL水平极低）及一族清道夫受体（“B”族）参与。这种“逆向胆固醇转运”解释了HDL的抗动脉粥样硬化作用。
除了有明确的证据支持的脂蛋白紊乱在粥瘤形成中的重要作用，其他病因也可能参与或调控动脉粥样硬化病变的形成。例如高血压是冠脉事件的独立危险因素，男性与绝经后状态也增加冠心病的发病风险。月经来潮前的女性的HDL水平高于同龄男性。然而，月经来潮前的这种较好的脂蛋白状态可能只是部分地起到对动脉粥样硬化的保护作用。虽然实验室研究显示雌激素对于动脉管壁有直接的有益作用，但在临床试验雌激素替代疗法并未能对绝经后女性心梗复发起到保护作用。实际上，无论之前是否有心梗史，雌、孕激素联合疗法似可增加女性的心血管事件发生率。
糖尿病可促进动脉粥样硬化病变形成。除了微血管病变之外，大血管病变如动脉粥样硬化也是糖尿病患者死亡的重要原因。糖尿病相关的血脂异常强烈地促进动脉粥样硬化病变形成。对于2型糖尿病病人，由胰岛素抵抗、高甘油三脂血症及低HDL症候群常与向心性肥胖、高血压联系紧密，也可能与动脉粥样硬化发病密切相关。如上面提到过的，高甘油三脂血症可促进脂蛋白的非酶糖基化，通过这种方式修饰的LDL，如氧化修饰LDL，可作为许多动脉粥样硬化病变起始事件的启动信号。
脂蛋白（a）( Lp(a), lipoprotein little a ) 则提供了凝血机制与血脂之间联系的途径。Lp（a）分子由LDL一C, Apo一B和Apo(a)组成，Apo(a)和Apo一B以双硫键相连，Apo(a)与血纤维蛋白溶酶原同源，并可通过与竞争性抑制血纤维蛋白溶酶原阻止纤溶过程。动脉粥样硬化的与凝血机制有关的其他危险因素包括纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI－1）等纤溶抑制物质水平升高。另一个冠脉事件的非脂质危险因素是血浆同型半胱氨酸水平的升高，其可能通过促进血栓形成而起作用，虽然两者之间的具体联系机制还不清楚。虽然有脂蛋白（a）或血浆同型半胱氨酸水平显著升高的人群确实有更高冠脉栓塞风险，在更普遍的人群中这些因素与血管事件的联系却显著较LDL、HDL及CRP弱。
吸烟与动脉粥样硬化之间的关系尚不明了。戒烟后心脏事件风险的快速降低提示吸烟可能促进血栓形成，或者决定斑块稳定性的其他因素也同时促进斑块进展，例如，吸烟者的纤维蛋白原水平更高，而纤维蛋白原水平升高可增加动脉粥样硬化和急性心血管事件发生率。
炎症 在某些情况下，前驱的炎症状态可诱发动脉粥样硬化，例如，幼年时期的川崎病史可促进成人后的动脉病变发展。感染因素被认为是动脉粥样硬化的诱因或增强原因之一。然而病毒等致病微生物在人体动脉粥样硬化发病机制中的作用还不清楚。在一些病人，免疫或自身免疫反应可能引起动脉粥样硬化，特别是在接受了心脏移植的病人的冠脉病变中，免疫因素可能起了重要作用。
已知单基因缺陷导致的脂蛋白代谢障碍只是导致冠脉疾病的一系列危险因素中的一部分，所以冠脉疾病实际上更可能是其他尚未发现的基因或多基因作用的结果。基因缺陷导致血管壁更易受累可能是无法用脂蛋白紊乱解释的部分动脉粥样硬化的病因。运用分子基因技术可以分辨与冠脉风险相关的新的多态性（polymorphism），并可能因此在病因学方面获得突破。例如，一些数据显示编码血管紧张素转化酶、细胞因子淋巴毒素、或PAI-1的基因的等位基因与心梗风险增加相关。基因技术的应用可以帮助分辨负责调整人体对已知危险因素作出反应的基因，正在进行的大规模研究将阐明以上及其他基因因素是如何影响动脉粥样硬化的。
三、粥瘤进展及并发症
1.动脉平滑肌细胞受累 虽然脂纹通常预示着动脉粥样硬化斑块更进一步的发展，但不是所有脂纹均进展形成复杂的粥瘤的。为什么一些脂纹进展为纤维化病变而另一些没有呢？脂纹是通过何种机制发展为更复杂的病变的？和载脂巨噬细胞沉积是脂纹的特点一样，更进一步的动脉粥样硬化病变表现为纤维组织沉积。平滑肌细胞合成了复杂动脉粥样硬化病变的细胞外基质，因此，平滑肌细胞的出现和由它们产生的细胞外基质可能是决定单纯的泡沫细胞沉积是否被纤维脂质病变所取代的关键点。
最近的研究发现了平滑肌细胞迁移受累病变内膜、增生以及引起细胞外基质沉积的机制。由修饰后脂蛋白产生的细胞因子或其他由血管壁细胞和白细胞释放的物质可以调控平滑肌细胞的功能。例如，由活化内皮细胞产生的PDGF可以刺激平滑肌细胞迁移，存在于中膜的平滑肌细胞此时迁移到内膜。许多局部生成的生在因子可以刺激内膜内和由中膜迁移而来的平滑肌细胞的增生，在各种介质中，转化生长因子-β（TGF-β）可能刺激平滑肌细胞合成间质胶原。这些介质可能不仅由邻近的血管细胞或白细胞产生（“旁分泌”途径），在某些情况下也可由受到介质作用的细胞自身产生（“自分泌”途径）。这些平滑肌细胞的改变同时也可加速脂纹转变为含有纤维化平滑肌细胞和大量细胞外间质的病变过程
血液凝集 在局部产生介质之外，与凝血机制和栓塞有关的动脉粥样硬化危险因素也参与粥瘤进展和并发症形成。目前的证据显示脂纹形成开始于内皮完整性发生改变之前。而在脂纹发展后期，内皮完整性受到破坏。由于基底膜下高度致栓塞的细胞外基质的暴露，含有大量血小板的微血栓可在这些裸露的内皮局部聚集。活化的血小板释放大量的促纤维化因子。除了PDGF、TGF-β之外，低分子量介质如血清胺（serotonin）也可改变平滑肌功能，大多数微血栓可被局部纤溶、吸收及内皮修复清除而没有任何临床表现。
2.微血管 随着动脉粥样硬化病变进展，局部产生大量的微血管丛并与动脉营养血管（vasa v asorum）相连接，这些新生微血管网可能通过几种方式导致病变合并症的发生。微血管使表面积增大，增加了白细胞进出粥瘤的通道。斑块内的微血管可成为出血的发生点。斑块微血管可像糖尿病视网膜病变中的新生血管一样脆性升高，并发生破裂而导致局部出血。这种血管渗漏导致原位栓塞形成及凝血酶转化为凝血酶原。除了在血液凝集中的作用之外，凝血酶可调控血管细胞功能的许多方面，包括刺激平滑肌细胞增生与释放细胞因子、刺激内皮细胞产生PDGF等生长因子。动脉粥样硬化斑块常常含有纤维蛋白及含铁血黄素，提示斑块内出血是斑块合并症的一个基本因素。
当动脉粥样硬化斑块继续发展，钙盐也可沉积于斑块内，通常与骨质结合的蛋白质如骨钙素（osteocalcin）、骨桥蛋白(osteopontin)、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein）等也出现在斑块内，实际上，动脉粥样硬化斑块的钙化在许多方面类似于骨质形成。
3.斑块进展 传统的动脉粥样硬化研究多把注意力集中在平滑肌细胞增生上，实际上这些细胞在合并有动脉粥样硬化病变时复制得相当缓慢。在评估在病变内的平滑肌细胞在一定时间内复制的速率小于1％，这个观察结果并不排除在粥瘤发展的某些关键点，如由于微血管出血或局部内皮裸露引起的局部栓塞时，平滑肌细胞可能出现爆发性的增生。另一方面，从19世纪中叶Virchow时代以来，细胞凋亡就被认为是动脉粥样硬化发病的原因之一。实际上，复杂的粥瘤与早期病变相比纤维化程度更重，并只含有很少量的平滑肌细胞。后期粥瘤的这种平滑肌细胞的相对缺乏可导致能抑制平滑肌细胞增生的细胞抑制因子如TGF-β、IFN-γ占优势，同时，在后期动脉粥样硬化病变内的平滑肌细胞可像巨噬细胞一样发生程序性细胞凋亡，一些刺激血管壁细胞发生动脉粥样硬化病变的细胞因子也可刺激平滑肌细胞使其凋亡。
因此，在动脉粥样硬化斑块的发展过程中，脂蛋白进入与释出的复杂平衡、白细胞、细胞增殖与凋亡、细胞外基质的产生与重构，以及钙化和新生血管都参与了病变形成，多个且常为竞争性的信号激发了多种细胞事件。同时，我们认识到动脉粥样硬化的危险因素、血管壁细胞的行为改变及浸润的白细胞在病变发生复杂病理变化时的相互联系。
四、动脉粥样硬化的临床症状
动脉粥样硬化病变在西方国家普遍存在。大多数粥瘤无任何症状，且从无临床表现。许多有广泛动脉粥样硬化的病人终其一生都没有有意义AS表现，且最后死于其他疾病。是什么导致AS的临床表现差别如此之大呢？
粥瘤形成过程中的动脉重构具有重要的临床意义但是往往被忽略了，在粥瘤形成的早期，斑块向管腔内呈外生型生长，受累的血管半径增加，这是一种被称为暂时性扩大（compensatory enlargement）的血管重构现象，在边界超过其覆盖的血管内壁的40％之前，粥瘤并不会侵占血管腔内空间，因此多数粥瘤一直不发生引起组织灌流受限的狭窄。
组织灌流受限的狭窄通常发生于斑块发展晚期，多数这样的斑块引起稳定的症状如劳力性心绞痛、肢端间歇性缺血。在冠脉等循环处，即使由粥瘤导致的血管闭塞也不一定引起梗死。反复的缺血引起的低氧状态可刺激心肌内侧支循环的形成，从而减轻冠脉发生急性栓塞时的后果。另一方面，我们认识到许多导致急性或不稳动脉粥样硬化症状的病变是没有发生血流受限的动脉粥样硬化斑块所引发的，在冠脉循环尤为多见。这种病变在传统的血管造影下通常仅表现为轻微的改变，且不符合动脉造影“有意义改变”的标准。这种非闭塞性狭窄的不稳定性可能可以解释为什么有至少三分之一的病人既往没有心绞痛史，而以心梗作为冠心病的首发症状，因为心绞痛通常是由导致血流受限的狭窄所致的。
斑块的不稳定性及破裂 病理学研究增加了我们对没有严重狭窄的“不稳定”斑块的认识。内皮表面受到侵蚀，或斑块破裂通常都会导致血栓形成，进而引起不稳定心绞痛或栓塞，相对持续较久的栓塞可引起心肌梗死。在颈动脉粥样硬化病人，较深的斑块溃疡处可以形成血小板栓子并出现一过性脑缺血发作。
斑块纤维帽破裂可使血液中的凝血因子与斑块内脂质核心的巨噬泡沫细胞表达的强致血栓因子相接触。如果栓塞是非闭塞性的或一过性的，斑块破裂就不会引起症状或只引起静息下心绞痛等缺血症状。闭塞性栓子通常导致急性心梗，特别是在没有很好地形成侧支循环以提供代偿血流地情况下。斑块破裂与修复反复发作可能是脂纹向更复杂的纤维化病变发展的机制之一。
不是所有的粥瘤都会破裂。对导致急性心梗的病变的病理学研究显示它们有以下特点：易破裂的斑块有着较薄的纤维帽，相对较大的脂质核心，以及大量的巨噬细胞。对这些病变的形态学研究显示巨噬细胞和T淋巴细胞在斑块破裂处占优势。另一方面，斑块破裂处含有的平滑肌细胞较少。聚集在斑块破裂处的细胞含有炎症激活标记物。根据组织相容性抗原HLA-DR可以评估粥瘤处炎症反应的程度，正常动脉细胞很少表达这种抗原，而在人体冠脉斑块破裂处的巨噬细胞和平滑肌细胞含有此种诱导性细胞表面标志。
炎症介质可能参与调节控制斑块纤维帽完整性或破裂的程序。例如在动脉粥样硬化斑块内发现，并可诱导HLA-DR在破裂处出现的T细胞源性细胞因子IFN-γ能抑制平滑肌细胞生长及胶原合成。除IFN-γ外，活化巨噬细胞产生的细胞因子如TNF-α、IL-1可引起编码蛋白水解酶的基因表达，而蛋白水解酶可降解斑块纤维帽的细胞外基质。因此，炎症介质可削弱保持和修复纤维帽有重要作用的胶原合成，并可引起细胞外基质大分子降解，通过此过程削弱斑块纤维帽并增加斑块易破裂性。与易破裂的斑块相反，那些有着致密细胞外基质和相对较厚纤维帽、没有坚固的脂质核心的斑块通常不会破裂并引发栓塞。
五、结论
我们现在认识到除了对管腔的侵占程度之外，动脉粥样硬化斑块的生物学特点也对疾病的临床表现产生影响。对于斑块生理学的进一步认识使我们了解动脉粥样硬化临床表现的多样性和为何动脉粥样硬化可有长期的无症状和稳定期，而在某些时候又以急性并发症形式出现。对动脉粥样硬化发病机制的认识促进了更好的新治疗方法的出现，并为未来的干预手段提供了新的方向。